Đại cương
U nguyên bào thận (còn gọi là u Wilms) là loại khối u ác tính hay gặp nhất trong số các khối u nguyên phát của thận ở trẻ em, chiếm khoảng 5% trong tổng số các ung thư trẻ em, tỷ lệ nam/nữ: 0,91/1. Khoảng 500 trẻ em được chẩn đoán mắc khối u Wilms ở Hoa Kỳ mỗi năm và khoảng 75% những bệnh nhân này dưới 5 tuổi, 95% trường hợp được chẩn đoán dưới 10 tuổi. Tuổi mắc bệnh trung bình với bệnh lý một bên là 37 tháng ở nam, 43 tháng ở nữ. Trẻ mắc bệnh cả hai bên thận thường được chẩn đoán ở độ tuổi nhỏ hơn (tuổi mắc bệnh trung bình ở nữ là 31 tháng, ở nam là 24 tháng). Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, u Wilms chiếm khoảng 2% tổng số các ung thư trẻ em. Nguyên nhân bệnh sinh: các yếu tố di truyền đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của khối u Wilms. Biến đổi gen WT1, CTNNB1 và WTX đã được tìm thấy trong khoảng 1/3 bệnh nhân mắc bệnh. Vấn đề di truyền liên quan đến sự phát triển u Wilms biểu hiện một số vùng có liên quan tới u bao gồm dải 11p13 chứa gen ức chế u Wilms WT1, dải 11p15 có chứa gen u Wilms WT2, nhánh nhiễm sắc thể 17q chứa vị trí họ FWT1 và nhánh nhiễm sắc thể 19q chứa FWT2, các nhánh nhiễm sắc thể 16q, 1p, 7p và 17p chứa gen p53, yếu tố môi trường hầu như không rõ rệt. U Wilms là khối u tương đối nhạy cảm với tia xạ và hóa chất, kết hợp với những tiến bộ trong lĩnh vực ngoại khoa đã góp phần làm thay đổi đáng kể tiên lượng của bệnh.
Chẩn đoán
Chẩn đoán xác định
Lâm sàng
Khối u: đặc điểm u Wilms thường là khối lớn ở mạn sườn không di động theo nhịp thở. Biểu hiện cả hai thận chiếm 5-10%.
Đau bụng, đái máu đại thể.
Tăng huyết áp do tăng hoạt tính renin.
Triệu chứng nhiễm trùng đường tiết niệu, thiểu niệu hoặc đa niệu ít gặp.
Giãn tĩnh mạch tinh phát hiện rõ khi trẻ nằm ngửa.
Toàn thân: có thể sốt, sút cân, nôn, mệt mỏi.
Phát hiện các hội chứng liên quan với u Wilms như không có mống mắt, dị dạng mặt, phì đại nửa người một phần hay hoàn toàn, các bất thường về sinh dục tiết niệu như lỗ sáo lệch dưới, tinh hoàn ẩn, lưỡng tính giả.
Cận lâm sàng
Xét nghiệm đánh giá chức năng thận, gan.
Định lượng calci huyết, tổng phân tích nước tiểu.
Siêu âm ổ bụng: xác định khối u nguyên phát từ thận, dạng đặc hay nang, kích thước u, đánh giá tình trạng tĩnh mạch chủ dưới có huyết khối hay không, mức độ lan rộng của huyết khối.
Chụp cắt lớp ổ bụng: đánh giá bản chất và mức độ lan rộng của u, tình trạng thận bên đối diện, hình ảnh trên phim như khối u không đồng nhất, có vùng hoại tử, xen kẽ có vùng chảy máu, calci hóa.
Chụp hệ tiết niệu có thuốc cản quang: đánh giá tình trạng đài bể thận và giúp lập kế hoạch xạ trị.
Xạ hình chức năng thận: đánh giá chức năng thận giúp lựa chọn phương pháp điều trị.
Chụp Xquang, cắt lớp vi tính lồng ngực phát hiện tổn thương di căn phổi
Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.
Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.
Chụp PET/CT với 18F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.
Chẩn đoán mô bệnh học: Kết quả mô bệnh học sau mổ hoặc qua sinh thiết trong trường hợp không phẫu thuật cắt được khối u.
Đại thể: U màu xám nhạt hoặc vàng nâu trên diện cắt, có chảy máu, hoại tử, u ranh giới rõ, mật độ hơi chắc nhưng cũng có thể mềm, dễ vỡ.
Vi thể điển hình: đa dạng với 3 thành phần tế bào mầm, tế bào đệm và tế bào biểu mô. Phân chia dễ thực hành trong điều trị là:
Thể thuận lợi là thể không có biến đổi bất thục sản (thể này chiếm 90%).
Thể không thuận lợi có các biến đổi bất thục sản, thể này được chia tiếp thành bất thục sản khu trú và bất thục sản lan tỏa.
Xét nghiệm giải trình tự gen: phát hiện các bất thường trên hệ gen.
Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen.
Chẩn đoán phân biệt
Chẩn đoán phân biệt với các khối u khác của thận như:
Sarcoma tế bào sáng của thận.
U dạng cơ vân
U biểu mô thần kinh của thận
Ung thư biểu mô thận
Chẩn đoán giai đoạn
Xếp giai đoạn theo NWTS (National Wilms Tumor Study Group) và COG (Children’s Oncology Group) bao gồm:
Giai đoạn I: U giới hạn ở một thận và có thể cắt bỏ hoàn toàn, chưa xâm lấn đến vỏ thận và các mạch máu của xoang thận. Không có bằng chứng u vùng diện cắt. Khoảng 40% tất cả u Wilms ở giai đoạn I.
Giai đoạn II: U lan ra ngoài thận nhưng có thể cắt bỏ hoàn toàn, không có bằng chứng u vùng diện cắt. Theo dõi có thể có xâm lấn mạch máu xoang thận, và/hoặc ngoài nhu mô thận. Khối u được sinh thiết trước khi loại bỏ hoặc có vùng chảy máu trong khi phẫu thuật. Khoảng 20% tất cả u Wilms ở giai đoạn II.
Giai đoạn III: Có một hoặc nhiều đặc tính sau:
Khối u không cắt bỏ được, có di căn hạch ổ bụng hoặc xương chậu chưa di căn hạch xa, bờ diện cắt dương tính, u lan tràn trong ổ bụng trước và trong phẫu thuật, xâm lấn các cấu trúc xung quanh không thể cắt bỏ hoàn toàn. Khoảng 20% tất cả u Wilms ở giai đoạn III.
Giai đoạn IV: Di căn theo đường máu tới phổi, gan, xương hoặc hạch ngoài ổ bụng.
Giai đoạn V: U cả hai bên thận. Khoảng 5% tất cả u Wilms ở giai đoạn V.
Điều trị
Nguyên tắc chung
Chỉ định điều trị theo giai đoạn và mô bệnh học
Giai đoạn I:
Thể mô bệnh học thuận lợi: phẫu thuật cắt toàn bộ thận tổn thương, điều trị hóa chất dactinomycin٭ và vincristine 18 tuần.
Thể bất thục sản thành ổ và lan tỏa: phẫu thuật cắt toàn bộ thận tổn thương, điều trị hóa chất dactinomycin٭ và vincristine 18 tuần, tia xạ tại vùng u.
Giai đoạn II:
Thể mô bệnh học thuận lợi: phẫu thuật cắt toàn bộ thận tổn thương, điều trị hóa chất dactinomycin٭ và vincristine 18 tuần.
Thể bất thục sản thành ổ: Phẫu thuật cắt toàn bộ bên thận tổn thương, hóa chất bổ trợ dactinomycin٭, vincristine và doxorubicin 24 tuần, tia xạ vùng u thận.
Thể bất thục sản lan tràn: Phẫu thuật cắt toàn bộ bên thận tổn thương, hóa chất bổ trợ vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide và etoposide 24 tuần, tia xạ vùng u thận.
Giai đoạn III:
Thể mô bệnh học thuận lợi: Phẫu thuật cắt toàn bộ bên thận tổn thương, hóa chất bổ trợ dactinomycin٭, vincristine và doxorubicin 24 tuần, tia xạ vùng u thận từ 10-30Gy.
Thể bất thục sản thành ổ: Điều trị hóa chất trước mổ phác đồ dactinomycin٭, vincristine và doxorubicin 24 tuần. Phẫu thuật cắt thận, nạo vét hạch, tia xạ vùng u thận.
Thể bất thục sản lan tràn: Điều trị hóa chất trước mổ phác đồ vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide và etoposide 24 tuần. Phẫu thuật cắt thận, nạo vét hạch, tia xạ vùng u thận.
Giai đoạn IV:
Thể mô bệnh học thuận lợi: Phẫu thuật cắt thận tổn thương, nạo vét hạch, tia xạ vùng u thận, tia xạ phổi hai bên, điều trị hóa chất phác đồ dactinomycin٭, vincristine và doxorubicin 24 tuần.
Thể bất thục sản thành ổ: Phẫu thuật cắt thận tổn thương, nạo vét hạch, tia xạ vùng u thận, tia xạ phổi hai bên, điều trị hóa chất phác đồ dactinomycin٭, vincristine và doxorubicin 24 tuần.
Thể bất thục sản lan tràn: Phẫu thuật cắt thận tức thì, nạo vét hạch, tia xạ vùng u thận, tia xạ phổi hai bên, điều trị hóa chất phác đồ vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide và etoposide 24 tuần.
Giai đoạn V
Thể mô bệnh học thuận lợi: Sinh thiết thận hai bên và đánh giá giai đoạn mỗi thận, điều trị hóa chất trước mổ phác đồ dactinomycin٭, vincristine nếu bệnh mỗi thận ở giai đoạn II, hoặc phác đồ dactinomycin٭, vincristine và doxorubicin nếu bệnh mỗi thận giai đoạn II, phẫu thuật second-look bổ sung hóa chất, tia xạ.
Thể mô bệnh học bất thục sản: Sinh thiết thận hai bên và đánh giá giai đoạn mỗi thận, điều trị hóa chất trước mổ vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide và etoposide. Phẫu thuật second-look, điều trị bổ sung hóa chất hoặc phẫu thuật.
Thể mô bệnh học tế bào sáng của thận từ giai đoạn I đến giai đoạn III điều trị như loại bất thục sản giai đoạn II, III.
Điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong u Wilms.
Phẫu thuật cắt thận triệt để, cắt toàn bộ thận, niệu quản và mô mỡ quanh thận. Yêu cầu quan trọng là không làm vỡ vỏ hoặc gieo rắc u, phải đánh giá chính xác mức độ lan rộng của u. Trong phẫu thuật cần đánh giá hạch ổ bụng và thận đối bên để xác định phương pháp điều trị bổ trợ.
Đối với bệnh biểu hiện ở cả hai bên, sinh thiết thận hai bên và đánh giá giai đoạn cho từng thận để sau đó điều trị hóa chất là phương pháp hợp lý. Phẫu thuật cắt thận một phần để giữ chức năng thận hiện nay đang còn tranh cãi, dành cho các trường hợp có một thận và các trường hợp chức năng thận không đủ để cắt toàn bộ.
Các biến chứng hay gặp nhất là chảy máu, tắc ruột.
Xạ trị
U Wilms là loại nhạy cảm với tia xạ, nên xạ trị được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị loại này, cần chú ý các nguyên tắc chung của xạ trị cho trẻ em, lưu ý các biến chứng muộn. Trường tia cần phải vượt qua đường giữa để hai bên thân các đốt sống chịu liều tia như nhau, trẻ sẽ không cong vẹo cột sống khi phát triển. Liều tia cần điều chỉnh theo tuổi, trẻ ít tuổi cần liều tia thấp hơn bởi khả năng chịu đựng của mô lành thấp hơn. Xạ trị toàn bộ phổi cũng được chỉ định cho các trường hợp di căn phổi.
Chỉ định
Xạ trị vùng u thận trong trường hợp:
U Wilms thể mô học thuận lợi giai đoạn III, IV, V
U Wilms thể bất thục sản giai đoạn I-IV.
Xạ trị toàn bộ ổ bụng trong trường hợp:
U vỡ trước phẫu thuật
U lan tràn ổ bụng trong phẫu thuật
Tế bào dịch ổ bụng dương tính
Di căn phúc mạc
Xạ trị toàn bộ phổi trong trường hợp di căn phổi kèm theo một trong các yếu tố sau:
Thể bất thục sản
Di căn xa khác ngoài phổi
Mất dị hợp tử trong 1p và 16q.
Đáp ứng không hoàn toàn với 6 tuần của phác đồ hóa chất DD4A (vincristine, dactinomycin٭, doxorubicin).
Xạ trị toàn bộ gan nếu di căn gan đa ổ.
Liều xạ
Xạ trị vùng u thận
Thể mô bệnh học thuận lợi, liều xạ: 10,5-10,8Gy (1,8Gy/phân liều)
Thể bất thục sản:
Giai đoạn II, III, bất thục sản khu trú: 10,8Gy (1.8Gy/phân liều)
Giai đoạn II, bất thục sản lan tỏa: 10,8Gy (1,8Gy/phân liều)
Giai đoạn III, bất thục sản lan tỏa: 19,8Gy (1,8Gy/phân liều)
Xạ trị toàn ổ bụng: 10,5Gy (1,5Gy/phân liều)
Xạ trị toàn phổi: 12Gy (1,5Gy/phân liều)
Xạ trị toàn gan: 19,8Gy (1,5Gy/phân liều)
Mô phỏng
Chụp mô phỏng bằng CT, MRI hoặc tốt nhất bằng PET/CT, PET/MRI.
Kỹ thuật
Có thể dùng các kỹ thuật thường quy 3D, hoặc các kỹ thuật xạ trị tiên tiến giúp tăng hiệu quả, độ chính xác và giảm thiểu tác dụng phụ như xạ trị điều biến liều (Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT), xạ trị điều biến thể tích (Volumetric Modulated Arc Therapy: VMAT), xạ trị hạt nặng (Proton therapy, heavy ion).
Điều trị hóa chất
U Wilms là khối u đặc đáp ứng tốt với thuốc hóa chất dactinomycin٭, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide. Các trường hợp không mổ được (u xâm lấn rộng, không cắt bỏ được) chỉ định điều trị hóa chất trước, hóa chất bổ trợ và phác đồ sử dụng tùy thuộc giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học.
Phác đồ AV
Dactinomycin٭ 15µg/kg/ngày ngày 1-5 (tuần 1, 10, 17)
Vincristine 1,5mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 (Tuần 1, 2, 3, 4, 10, 11, 17, 18)
Phác đồ AVE
Dactinomycin٭ 15µg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5 (tuần 1, 11, 17, 23)
Vincristine 1,5mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 1-8, 11-18, 20-24, 26, 27)
Doxorubicin 50mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 4, 8, 14, 20, 26)
Phác đồ DEVI
Dactinomycin٭ 30µg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 5, 14, 21, 28, 35)
Doxorubicin 50mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 1, 10, 17, 24, 31)
Vincristine 1,5mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 12, 14,
15, 17, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 35, 36)
Ifosfamide 3.000mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-2 (tuần 3, 12,19, 26, 33)
Mesna 2.800-3.000mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-2 (tuần 3, 12, 19, 26, 33)
Giai đoạn tái phát di căn, u Wilms nguy cơ xấu
Phác đồ ICE
Ifosfamide 1.800mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Mesna 1.600-1.800mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Carboplatin 400mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-2
Etoposide 100mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Chu kỳ 21 ngày
Phác đồ ICE dùng cho các trường hợp tái phát, u Wilms nguy cơ xấu. Dự kiến 6 chu kỳ (Lưu ý phác đồ ICE độc tính cao, thận trọng khi dùng) G-CSF dùng từ ngày 6, kiểm tra xét nghiệm máu, đảm bảo bạch cầu hạt trung tính trên 3G/L.
Phác đồ IE
Ifosfamide 2.000mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-3
Mesna 1800-2.000mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-3
Etoposide 100mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-3
Chu kỳ 14-21 ngày
Phác đồ PE
Carboplatin 160mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Etoposide 100mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Chu kỳ 21 ngày
Phác đồ điều trị u Wilms nhóm nguy cơ cao
Ifosfamide 3.000mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 2-4 (tuần 0, 3, 23)
Mesna 2.800-3.000mg/m2+, truyền tĩnh mạch ngày 2-4 (tuần 0, 3, 23)
Carboplatin AUC=6, truyền tĩnh mạch ngày 2-4 (tuần 0, 3, 23)
Etoposide 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 2-4 (tuần 0, 3, 23)
Vincristine1,5mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 6, 7, 8, 9, 10, 13, 15, 17, 18, 19, 21, 26, 28, 30, 32, 34, 36).
Dactinomycin٭ 0,6mg/m2 (tối đa 2mg), truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 6, 8, 10, 13, 21, 28, 32, 34, 36).
Doxorubicin 25mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1 (tuần 6, 8, 10, 15, 19, 26, 30).
Tiên lượng bệnh
Tiên lượng bệnh phụ thuộc:
Mô bệnh học là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất, thể bất thục sản có tiên lượng kém hơn các thể khác.
Kích thước u: u càng lớn tiên lượng càng xấu
Tuổi: dưới 24 tháng tiên lượng tốt hơn trẻ lớn tuổi.
Giai đoạn bệnh: giai đoạn muộn có di căn hạch, phúc mạc có tiên lượng xấu.
Các đặc điểm tại chỗ của u: xâm lấn vỏ thận hoặc mạch máu.
Theo dõi sau điều trị
Trước khi ra viện, đánh giá lại tổng thể, không còn bằng chứng bệnh, theo dõi năm đầu 3 tháng một lần, 6 tháng một lần trong 5 năm tiếp theo.
Khám định kỳ, làm xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, siêu âm ổ bụng, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng, chụp phổi nhằm phát hiện sớm tái phát và di căn.
Tài liệu tham khảo
Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.
Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
Mai Trọng Khoa và cs (2016). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Tài liệu đào tạo thuộc chương trình Bệnh viện vệ tinh, chuyên ngành Ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.
Mai Trọng khoa, Nguyễn Xuân Cử (2012). Một số tiến bộ về kỹ thuật xạ trị ung thư và ứng dụng trong lâm sàng. Nhà xuất bản Y học.
Trịnh Văn Quang (2002), Những khối u nguyên bào thận. Bách khoa thư ung thư học. Nhà xuất bản Y học.
Nakamura L., Ritchey M. (2010). Current management of Wilms tumor. Curr.Uro.Rep 11:58-65.
Pietras W. (2012). Advances and changes in the treatment of children with nephroblastoma. Adv Clin Exp Med. 809-820.
Zugor V., Schott G.E., Lausen B., Labanaris A.P.(2010). Clinical and surgical experience with Wilms’tumor. Long-term results of a single institution. Anticancer Res. 30(5):1735-9.
SIOP Renal Tumour Study Group (2017). Paediatric renal tumours: perspectives from the SIOP–RTSG. Nat. Rev. Urol. 14. 3-4.
Pritchard-Jones, K. et al (2015). Omission of doxorubicin from the treatment of stage II-III, intermediate-risk Wilms’ tumour (SIOP WT 2001): an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet 386. 1156-1164.
Chagtai, T. et al (2016). Gain of 1q as a prognostic biomarker in Wilms tumors (WTs) treated with preoperative chemotherapy in the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) WT 2001 trial: a SIOP Renal Tumours Biology Consortium study. J. Clin. Oncol. 34. 3195-3203.
Cresswell, G. D. et al (2016). Intra-tumor genetic heterogeneity in Wilms tumor: clonal evolution and clinical implications. EBioMedicine 9. 120-129.
Dome, J. S. et al (2015). Advances in Wilms tumor treatment and biology: progress through international collaboration. J. Clin. Oncol. 33. 2999-3007.
National Comprehensive Cancer Network. (2019). Kidney Cancer, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.
