Đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn (lada)

Đặt vấn đề

Đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn (LADA) còn được gọi là đái tháo đường (ĐTĐ) type 1 tiến triển chậm (slow-progressing type 1 diabetes) hay ĐTĐ type 1,5.

Trước đây, đái tháo đường tự miễn thường được coi là bệnh của trẻ em và tuổi vị thành niên, tuy nhiên, ngày nay, khái niệm này không còn đúng nữa. Qua nhiều nghiên cứu, người ta đã nhận thấy rằng đái tháo đường tự miễn ở người lớn không phải là một bệnh hiếm như người ta vẫn tưởng. Do đó, trong hai thập kỷ qua, đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn (LADA) đã trở thành một lĩnh vực thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu y khoa và bác sĩ lâm sàng trên thế giới.

Dịch tễ

Theo nhiều nghiên cứu dịch tễ trên thế giới, tỷ lệ mắc LADA trong nhóm bệnh nhân đái tháo đường rất khác biệt, từ 0% ở một nhóm dân tộc ở Papua New Guinea (một quốc gia ở Châu Đại Dương) đến khoảng 10% ở các nhóm cá thể người Châu Âu. Những nghiên cứu này cũng cho thấy tỷ lệ mắc LADA có thể còn cao hơn so với ĐTĐ type 1 kinh điển

Cơ chế bệnh sinh

Ở bệnh nhân LADA, hệ miễn dịch của cơ thể xem các tế bào beta ở tuyến tụy là những “phần tử lạ” và sẽ huy động lực lượng đến tiêu diệt những tế bào có nhiệm vụ sản xuất insulin này qua trung gian các tế bào T. Hậu quả là các tế bào beta sẽ bị tiêu diệt gần như hoàn toàn tương tự với bệnh nhân ĐTĐ type 1, tuy nhiên, ở bệnh nhân LADA, người ta nhận thấy có các đáp ứng miễn dịch có tác dụng bảo vệ làm quá trình tự miễn gây phá hủy các tế bào beta diễn ra chậm hơn nhiều. Sự hiện diện các kháng thể tấn công tế bào beta chỉ có ở ĐTĐ type 1 và LADA chứ không gặp trong ĐTĐ type 2.

Khi có càng nhiều tế bào beta  bị hủy hoại, sự sản xuất insulin càng giảm thấp. Do đó, bệnh nhân LADA tuy không cần dùng insulin ở thời điểm chẩn đoán nhưng sẽ phải phụ thuộc insulin trong vòng một vài năm sau đó. Mặc dù người ta nhận thấy ở bệnh nhân LADA cũng tồn tại tình trạng đề kháng insulin ở nhiều mức độ nhưng vấn đề chính yếu trong sinh bệnh học của LADA vẫn là sự thiếu hụt trong việc tiết insulin của tế bào beta của đảo tụy.

Nhiều nghiên cứu còn cho thấy bệnh nhân LADA tăng nguy cơ mắc bệnh lý tự miễn ở các cơ quan khác.

Kiểu hình của bệnh nhân lada so với đtđ type 1 và type 2

LADA cùng có nguồn gốc tự miễn với ĐTĐ type 1, tuy nhiên, tiến triển của LADA chậm hơn, do đó, nó còn được gọi là ĐTĐ type 1 tiến triển chậm. LADA thường được xem là một subtype của ĐTĐ type 1, tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng điều này không hoàn toàn đúng do LADA cũng chia sẻ rất nhiều đặc trưng với ĐTĐ type 2 ngay cả trong vấn đề gen di truyền. Do đó, nó còn được gọi là ĐTĐ type 1,5.

LADA dễ bị nhầm lẫn với ĐTĐ type 2, đặc biệt là thể không thừa cân béo phì vì khởi phát muộn (thường sau tuổi 30), biểu hiện ở giai đoạn sớm giống type 2 nhưng thường vận động nhiều và có kiểu hình thanh mảnh, không có dấu hiệu đề kháng insulin. Do các tế bào beta vẫn còn khả năng tiết insulin nên lúc đầu những bệnh nhân này có thể duy trì glucose máu trong giới hạn cho phép bằng chế độ ăn và thuốc uống . Tuy nhiên, trong vòng một vài năm (khoảng 2-4 năm theo một số tài liệu), bệnh nhân LADA sẽ mất hoàn toàn khả năng sản xuất insulin và phải tiêm insulin sớm hơn so với ĐTĐ type 2.

Tuy đều là đái tháo đường tự miễn nhưng LADA lại khác với ĐTĐ type 1 ở chỗ những bệnh nhân bị LADA không bắt buộc phải sử dụng insulin trong vòng ít nhất 6 tháng kể từ thời điểm chẩn đoán. Hơn nữa, ở hầu hết bệnh nhân LADA chỉ có 1 loại kháng thể miễn dịch kháng tụy trong khi ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 thì thường có nhiều hơn một loại kháng thể dương tính.

CÁC ĐẶC ĐIỂM PHÂN BIỆT ĐTĐ TYPE 1, TYPE 2 VÀ LADA

	ĐTĐ type 1	ĐTĐ type 2	LADA
Tuổi (năm)		> 35	≥ 30 (30-50)
BMI	Thường gầy	Thường thừa cân, béo phì	Thường thanh mảnh
Hội chứng chuyển hóa	Không	Rõ	Ít
C-peptide	Rất thấp	Bình thường đến cao	Thấp
ICA	Thường dương tính	Âm tính	Có thể dương tính
GAD65	Thường dương tính	Âm tính	Có thể dương tính
IA-2	Thường dương tính	Âm tính	Có thể dương tính
IAA	Thường dương tính	Âm tính	Có thể dương tính
Insulin nội sinh	Giảm nhanh	Nhiều và đề kháng	Giảm từ từ
Thời gian cho đến khi cần insulin	Tại thời điểm khởi phát	Có thể nhiều năm (8-10 năm theo một số tài liệu)	Vài năm (thay đổi), thường sau 6 tháng và trước 6 năm

Chẩn đoán

Các marker chẩn đoán:

Các kháng thể GADA, ICA, IA-2A, IAA, ZnT8A đều liên quan đến sự phá hủy tế bào beta ở tụy. Sự hiện diện của chúng cho thấy bằng chứng của một quá trình tự miễn đang diễn ra và đều có giá trị chẩn đoán LADA.

Trong đó GADA là kháng thể hay gặp, tồn tại lâu dài nhất ở hầu hết bệnh nhân LADA và có giá trị nhất trong số các kháng thể được sử dụng để chẩn đoán. Đó là kháng thể kháng GAD65. GAD65 (glutamic acid decarboxylase 65) là một enzyme nằm trong tế bào chất của tế bào beta đảo tụy ở người, giúp phân giải acid glutamic thành GABA. GABA có vai trò trong việc giải phóng insulin từ các túi tiết. Trong nghiên cứu lớn Action LADA ở Châu Âu, có đến 90,5% bệnh nhân đái tháo đường tự miễn có kháng thể GADA dương tính. Tuy nhiên, sự dao động nồng độ kháng thể GADA trong huyết thanh cũng đặt ra nhiều khó khăn trong việc chẩn đoán LADA ở những bệnh nhân này.

IA-2A (Insulinoma-associated antigen) đơn độc không được sử dụng do độ nhạy để chẩn đoán LADA rất thấp.

Ngoài ra, một xét nghiệm cũng rất hay được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán là C-peptide. C-peptide không phải là một kháng thể miễn dịch nhưng là một xét nghiệm định lượng khả năng tiết insulin nội sinh, giúp đánh giá chức năng còn lại của các tế bào beta.

Vấn đề sàng lọc – chẩn đoán:

Ở các nước đang phát triển, việc sử dụng các test kháng thể một cách thường quy là không thực tế do chi phí quá cao. Do đó, những đặc điểm về kiểu hình lâm sàng sẽ giúp bác sĩ điều trị nhận diện nhóm đối tượng bệnh nhân cần chỉ định test kháng thể để làm rõ chẩn đoán. Dựa trên việc phân tích đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân đái tháo đường không cần sử dụng insulin ở thời điểm chẩn đoán nhưng có kháng thể GADA dương tính, người ta đã xây dựng một công cụ sàng lọc các bệnh nhân đái tháo đường mới được chẩn đoán để chọn ra các đối tượng cần cân nhắc thực hiện test kháng thể. Công cụ đó bao gồm các tiêu chuẩn sau:

BMI

Có triệu chứng cấp tính (khát nhiều, tiểu nhiều, sụt cân nhanh,…) khi được chẩn đoán

Có tiền sử bản thân bị các bệnh tự miễn

Có tiền sử gia đình bị các bệnh tự miễn

Nếu có ≥ 2 tiêu chí trên thì khả năng có kháng thể GADA dương tính với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 71%.

Nhiều tác giả thường chỉ định định lượng C-peptide đầu tiên, kết quả bình thường hoặc thấp thì làm tiếp các xét nghiệm kháng thể, trong đó hay sử dụng nhất là GADA và ICA.

Tiêu chuẩn chẩn đoán lada theo ids (immunology of diabetes society):

Thỏa mãn cả 3 tiêu chuẩn sau:

Tuổi ≥ 30

Xét nghiệm dương tính với ít nhất 1 trong 4 loại kháng thể thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 1, đó là các kháng thể kháng: glutamic acid decarboxylase 65 (GADA), Insulinoma-associated antigen (IA-2A), islet cells (ICA) và insulin (IAA)

Không được điều trị insulin trong vòng 6 tháng kể từ thời điểm chẩn đoán

Điều trị

Bệnh nhân LADA thường không cần dùng insulin ở thời điểm chẩn đoán và có thể kiểm soát glucose máu ở giai đoạn đầu bằng các thay đổi về lối sống.

Do bệnh nhân LADA thường bị chẩn đoán nhầm thành ĐTĐ type 2 nên thường sẽ được điều trị bằng thuốc uống trước tiên, kết hợp với thay đổi lối sống là vấn đề đã được đặt ra ngay từ lúc đầu. Vậy các loại thuốc uống điều trị đái tháo đường có tác dụng như thế nào trên bệnh nhân LADA?

Các thuốc kích thích tụy tiết insulin (sulfonylurea, meglitinide) thường mang lại hiệu quả ở giai đoạn đầu nhưng sẽ gây hủy tế bào beta nhanh hơn, khiến bệnh nhân nhanh chóng phải dùng insulin.

Các thuốc bảo vệ tụy như TZD, DPP4-i, thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (là thuốc dạng tiêm) có thể được cân nhắc sử dụng nhưng cần có thêm nhiều nghiên cứu để khẳng định hiệu quả của chúng.

Tuy nhiên, chưa có loại thuốc uống nào thực sự có hiệu quả và được khuyến cáo trong điều trị bệnh nhân LADA. Thực tế thì chính sự thất bại với các biện pháp thay đổi lối sống và thuốc uống là một chỉ điểm cho chẩn đoán LADA thay vì ĐTĐ type 2.

Trên lý thuyết thì sử dụng insulin sớm ở bệnh nhân LADA là một cách hợp lý để làm chậm tiến triển của bệnh. Và thực tế, biện pháp này có thể giúp kiểm soát tình trạng glucose máu và chuyển hóa tốt hơn, tuy nhiên, những nghiên cứu hiện tại chưa cho thấy lợi ích lâu dài cho bệnh nhân cũng như tiến triển của bệnh trên các tế bào beta còn sót lại.

Bên cạnh insulin, những thuốc khác có xu hướng bảo vệ tế bào beta như incretin, vitamin D và GAD65 đang được nghiên cứu trên bệnh nhân LADA và sẽ đóng vai trò lớn hơn trong tương lai.

Khi không thể kiểm soát glucose máu bằng thay đổi lối sống và các thuốc uống thì tiêm insulin là cần thiết.

Tóm lại, LADA là một vấn đề còn gây nhiều tranh cãi và có nhiều khía cạnh cần nghiên cứu thêm. Với tình hình hiện tại, chẩn đoán LADA ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam, còn nhiều khó khăn do chi phí thực hiện các test kháng thể quá cao và các tiêu chuẩn chẩn đoán chưa được khuyến cáo rộng rãi. Hơn nữa, vấn đề điều trị LADA còn chưa thống nhất trên thế giới và cần chờ đợi thêm nhiều nghiên cứu lớn trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:

Alok Kumar, Alberto De Leiva. Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Prevalent Form of Adult-Onset Autoimmune Diabetes in a Region of India. Journal of Endocrinology and Diabetes

Fourlanos S, Perry C, Stein MS, et al. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2006; 29:970.

Katherine S. O’Neal, Jeremy L. Johnson, Rebekah L. Panak. Recognizing and Appropriately Treating Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Diabetes Spectr. 2016 Nov; 29(4): 249–252.

Laugesen E, Østergaard JA, Leslie RD; Danish Diabetes Academy Workshop and Workshop Speakers. Latent autoimmune diabetes of the adult: current knowledge and uncertainty. Diabet Med. 2015 Jul;32(7):843-52. doi: 10.1111/dme.12700. Epub 2015 Feb 7.

Naik RG, Brooks-Worrell BM, Palmer JP. Latent autoimmune diabetes in adults. J Clin Endocrinol Metab2009;94:4635–4644