U lympho không hodgkin ở trẻ em

Đại cương

U lympho ác tính (gồm Hodgkin và không Hodgkin) đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư ở trẻ em, sau bệnh bạch cầu cấp và khối u hệ thần kinh trung ương. U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) gặp ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái. Tỷ lệ nam/nữ khoảng 3/1. Tỷ lệ mắc từ 10% đến 13% trong các ung thư trẻ em, ước tính khoảng 1/40.000 trẻ em. Tại Việt Nam, u lympho ác tính chiếm 13,9% các ung thư trẻ em (2001-2004). ULAKH trẻ em được chia thành giai đoạn khu trú (giai đoạn I và II)  và lan tràn (giai đoạn III và IV). Đa số bệnh nhi đến bệnh viện ở giai đoạn muộn, ULAKH giai đoạn III và IV chiếm khoảng 60%-70%. Khoảng 90% trường hợp ULAKH trẻ em có độ mô bệnh học ác tính cao, do đó thường bệnh tiến triển nhanh, nặng nề hơn ở  người lớn. Mô bệnh học theo phân loại của WHO gồm 4 loại thường gặp: u lympho burkitt và u lympho tế bào B lớn, u lympho nguyên bào lympho, u lympho tế bào lớn bất thục sản, u lympho tế bào T ngoại vi. Tỷ lệ sống thêm 5 năm của ULAKH trẻ em tăng từ 17% trong giai đoạn 1975-1984 đến 78% giai đoạn 1992-1996. Nguyên nhân gây bệnh hiện nay: Vai trò chính xác của EBV trên bệnh sinh của u lympho loại Burkitt và các u ác khác chưa biết rõ. Hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết nhiễm sắc thể X, mất điều hòa giãn mạch, hội chứng Wiscott Aldrich, Các bệnh suy giảm miễn dịch khác. Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải: Điều trị ức chế miễn dịch, các rối loạn miễn dịch mắc phải gồm HIV cũng làm tăng nguy cơ phát triển ULAKH, thường là u lympho tế bào B lớn lan tỏa và u lympho Burkitt.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Lâm sàng

Diễn biến bệnh thường tiến triển nhanh. Tổn thương ngoài hạch thường gặp hơn tổn thương tại hạch.

Hạch to nhanh cứng chắc, di động hạn chế do dính, không gây đau.

Khó thở, đau ngực, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên có thể gặp khi có tổn thương ở trung thất.

Có thể gặp các tổn thương ngoài hạch như: sưng đau amydal, lồi mắt, tổn thương ở vòm họng. Triệu chứng không đặc hiệu, có thể giống với các bệnh lý vùng đầu cổ.

Hạch ổ bụng gây đau bụng, tắc ruột.

Các triệu chứng toàn thân như sốt, vã mồ hôi về đêm, mẩn ngứa ngoài da, sút  cân nhanh (hội chứng B).

Thâm nhiễm thần kinh trung ương có các triệu chứng trên lâm sàng như đau đầu ngày càng tăng, nôn vọt, liệt dây thần kinh sọ não, thường là dây III, V, VI, nhìn đôi, rối loạn cơ tròn, liệt nửa người, hôn mê. Hoặc thấy tế bào ác tính trong dịch não tủy.

Cận lâm sàng

Chẩn đoán mô bệnh học: tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh.

Sinh thiết u, hạch chẩn đoán mô bệnh học. Nhuộm Hemotoxylin-Eosin, Giemsa, PAS, reticulin cho các xét nghiệm mô học thường quy.

Nhuộm hoá mô miễn dịch phân nhóm tế bào B, T, không B không T.

Tìm tế bào ác tính trong bệnh phẩm từ dịch ly tâm: Dịch màng phổi, màng bụng, dịch não tuỷ…

Có nhiều phân loại mô bệnh học trong ULAKH.

Bảng phân loại công thức thực hành 1982 (Working Formulation – WF) dành cho lâm sàng. Bảng này chia ULAKH thành 3 nhóm lớn có giá trị tiên lượng bệnh là độ ác tính thấp, trung bình và cao, bao gồm 10 phân nhóm mô bệnh học.

Bảng 1. Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành phân loại mô bệnh học ULAKH 1982

Phân loại		Đặc điểm
Độ ác tính thấp	WF1	U lympho tế bào nhỏ
	WF2	Thể nang tế bào nhỏ, nhân khía
	WF3	Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân khía và tế bào lớn
Độ ác tính trung bình	WF4	Thể nang, ưu thế tế bào lớn
	WF5	Lan tỏa, tế bào nhỏ, nhân khía
	WF6	Lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn, nhỏ
	WF7	Lan tỏa, tế bào lớn (nhân khía và không khía)
Độ ác tính cao	WF8	Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
	WF9	Nguyên bào lympho
	WF10	U lympho Burkitt’s, tế bào nhỏ nhân không khía

Phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (2001): Bao hàm hình thái học, phân nhóm miễn dịch, những biến đổi di truyền và các đặc điểm lâm sàng. Đây là hệ thống phân loại chi tiết nhất, có ý nghĩa thực tiễn. Dựa vào sự bộc lộ các dấu ấn miễn dịch.

Bảng 2. Phân loại mô bệnh học của Tổ chức Y tế thế giới 2001

Các u tế bào B Các u tế bào B tiền thân Bệnh bạch cầu/U lympho nguyên bào lympho B tiền thân Các U tế bào B thuần thục Bệnh bạch cầu lympho mạn tính/u lympho tế bào lympho nhỏ Bệnh bạch cầu tiền thân lympho bào B U lympho tương bào U lympho vùng rìa của lách Bệnh bạch cầu tế bào tóc U tủy tương bào U tương bào đơn độc của xương U tương bào ngoài xương U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch của mô lympho niêm mạc U lympho tế bào B vùng rìa của hạch U lympho nang U lympho tế bào áo nang U lympho tế bào B lớn lan tỏa U lympho tế bào B lớn trung thất U lympho tế bào B lớn trong mạch U lympho tràn dịch tiên phát U lympho/ bệnh bạch cầu Burkitt

Các u tế bào T và NK Các u tế bào T tiền thân: Bệnh bạch cầu/ u lympho nguyên bào lympho T tiền thân Các u tế bào T và NK thuần thục Bệnh bạch cầu tiền lympho bào T Bệnh bạch cầu lympho bào T lớn có hạt bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển Bệnh bạch cầu/ u lympho ở người lớn U lympho tế bào T/ NK ngoài hạch, ở mũi U lympho tế bào t ở ruột U lympho tế bào T ở gan, lách U lympho tế bào T dạng viêm mỡ dưới da U sùi dạng nấm/ hội chứng Serazy U tế bào lớn bất thục sản nguyên phát ở da U lympho tế bào T ngoại vi không đặc hiệu U lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch U lympho tế bào T lớn bất thục sản U lympho tế bào NK nguyên bào

Huyết đồ, tủy đồ

Huyết đồ: Đánh giá số lượng các tế bào máu ngoại vi, tìm tế bào ác tính trong máu ngoại vi (lymphoblast).

Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, tìm tế bào ung thư trong tủy.

Xét nghiệm sinh hóa, miễn dịch

Chất chỉ điểm u trong huyết thanh trước điều trị: Lactat dehydrogenase (LDH), β2- microglobulin.

Các chỉ số sinh hóa chức năng gan thận trước điều trị, điện giải đồ, calci máu

Định lượng acid uric huyết thanh nhằm phát hiện và phòng ngừa hội chứng ly giải khối u trước, trong điều trị.

Chọc dò tuỷ sống: chỉ định cả khi không có triệu chứng thâm nhiễm thần kinh trên lâm sàng, nhất là ở những trẻ có nguy cơ cao bị thâm nhiễm TKTW như vị trí tổn thương gần màng não tuỷ, độ mô học ác tính cao, thâm nhiễm tuỷ. Chỉ tiêu ghi nhận gồm: áp lực, màu sắc, số lượng tế bào, định lượng protein và glucose, hình thái tế bào bằng nhuộm tế bào, sự hiện diện của tế bào lympho bất thường trong dịch não tuỷ. Khi có bất kỳ tế bào ác tính trong dịch não tuỷ đều được coi là có thâm nhiễm TKTW (Riêng ULAKH thể nguyên bào lympho, có >5 tế bào ác tính/mm³).

Chẩn đoán hình ảnh

Chụp Xquang lồng ngực thẳng, nghiêng, cắt lớp lồng ngực phát hiện u  hạch trung thất, tình trạng xâm lấn, hạch rốn phổi, tràn dịch màng phổi, màng tim…

Siêu âm, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng, tiểu khung phát hiện u hạch, gan lách hạch to và các tổn thương khác, chụp bụng không chuẩn bị khi nghi ngờ tắc ruột.

Chụp cộng hưởng từ cột sống phát hiện u ngoài màng cứng, những khối u cạnh cột sống, trên thân đốt sống. Chụp cộng hưởng từ não khi nghi ngờ thâm nhiễm não.

Y học hạt nhân

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.

Chụp PET/CT với ¹⁸F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát,  chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.

Xét nghiệm chẩn đoán mới (miễn dịch, gen tế bào, sinh học phân tử, giải trình tự nhiều gen) góp phần chẩn đoán chính xác từng thể bệnh u lympho ác tính trẻ em.

Phân loại của WHO cho NHL

Bảng 3. Các loại mô bệnh học chính của ung thư hạch không Hodgkin ở trẻ em và thanh thiếu niên

Phân loại của WHO	Miễn dịch		Biểu hiện lâm sàng	Nhiễm sắc thể bất thường	Gen bị ảnh hưởng
U lympho Burkitt	Tế       bào trưởng thành	B	Tính chất lẻ tẻ (Sporadic); thường gặp tổn  thương ngoài hạch như ở hệ thần kinh  trung ương, tổn thương xương vùng mặt (xương hàm hiếm gặp) hay có tổn thương trong bụng.	t   (8;   14)  (q24; q32),t(2;8) (p11; q24), t (8; 22) (q24; q11)	MYC, ID3, TP53	TCF3, CCND3,
U lympho giống Burkitt với quang sai 11q (tạm thời)	Tế       bào trưởng thành	B	Nốt	Thay đổi 11q, không sắp xếp lại MYC
U lympho tế bào B lớn với sắp xếp lại IRF4.	Tế       bào trưởng thành	B	Nốt (thường là đầu và cổ)	Sắp xếp lại IRF1 mật mã với locus IGH	IRF4
Phát tán u lymphoma tế bào B lớn.	Tế       bào trưởng thành	B	Hạch, bụng, xương, hệ thần kinh trung ương (khi liên quan đến suy giảm miễn dịch), trung thất.	Không có bất thường tế bào phù hợp  được xác định.
U lympho tế bào B lớn trung thất (tuyến ức).	Tế bào B trưởng thành, thường là CD30 +		Trung thất, nhưng cũng có thể  có bệnh hạch hoặc ngoại tiết khác (ví dụ, bụng, thường là thận).	Tăng 9p và 2p	CIITA, TNFAIP3, SOCS1, PTPN11, STAT6
Lymphoma tế bào B lớn có bộc lộ ALK			Thường có hạch toàn thân, xâm lấn tủy xương ở 25% bệnh nhân.	t (2; 5) (p23; q35); các phiên bản biến thể ít phổ biến hơn liên quan đến ALK.	ALK, NPM
Bệnh bạch cầu lymphoblastic/ lymphoma	Tế bào lympho T (TdT, CD2, CD3, CD7, CD4, CD8)		Khối trung thất, tủy xương
Bệnh bạch cầu B- lymphoblastic/ lymphoma	Tế bào lympho B (CD19, CD79a, CD22, CD10, TdT)		Da, mô mềm, xương, hạch bạch huyết, tủy xương.
U lympho nang trẻ em	Tế       bào trưởng thành	B	Nốt (thường là đầu và cổ)		TNFRSF14, MAP2K1
Hạch bạch huyết vùng biên	Tế       bào trưởng thành	B	Nốt (thường là đầu và cổ)

Chẩn đoán phân biệt

Mặc dù hình thái lâm sàng ULAKH có một số đặc trưng theo từng thể nhưng cần phải phân biệt với một số khối u tế bào xanh tròn nhỏ bao gồm sarcom tế bào tròn nhỏ (sarcom Ewing, sarcom cơ vân thể bào thai, u nguyên bào thần kinh.

Chẩn đoán giai đoạn

Bảng 4. Xếp giai đoạn bệnh theo Murphy St Judy

Giai đoạn	Mô tả
I	Một u (ngoài hạch) hay một vùng giải phẫu (hạch) ngoại trừ trung thất hay bụng
II	Một u (ngoài hạch) kèm hạch vùng bị ảnh hưởng Hai hay nhiều hạch vùng ở cùng một bên cơ hoành Hai u (ngoài hạch) kèm hay không hạch vùng bị ảnh hưởng ở cùng một bên cơ hoành Một u nguyên phát ở đường tiêu hóa thường là vùng hồi tràng kèm hay không hạch mạc treo bị ảnh hưởng.
III	Hai u (ngoài hạch) ở hai phía của cơ hoành Hai hay nhiều vùng hạch ở hai bên của cơ hoành Tất cả những u ở trong lồng ngực (trung thất, màng phổi, tuyến ức) Tất cả những u nguyên phát ở trong ổ bụng Tất cả những u ở cạnh cột sống hay ngoài màng cứng bất kể các vị trí u khác
IV	Bất kỳ vị trí nào kèm tổn thương hệ thần kinh trung ương hay tủy xương.

Xếp giai đoạn chính xác giúp lựa chọn phác đồ phù hợp, cường độ thời gian kéo dài điều trị và tiên lượng bệnh.

Điều trị

Nguyên tắc chung

Điều trị càng sớm càng tốt vì ULAKH trẻ em tiến triển nhanh, lan tràn rộng.

Điều trị kết hợp đa mô thức: Phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, miễn dịch, điều trị dự phòng hệ thần kinh trung ương (TKTW), phòng hội chứng ly giải khối u và các rối loạn chuyển hoá trong điều trị, hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc.

Đa hoá trị liệu tốt hơn đơn hoá trị liệu. Xu hướng ngày càng lựa chọn phác đồ nhiều thuốc, liều cao, kết hợp ghép tế bào gốc.

Cấp cứu trong điều trị u lympho ác tính trẻ em

Các khối u thường có kích thước lớn, thời gian nhân đôi nhanh (u lympho Burkitt có thời gian nhân đôi là 24 giờ, các khối u ở da có thời gian nhân đôi là 3 ngày) có thể gây ra những biến chứng đe dọa cuộc sống của trẻ.

Cấp cứu những biến chứng u lympho tại trung thất: tắc nghẽn đường thở,  chèn ép tim, tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên thường xảy ra. Chứng nuốt khó ít xảy ra hơn.

U lympho ổ bụng: hay gặp với loại tế bào B, B lớn hoặc u lympho Burkitt. Biểu hiện tắc ruột, tắc nghẽn đường tiểu, tắc tĩnh mạch chủ dưới, chảy máu miệng ống, thủng ruột từ những khối u hoại tử là những biến chứng thường gặp. Lồng ruột với những khối u nhỏ, nhiều khi bệnh nhi có biểu hiện như viêm ruột thừa. Phẫu thuật phải đặt ra trước.

Hội chứng ly giải khối u

Hội chứng ly giải khối u là kết quả của sự phá vỡ nhanh chóng của các tế bào ác tính, gây ra một số bất thường về chuyển hóa, đáng chú ý nhất là tăng acid uric máu, tăng kali máu và tăng phospho máu. Hội chứng ly giải u có thể xảy ra trước khi bắt đầu điều trị.

Allopurinol hoặc rasburicase (urate oxyase) là những thành phần thiết yếu của trị liệu ở tất cả các bệnh nhân, ngoại trừ những người mắc bệnh hạn chế nhất.

Tăng axit uric máu và hội chứng ly giải khối u, đặc biệt khi liên quan đến tắc nghẽn niệu quản, thường dẫn đến các biến chứng đe dọa tính mạng. Tăng acid uric máu và hội chứng ly giải u: xảy ra với dòng tế bào lympho B hơn là dòng tế bào.

Cách thức điều trị theo loại tế bào u lympho ác tính

Bảng 5. Các lựa chọn điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở trẻ em (NHL)

Nhóm điều trị		Những lựa chọn điều trị
NHL tế bào B trưởng thành:
Burkitt và u lympho giống như Burkitt	Mới được chẩn đoán	Phẫu thuật (chỉ dành cho giai đoạn I và II)
		Hóa trị có hoặc không có rituximab
	Tái phát	Hóa trị có hoặc không có rituximab
		Ghép tế bào gốc
Phát tán u lymphoma tế bào B lớn	Mới được chẩn đoán	Phẫu thuật (chỉ dành cho giai đoạn I và II)
		Hóa trị có hoặc không có rituximab
	Tái phát	Hóa trị có hoặc không có rituximab
		Ghép tế bào gốc
	U lympho tế bào B trung thất nguyên phát	Hóa trị và rituximab
U lympho	Mới được chẩn đoán	Hóa trị
		Xạ trị khi có thâm nhiễm thần kinh trung ương
	Tái phát	Phác đồ hóa trị liệu chứa nelarabine hoặc nelarabine.
		Hóa trị
		Ghép tế bào gốc

 

Nhóm điều trị		Những lựa chọn điều trị
Anaplastic lymphoma tế bào lớn	Mới được chẩn đoán	Phẫu thuật tiếp theo là hóa trị (cho giai đoạn I)
		Hóa trị
	Tái phát	Hóa trị, brentuximab vendotin, và/hoặc crizotinib٭
		Ghép tế bào gốc
Bệnh bạch huyết liên quan đến suy giảm miễn dịch:
	Bệnh bạch huyết liên quan đến suy giảm miễn dịch nguyên phát	Hóa trị có hoặc không có rituximab
		Ghép tế bào gốc
	ULAKH liên quan đến hội chứng khiếm khuyết sửa chữa DNA.	Hóa trị
	ULAKH liên quan đến HIV	Hóa trị có hoặc không có rituximab
	PTLD (Post-transplant lymphoproliferative disorder)	Phẫu thuật và giảm liệu pháp ức chế miễn dịch, nếu có thể.
		Rituximab một mình
		Hóa trị tiêu chuẩn hoặc biến đổi một chút có hoặc không có rituximab (đối với PTLD tế bào B).
		Hóa trị liệu liều thấp có hoặc không có rituximab (đối với PTLD tế bào B dương tính với EBV).
ULAKH hiếm:
	U lympho nang trẻ em	Phẫu thuật
		Hóa trị có hoặc không có rituximab
	U lympho vùng biên	Phẫu thuật
		Xạ trị
		Rituximab có hoặc không có hóa trị
		Điều trị bằng kháng sinh, đối với ung thư hạch MALT
	U lympho hệ thần kinh trung ương nguyên phát	Hóa trị
	U lympho tế bào T ngoại vi	Hóa trị
		Xạ trị
		Ghép tế bào gốc
	U lympho tế bào T ở da	Không có phương pháp điều trị tiêu chuẩn đã được thiết lập

EBV: Virus Epstein-Barr; MALT: Mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc; PTLD: Post-transplant lymphoproliferative disorder.

Điều trị phẫu thuật

Đóng vai trò hạn chế trong điều trị bệnh ULAKH, với mục đích chính là sinh thiết chẩn đoán, những tổn thương tại đường tiêu hóa mà nguy cơ đáp ứng có thể biến chứng thủng ruột, tổn thương còn sót lại sau điều trị đặc hiệu, nhất là ở vị trí tinh hoàn.

Xạ trị và xạ phẫu

Xạ trị chiếu ngoài

Chỉ định:

Được áp dụng trong những trường hợp u chèn ép trung thất, tủy sống trong tình trạng cấp cứu.

Cân nhắc với những tổn thương còn sót lại sau điều trị hóa chất, những khối u, hạch ban đầu có kích thước lớn (trên 3cm).

Liều xạ trị từ 36-45Gy

Mô phỏng: Chụp mô phỏng bằng CT scan, MRI hoặc tốt nhất bằng PET/CT, PET/MRI.

Kỹ thuật: có thể dùng các kỹ thuật thường quy 3D, hoặc các kỹ thuật xạ trị tiên tiến giúp tăng hiệu quả, độ chính xác và giảm thiểu tác dụng phụ như xạ trị điều biến liều (Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT), xạ trị điều biến thể tích (Volumetric Modulated Arc Therapy: VMAT), xạ trị hạt nặng (Proton therapy, heavy ion).

Xạ phẫu

Xạ phẫu có thể bằng dao gamma cổ điển, dao gamma quay (Rotating Gamma Knife), CyberKnife…

Nguyên lý: Liều bức xạ hội tụ tại tiêu điểm khối u với liều rất cao gây hoại tử hoặc bất hoạt tế bào u, đồng thời liều xạ tại các mô lành ở mức tối thiểu, rất ít gây tác dụng phụ cho cơ quan lành xung quanh.

Xạ phẫu được chỉ định cho các trường hợp di căn một vài ổ (Oligometastasis) đặc biệt các trường hợp di căn não.

Liều xạ phẫu: tùy theo vị trí, kích thước, số lượng u, liều xạ phẫu từ 36-45Gy.

Điều trị nội khoa

Điều trị hóa chất

Điều trị hóa chất u lympho ác tính không Hodgkin trẻ em trên cơ sở sử dụng kết hợp, chống tái phát bệnh, ít độc tính và có khả năng xảy ra hoạt tính cộng lực đồng vận. được áp dụng theo các thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh. Tùy thuộc các thể tế bào u lympho ác tính không Hodgkin, có các nhóm phác đồ đặc hiệu mang lại hiệu quả cao cho từng nhóm.

Điều trị giai đoạn khu trú (GĐ I,II)

Điều trị u lympho Burkit và tế bào B lớn lan tỏa

Đặc điểm của thể tế bào này là tỷ lệ tăng sinh rất nhanh, thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương với tỷ lệ cao (nhất là nhóm u lympho Burkitt). Những thuốc thường được dùng trong phác đồ là cyclophosphamide, methotrexate liều cao, cytarabine, vincristine, adriamycin, prednisone và etoposide mang lại hiệu quả cao.

Nghiên cứu COG-C5961 dùng phác đồ FAB/LMB-96 phân chia làm ba nhóm nguy cơ trong đó:

Nhóm A: Khối u giai đoạn I cắt bỏ được hoàn toàn, chỉ cần điều trị 2 chu kỳ hóa chất COPAD.

Nhóm B: Giai đoạn I, II không cắt bỏ được dùng COP + 2 COPADM + 2CYM

Phác đồ NHL-BFM 95:

Nhóm (R1) dùng 2 chu kỳ hóa chất.

Nhóm R2: NHL-BFM 95 pha trước + 4 chu kỳ + truyền Methotrexate liều cao 3g/m² da trong 4 giờ.

Phác đồ CODOX-M/IVAC

Điều trị u nguyên bào lympho: điều trị trong 2 năm gồm cảm ứng, củng cố, tăng cường, duy trì.

Phác đồ NHL-BFM 90, phác đồ COMP

Điều trị u lympho tế bào lớn bất thục sản dùng một trong các phác đồ sau:

Phác đồ POG-8719: 3 chu kỳ không tia xạ, không duy trì

Phác đồ NHL-BFM 90 pha V + 3 chu kỳ

Phác đồ ALCL 99.

Điều trị giai đoạn lan tràn (GĐ III,IV)

Phác đồ FAB/LMB-96

Nhóm B: nhiều tổn thương trong ổ bụng

Giai đoạn I không cắt bỏ được, giai đoạn II, III, IV. Tủy xương có

Điều trị pha COP + 2 COPADM+ 2 CYM, điều trị tái tấn công.

Nhóm C: thâm nhiễm tủy từ 25% trở lên, thâm nhiễm thần kinh trung ương, những bệnh nhi nhóm B đáp ứng kém ngày 7, điều trị 8 đợt, dùng methotrexate liều 8g/m², liều cao cytarabine và etoposide (chu kỳ CYVE).

Phác đồ NHL-BFM 90

R2 giai đoạn I /II không cắt bỏ được và giai đoạn III với LDH 2 da trong 4 giờ.

R3 giai đoạn III với LDH từ 500 đến 999IU/ml, không có thâm nhiễm thần kinh trung ương, giai đoạn IV >25% tế bào non trong tủy, điều trị pha V + 5 chu kỳ + truyền methotrexate liều cao 5g/m² da trong 24 giờ.

R4 giai đoạn III, IV, bạch cầu cấp tế bào B, LDH >1.000IU/ml. Thâm nhiễm thần kinh trung ương. Điều trị pha V + 6 chu kỳ + truyền methotrexate liều cao 5g/m²  da trong 24 giờ.

Nghiên cứu COG-ANHL01P1 của nhóm nghiên cứu ung thư trẻ em phối hợp điều trị rituximab với phác đồ LMB 89 bước đầu mang lại hiệu quả cao với dòng tế bào có CD 20 dương tính.

Điều trị u lympho tế bào lớn bất thục sản giai đoạn lan tràn

Lựa chọn điều trị tiêu chuẩn bệnh u lympho ác tính tế bào lớn bất thục sản

Giai đoạn III hoặc IV có tỷ lệ sống sót không mắc bệnh khoảng 60% đến 75%. Phác đồ điều trị có thể được sử dụng bao gồm:

Gord-8314/Gord-8719 / Gord 9219: Ba chu kỳ hóa trị (không xạ trị hoặc điều trị duy trì) cho bệnh ở giai đoạn I và giai đoạn II. GER-GPOH-NHL-BFM-90: Prephase cộng với ba chu kỳ hóa trị liệu (chỉ dành cho bệnh đã khỏi hoàn toàn).

APO: Doxorubicin, prednison và vincristine. Phác đồ này có thể được thực hiện trong môi trường ngoại trú. Thời gian điều trị là 52 tuần và liều doxorubicin tích lũy là 300mg/m².

FRE-IGR-ALCL99: Dexamethasone, cyclophosphamide, ifosfamide, etoposide, doxorubicin, methotrexate (IV) tiêm tĩnh mạch (3g/m² trong một nhánh nghiên cứu), cytarabine, prenison. Tổng thời gian điều trị là 5 tháng và liều tích lũy của doxorubicin là 150mg/m².

Phác đồ NHL-BFM 90,95: gồm có prednisone, dexamethasone, vincristine, daunorubicin, doxorubicin, L-asparaginase, cyclophosphamide, cytarabine, methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine và tia xạ hệ thần kinh trung ương chỉ áp dụng cho những trường hợp tổn thương rõ.

Phác đồ LSA2-L2 cũng mang lại hiệu quả với nhóm bệnh này.

Phác đồ APO: doxorubicin, prednisone, vincristine

Phác đồ ALCL 99.

Điều trị u lympho nguyên bào lympho giai đoạn lan tràn

Phác đồ LSA2-L2

Phác đồ NHL- BFM 90 hiệu quả với nhóm tế bào T

Phác đồ Euro-LB 02

Phác đồ Study VII

Một số phác đồ hóa chất điều trị u lympho ác tính trẻ

ICE: Chu kỳ mỗi 3-4 tuần

Ifosfamide 1.500mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ

Mesna bảo vệ tiết niệu, ngày 1-3

Carboplatin 635mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày 3

Etoposide 100mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày 3-5

R-ICE

Rituximab 375mg/m², truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 3^*

Ifosfamide 3.000m², truyền tĩnh mạch trong 2 giờ

Mesna bảo vệ tiết niệu, truyền tĩnh mạch ngày 3-5

Carboplatin 635mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày 3

Etoposide 100mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày 3-5

Phác đồ NHL-BFM 90

Tấn công (tuần 1 đến 9):

Prednisolon 60mg/m² uống từ ngày 1-28 sau đó giảm liều xuống 3 lần x 3 ngày.

Vincristine 1,5mg/m² (tối đa 2mg) tĩnh mạch ngày 8, 15, 22, 29.

Daunorubicin 30mg/m² tĩnh mạch ngày 8, 15, 22, 29.

L’asparaginase 10.000IU/m² tĩnh mạch ngày 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33.

Cyclophosphamide 1.000mg/m² tĩnh mạch ngày 36, 64 (với mesna)

Cytarabine 75mg/m² tĩnh mạch ngày 38-41, 45-48, 52-55, 59-62.

Mercaptopurin 60mg/m² uống ngày 36-63.

Methotrexate 12mg tiêm nội tủy ngày 1, 15, 29, 45, 59 (điều chỉnh liều cho trẻ dưới 3 tuổi, thêm ngày 8 và 22 nếu thâm nhiễm thần kinh trung ương ngay lúc chẩn đoán).

Củng cố: Tuần 11-19

Mercaptopurin 25mg/m² uống ngày 1-56.

Methotrexate 5.000mg/m² tĩnh mạch ngày 8, 22, 36, 50.

Methotrexate 12mg tiêm nội tủy ngày 8, 22, 36, 50.

Tái tấn công: Tuần 22-28

Dexamethason 10mg/m² uống ngày 1-21 sau đó giảm liều xuống 3 lần x 3 ngày.

Vincristine 1,5mg/m² (tối đa 2mg) tĩnh mạch ngày 8, 15, 22, 29.

Doxorubicin 30mg/m² tĩnh mạch ngày 8, 15, 22, 29.

L’asparaginase 10.000IU/m² tĩnh mạch ngày 8, 11, 15, 18.

Cyclophosphamide 1.000mg/m² tĩnh mạch ngày 36 (với mesna)

Cytarabine 75mg/m² tĩnh mạch ngày 38-41, 45-48

Mercaptopurin 60mg/m² uống ngày 36-63.

Methotrexate 12mg tiêm nội tuỷ ngày 38, 45.

Duy trì (tuần 30-104)

Mercaptopurin 60mg/m² uống hàng ngày.

Methotrexate 20mg uống hàng tuần.

Phác đồ CODOX-M/IVAC. CODOX-M

Cyclophosphamide 800mg/m², truyền tĩnh mạch, ngày 1

Cyclophosphamide 200mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 2-5

Doxorubicin 40mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 1

Vincristine 1,5mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 1+8 (+15*)

Methotrexate 1.200mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 10 trong 1 giờ. Sau đó methotrexate liều 240mg/m² da mỗi giờ liên tục trong 23 giờ.

Folinic acid 192mg/m² da, truyền tĩnh mạch vào ngày 11 (12 giờ sau truyền methotrexate) sau đó duy trì folinic acid 12mg/m², truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ, ngày 11 (12 giờ sau methotrexate), sau đó mỗi 6 giờ (cho đến khi MYX-8mol/L).

Cytarabine 70mg, nội tủy, ngày 1+3

Methotrexate 12mg, nội tủy, ngày 15

Prephase COP

Cyclophosphamide 300mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 1

Vincristine 1mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 1

Prednisone 30mg/m² da, truyền tĩnh mạch 2 lần/ngày hoặc uống ngày 1-7

Methotrexate 15mg, nội tủy, ngày (3, 5)^a

Hydrocortisone 15mg, nội tủy, ngày (3, 5)^a

Cytarabine^a 30mg, nội tủy, ngày 1, 3, 5

^a Chỉ cho nhóm C

Pha tấn công COPAD/ COPADM

Vincristine 2mg/m² (tối đa 2mg) da, truyền tĩnh mạch, ngày1, (6)^a

Methotrexate^b 3.000^c/8.000^dmg/m² da, truyền tĩnh mạch (3 h^c/4 h^d inf), ngày 1

Folinic acid^d 15^c/30^dmg/m² da, uống mỗi 6 giờ, ngày 2-4

Doxorubicin 60mg/m²da, truyền tĩnh mạch, ngày 2

Cyclophosphamide 250^a/500^fmg/m² da, truyền tĩnh mạch, 2 lần/ngày, ngày 2, 3, 4

Prednisone 60mg/m² da, truyền tĩnh mạch, hoặc uống, ngày 1-60

Methotrexate^b 15mg, nội tủy, ngày 2, (4)^d, 6

Hydrocortisone^b 15mg, nội tủy, ngày 2, (4)^d, 6

Cytarabine^b 30mg, nội tủy, ngày 2, (4)^d, 6

^a Liều thứ 2 chỉ trong COPAD + COPADM2^b không trong COPAD^c nhóm B

^d Nhóm C^e COPAD + COPADM1^f COPADM2

Pha củng cố CYM (Nhóm B)

Methotrexate 3.000mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày 1

Folinic acid 15mg/m² da, uống mỗi 6 giờ, ngày 2-4

Cytarabine 100mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 2-6

Methotrexate 15mg, nội tủy, ngày 2

Hydrocortisone 15mg, nội tủy, ngày 2, 6

Cytarabine 30mg, nội tủy, ngày 6

Pha củng cố CYVE (Nhóm C)

Cytarabine50mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 1-5

Cytarabine 3.000mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 2-5

Etoposide 200mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 2-5

Duy trì m1 +m3

Vincristine 2mg/m² da (tối đa 2mg), truyền tĩnh mạch, ngày 1

Methotrexate^* 3.000^a/8.000^bmg/m² da, truyền tĩnh mạch (3h^a/4h^b inf), ngày 1

Folinic acid^* 15mg/m² da, uống mỗi 6 giờ, ngày 2-4

Prednisone 60mg/m² da, uống, ngày 1-5

Cyclophosphamide 500mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 2

Doxorubicin 60mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 2

Methotrexate 15mg, nội tủy, ngày 2

Hydrocortisone 15mg, nội tủy, ngày 2

Cytarabine^b 30mg, nội tủy, ngày 2

Chỉ trong m1, ^aNhóm B, ^bnhóm c.

Duy trì m2 + m4

Etoposide 150mg/m² da, truyền tĩnh mạch, ngày 1-3

Cytarabine 50mg/m² da, uống 2 lần/ngày, ngày 1-5

Điều trị đích trong ulakh trẻ em

Rituximab đang được nghiên cứu ở trẻ em có bộc lộ CD20, bao gồm u lympho Burkitt, u lympho tế bào B lớn lan toả … Rituximab có thể đơn thuần hay kết hợp với hóa chất chuẩn.

Hiện nay, có một số thuốc kháng thể đơn dòng, thuốc điều trị đích phân tử nhỏ đang được nghiên cứu trong điều trị ULAHK trẻ em cho kết quả hứa hẹn như:

Epratuzumab٭, kháng thể đơn dòng kháng CD22, có thời gian bán huỷ trong huyết thanh khá dài (23 ngày) nên duy trì được tác dụng chống u. Có một tỷ lệ lớn u lympho ác tính tế bào B và bệnh bạch cầu lympho cấp tế bào tiền B bộc lộ CD22. Ở trẻ em bị bạch cầu lympho cấp tế bào tiền B tái phát, epratuzumab٭ kết hợp với phác đồ hóa chất chuẩn đã cho đáp ứng khá tốt.

Alemtuzumab٭, một kháng thể đơn dòng chống CD52 rất có hoạt tính với u lympho tế bào B và bệnh bạch cầu lympho mạn tế bào  B.  CD52 bộc lộ  ở khá nhiều trẻ em bị bệnh bạch cầu lympho cấp. Alemtuzumab٭ đang được đánh giá ở trẻ em bị bạch cầu lympho cấp tái phát. Để tăng cường chức năng hiệu lực của kháng thể đơn dòng, việc gắn kết với thuốc, chất độc và các nguyên tử phóng xạ đã được  nghiên  cứu tích cực.

Brentuximab vedotin là một kháng thể kháng CD30 của tế bào u lympho có CD30 trên bề mặt. Kháng thể hoạt động như một tín hiệu, mang thuốc hóa chất đến các tế bào u lympho. Brentuximab có thể được sử dụng để điều trị ULAKH tế bào lớn bất thục sản tái phát sau điều trị. Đến nay chủ yếu dùng cho người lớn, nhưng vẫn còn đang nghiên cứu trên trẻ em. Kháng thể đơn dòng có khả năng là đích nhắm của điều trị phóng xạ miễn dịch (radioimmunotherapy-RIT). Đáp ứng với RIT hiếm khi thấy ở các u đặc mà thường ở u lympho và bệnh bạch cầu. Mặc dù ¹³¹I là đồng vị được sử dụng  nhiều nhất, ⁹⁰Y và ⁶⁷Cu có thể có nhiều đặc tính vật lý tốt hơn. Mặc dù nhiều khối u ở  trẻ em nhạy cảm với phóng xạ, kinh nghiệm về RIT ở trẻ em còn khá ít.

Ibritumomab là kháng thể đơn dòng kháng CD20 gắn với ⁹⁰Y đã được chấp thuận sử dụng trên u lympho tế bào B thể nang ở người lớn. Erin Cooney-Qualter và cs (2007) đã có nghiên cứu pha I trên 5 trẻ em bị ULAKH CD20 dương tính tái phát/kháng điều trị cho thấy không có độc tính nghiêm trọng xảy ra với liều 5mCi.

Tiên lượng bệnh

Tiên lượng bệnh của trẻ em ULAKH, đặc biệt là giai đoạn muộn đã cải thiện đáng kể trong suốt những năm 1990. Tỷ lệ sống còn 5 năm của ULAKH trẻ em đạt gần 90% với giai đoạn sớm và 70% với giai đoạn muộn. Các yếu tố tiên lượng: giai đoạn bệnh, nồng độ LDH, xâm nhập tủy xương, xâm nhập hệ thần kinh trung ương. Giai đoạn muộn, mô bệnh học độ ác tính cao là hai yếu tố tiên lượng không thuận lợi quan trọng trong ULAKH trẻ em.

Theo dõi sau điều trị

Tùy theo thể mô bệnh học, trên từng yếu tố nguy cơ của bệnh nhi, có đánh giá theo dõi diễn biến sau điều trị. Với những thể tế bào u tăng sinh nhanh, như u lympho Burkitt, theo dõi 2-3 tháng 1 lần trong năm đầu.

Khám lâm sàng, xét nghiệm, chụp Xquang, siêu âm, chụp CT scan

Đánh giá thoái lui, có còn bệnh hay không tốt nhất là chụp PET/CT

Tài liệu tham khảo

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung  thư. Nhà xuất  bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

Mai Trọng Khoa và cs (2016). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Tài liệu đào tạo thuộc chương trình Bệnh viện vệ tinh, chuyên ngành Ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng khoa, Nguyễn Xuân Cử (2012). Một số tiến bộ về kỹ thuật xạ trị ung thư và ứng dụng trong lâm sàng. Nhà xuất bản Y học.

Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al (2016). The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90.

Yanik EL, Shiels MS, Smith JM, et al (2017). Contribution of solid organ transplant recipients to the pediatric non-hodgkin lymphoma burden in the United States. Cancer 123 (23): 4663-4671.

Attarbaschi A, Carraro E, Abla O, et al (2016). Non-Hodgkin lymphoma and pre-existing conditions: spectrum, clinical characteristics and outcome in 213 children and adolescents. Haematologica 101 (12): 1581-1591.

Sandlund JT, Guillerman RP, Perkins SL, et al(2015). International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Response Criteria. J Clin Oncol 33 (18): 2106-11.

Pillon M, Mussolin L, Carraro E, et al (2016). Detection of prognostic factors in children and adolescents with Burkitt and Diffuse Large B-Cell Lymphoma treated with the AIEOP LNH-97 protocol. Br J Haematol 175 (3): 467-475.

Gerrard M, Waxman IM, Sposto R, et al (2013). Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 121 (2): 278-85.

Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al (2014). Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children’s oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2236-42.

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (2017). Burkitt lymphoma. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. World Health Organization.

Grande BM, Gerhard DS, Jiang A, et al (2019). Genome-wide discovery of somatic coding and non-coding mutations in pediatric endemic and sporadic Burkitt lymphoma. Blood.

Wagener R, Seufert J, Raimondi F, et al (2019). The mutational landscape of Burkitt-like lymphoma with 11q aberration is distinct from that of Burkitt lymphoma. Blood 133 (9): 962-966.

Satwani P, Jin Z, Martin PL, et al.(2015). Sequential myeloablative autologous stem cell transplantation and reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation is safe and feasible in children, adolescents and young adults with poor-risk refractory or recurrent Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 29 (2): 448-55.

Osumi T, Mori T, Fujita N, et al (2016).Relapsed/refractory pediatric B-cell non-Hodgkin lymphoma treated with rituximab combination therapy: A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 63 (10): 1794-9.

Giulino-Roth L, O’Donohue T, Chen Z, et al (2017). Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose- adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 179 (5): 739-747.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Non Hodgkin lymphoma version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.