U nguyên bào thần kinh

U NGUYÊN BÀO THẦN KINH

 

Đại cương

U nguyên bào thần kinh (u NBTK, Neuroblastoma) là khối u ác tính ngoài sọ não hay gặp nhất ở trẻ em, chiếm hơn 7% tổng số các loại ung thư ở trẻ dưới 15 tuổi với tỷ lệ tử vong cao vào khoảng 15% tổng số trẻ tử vong do bệnh ung thư. Khối u bắt nguồn từ các tế bào của sừng thần kinh nguyên thủy, các tế bào này bình thường phát triển thành tuyến tủy thượng thận và các hạch thần kinh giao cảm. Tần xuất mắc bệnh u NBTK là 10,5/10⁶  trẻ dưới 15 tuổi môt năm. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 19 tháng, 90% trẻ bị bệnh dưới 5 tuổi, 1/3 dưới 1 tuổi. Đây là loại ung thư hay gặp nhất trong năm đầu đời. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ trai cao hơn ở trẻ gái. Nguyên nhân gây bênh cho tới giờ vẫn chưa rõ .

Lâm sàng, cận lâm sàng 

Lâm sàng

U NBTK có thể phá t triển tƣ̀ bất kỳ chỗ nào của hệ thần kinh giao cảm :

bụng (65%), ngực, cổ , tiể u khung..vớ i cá c biểu hiện như chướng bụn , nôn, đau bụng, phù nề bừu hoặc chi dưới do u chèn ép , hội chứng Horner (sụp mi mắt mộ t bên, co đồng tử , giảm tiết mồ hôi),cao huyết áp, dấu hiệu chèn é p tủ y số ng (đau, mất cảm giác, giảm vận động hoặc liệt các chi , các rối loạn chức năng của bàng quang và ruột ). U NBTK di căn (50%) vào các hạch lympho, tủy xương,

xương, gan, da…vớ i các biểu hiện toàn thân như sốt mệt mỏi, sụt cân, đau xương,  thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, lồ i mắt kè m theo xuất huyết quanh hốc mắt, u phần mềm vùng đầu. Gan to là triệu chứng nổi bật củ a một số thể di căn ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi (hội chứng Pepper) có thể dẫn đến suy hô hấp. Các biểu hiện cận ung thư có thể gặp như hội chứ ng rung giậ t mắt  -co giật chi -thất điề u (opsoclonusmyoclonus-ataxia, OMA), tiêu chảy xuất tiết (do khố i u tiế t ra VIP           -vasoactiv intestinal polypeptid), tăng can xi máu. 

• Cận lâm sà ng

Chẩn đoá n hình ả nh (siêu âm, chụp CT, MRI) nhằm xác định u tiên phát , đánh giá khả năng phẫ u thuật cắt bỏ u (dựa trên các yếu tố nguy cơ xa ́c định bằng chẩn đoán hình ảnh ), tìm di căn xa (gan, hạch xa), và là công cụ theo dõi , đánh giá tiế n triể n bê ̣nh trong quá trình điề u trị . Các di căn xương được xác định dựa trên X quang xương, SPECT vớ i Technetium Tc -99, SPECT vơ ́i MIBG sử dụng I123 hoặ c I131, chụp PET scan với fluorine-18 fluorodeoxyglucose.

Chuyể n hó a catecholamine: những kỹ thuậ t nhạ y cả m có thể tìm thâ ́y sựtăng chuyể n hó a củ a catecholamines trong nướ c tiể u (VMA, HVA) tƣ̀ 90-95% ở các bệnh nhân có u NBTK.

Xét nghiệm tủy xương : nhằm phát hiện các di căn vào tủy xương với độ nhạy là 1/10² trên kính hiển vi thường, 1/10⁵ đến 1/10⁶ khi sử dụng phương pháp hóa mô miễn dịch vói kháng thể đơn dòng disialoganglioside GD2.

Chẩn đoán mô bệnh học: U NBTK thuộc nhóm các khi u ác tính “tế bà o tròn, nhỏ, màu xanh”, dựa trên mức độ trưởng thành và biệt hóa tế bào người ta phân loại mô bệnh học u NBTK thành ba loại : u NBTK, u hạch NBTK và u hạch thần kinh . U NBTK sẽ bắt màu với các kháng thể đơn do ̀ng như synaptophysin, NSE trên kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch . Hệ thống phân loại mô bệnh học u NBTK quốc tế dựa trên tuổi, mô đệm Schwann, mức độ biệt hóa tế bào, chỉ số gián phân-phân hủy nhân MKI phân loại các khối u thà nh mô bệnh học tiên lượng thuận lợi và không thuận lợi. 

Xét nghiệm di truyền: Các biến đổi di truyền hay gặp và được sử dụng như các yếu tố tiên lượ ng quan trọng trong việc xác định chiế n lượ c điê ̀u trị trong u NBTK là khuếch đại gen tiền ung thư MYCN , chỉ số ADN, thêm đoạn 17q (17q+), mất đoạn 1p (1p-), mất đoạn 11q (11q-).

3. HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN

Bệ nh sử : Các triệu chứng đau, sụt cân, tiêu chả y, cao huyế t á p, giảmvậ n độ ng, rố i loạ n tiể u tiệ n và thờ i gian xuấ t hiệ n.

Lâm sàng: khám lâm sàng toàn diện, huyết á p, chú ý các tổn thương da, tìm các dấu hiệu rung giật mắt-co giậ t chi, gan to, khối u và các di căn hạch (cổ , nách, bẹn), các dấu hiệu chèn ép tủy sống, các dấu hiệu đe dọa chức năng sống.

Cậ n lâm sà ng:

• Xét nghiệm huyết học và sinh hóa : tổ ng phân tích tế bào máu ngoạ i vi ; đông máu toàn bộ ; chức năng thân và gan (Na, K, Ca, Mg, ure, creatinine, đường má u, bilirubin, transaminases); LDH và ferritin má u; VMA và HVA niệ u (µmol/mmol creatinine).
• Chẩn đoán hình ả nh : chụp X quang tim phổi ; siêu âm tìm khô ́i u tiên phát (cơ sở theo dõ i về sau); chụp cắt lớp vi tính hoặc MRI u tiên phát kèm theo tính thể tích u (D1xD2xD3x0,52), SPECT vớ i Technetium, chụp nhấp nháy đồ vớ i MIBG (I123), chụp X quang xương khi có dấu hiệu tổn thương trên lâm sàng hoặ c SPECT xương dương tính (nếu tổn thương sọ chụp cắ t lớp sọ não).
• Tủy xương: chọc hút tủy xương 2 vị trí + sinh thiế t tu ̉y xương 2 vị trí, hoặ c chọ c hú t tủ y xương 4 vị trí.
• Chứ c năng cá c cơ quan : siêu âm tim đánh giác hứ c năng thất trái trước khi điều trị Anthracycline, đo thính lực cho các bệnh nhân điều trị Carboplatine hoặc Cisplatin.

 Mô bệnh học và di truyền: tất cả cá c bệ nh nhân đều cần được sinh thiết u tiên phát kể cả trong trường hợp có di căn để làm chẩn đoá n mô bệnh học có/hoặc không có di truyền. Có thể thực hiện sinh thiết mở hoặc sinh thiết có nòng dưới hướng dẫn siêu âm với điều kiện cung cấp đủ mẫu cho xét nghiệm mô bệnh học và di truyền. Đối với các bệnh nhân giai đoạn IVS có thể thực hiện sinh thiết gan hoặc các tổ n thương da khi mà sinh thiết u tiên phát có thể gây nguy hiểm. Xét nghiệm mô bệnh học theo phân loại INPC. Xét nghiệm di truyền (tùy theo từng trung tâm) bao gồ m tỷ lệ phần trăm tế bào u trong mẫ u , chỉ số ADN, MYCN, 1p-, 11q-.

Chẩn đoán xác định.

Tiêu chuẩn chẩn đoa n:

• Chẩn đoán mô bệnh học trên bệnh phẩm u có /hoặc không có hóa mô miễn dịch, hoặc
• Tăng nồng độ các chất chuyể n hó a catecholamines trong nước tiểu, hoặc
• Chọc hút hay sinh thiết tủy xương xác định có các tế bào u di căn kèm theo sự tăng nô ng độ cac các chất chuyển hóa catecholamines trong nước tiể u
• Phân loại:

Phân loạ i giai đoạn quốc tế INSS

Giai đoạn I	Khối u khu trú cắt bỏ hoàn toàn trên đại thể, có hoặc không còn sót lại vi thể; hạch cùng phía với khối u còn sót lại vi thể âm tính (hạch dính vào và được cắt bỏ cùng khối u có thể dương tính).
Giai đoạn IIA	Khối u khu trú cắt bỏ không hoàn toàn trên đại thể, hạch cùng phía không dính vào khối u âm tính .
Giai đoạn IIB	Khối u khu trú cắt bỏ hoàn toàn hay không hoàn toàn, hạch cùng phía không dính vào u dương tính. Hạch bên đối diện phải âm tính.
Giai đoạn III	Khối u không thể cắt bỏ xâm lấn vượt qua đường giữa, có/không có xâm lấn hạch khu vực; hoặc khối u 1 bên có xâm lấn hạch bên đối diện; hoặc khối u ở giữa xâm lấn cả 2 bên không thể cắt bỏ hoặc có hạch xâm lấn 2 bên.
Giai đoạn IV	Khối u tiên phát bất kỳ kèm theo di căn vào hạch  xa, xương, tuỷ xương, gan và các cơ quan khác (trừ định  nghĩa 4S).
Giai đoạn IV S	Khối u tiên phát khu trú (giai đoạn 1, 2A hoặc 2B) kèm theo di căn vào gan, da và/ hoặc tuỷ xương trẻ

Hệ thố ng phân loạ i giai đoạ n quố c tế INRG

Giai đoạ n	Mô tả
L1	Khối u khu trú không xâm lấn các cơ quan sống còn (theo định nghĩa các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh) và giới hạn trong một khoang của cơ thể
L2	Khối u lan tỏ a khu vực với biểu hiện một hay nhiều yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh
M	Di căn xa (trƣ̀ giai đoạ n Ms)
Ms	Di căn ở trẻ dưới 18 tháng, biểu hiện ở da, gan, và/hoặc tu ̉y xương (

 

Các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh Image Defined Risk Factors – IDRF

 

Khối u nằm ở hai khoang củ a cơ thể        : cổ -ngực, ngực-bụng, bụng-tiể u khung.

Vùng cổ: khô i u bao quanh độ ng mạ ch cả nh và /hoặ c độ ng mạ ch đố t số ng và/hoặ c tĩnh mạ ch cả nh trong; khố i u xâm lấ n xương nề n sọ ; khố i u chè n é p khí quản.

Vùng giáp ranh cổ -ngực: khố i u bao quanh đám rối thần kinh cánh tay; khối u bao quanh mạch má u dưới xương đòn và /hoặc đông mạch đốt sống và / hoặc động mạch cảnh; khối u chen ép khí quản.

Vùng ngực: khố i u bao quanh động mạch chủ và /hoặc các nhánh chính ; khố i u chèn é p khí quả n và /hoặc phế quản chính; khố i u trung thất dướ i xâm lấn chỗ nối xương sườn và đốt sống ngực T9 đến T12.

Ngực-bụng: khố i u bao quanh độ ng mạch chủ và /hoặ c tĩnh mạ ch chủ .

Bụng/tiểu khung: khối u xâm lấn tĩnh mạch cử a gan và /hoặc dây chằng gan-tá tràng; khố i u bao quanh các nhánh của động mạch tràng trên và rễ trà ng trên; khối u bao quanh chỗ xuất phát của động mạch thân tạng ; khố i u xâm lấn vào một hoặc hai rốn thận ; khố i u bao quanh độ ng mạch chủ và /hoặc tĩnh mạch chủ; khối u bao quanh các mch máu chậu; khố i u vùng tiểu khung vượt quá gai hông.

Khố i u xâm lấ n hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và /hoặ c khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và/hoặ c tín hiệ u tủ y số ng bấ t thườ ng. Khố i u xâm lấ n cá c cơ quan hoặ c cấ u trú c xung quanh : màng ngoài tim , cơ hoành, thậ n, gan, khố i tá -tụy và mạc treo.

Các dấu hiệu đe dọa chức năng sống

(Life Threatening Symptoms-LTS)

 

Chỉ định điều trị hóa chất khi có một trong những triệu chứng dưới đây.

U NBTK trong ố ng số ng . Các bệnh nhân có dấu hiệu chèn ép tủy sống hoặ c khi khố i u xâm lâ ́n hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và /hoặ c khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và/hoặ c tín hiệ u tủ y số ng bấ t thườ ng.

Biể u hiệ n toà n thân:

• Tiêu hó a: Nôn nhiề u cầ n hỗ trợ nuôi dưỡ ng bằ n g sonde dạ dà y hoặ c đườ ng tĩnh mạ ch; sụt cân >10%. (Chú ý các bệnh nhân tiêu chảy do VIP không đá p ứ ng vớ i hó a chấ t và có chỉ định mổ ngay).
• Hô hấ p: Suy hô hấ p khi không có bằ ng chứ ng nhiễ m trù ng, nhịp thở >60 lầ n/phút, thở oxy, hô hấ p hỗ trợ .
• Tim mạ ch: Cao huyế t á p, hộ i chứ ng chè n é p tĩnh mạch chủ (TMC) trên có/hoặc không có phù chi dưới.
• Thậ n: Tổn thương chức năng thận creatinin > 2N, thiể u niệ u
• Gan: Rối loạn chức năng gan > 2N, đông má u nộ i mạ ch lan tỏ a, tiể u cầ u
• Rố i loạ n chứ c năng bà ng quang, ruộ t do khố i u chè n é p.
• Khố i u rấ t lớ n có nguy cơ vỡ hoặ c tiế n triể n nhanh có nguy cơ phá t triể n các biể u hiệ n toà n thân.

4. HƯỚ NG DẪ N ĐIỀ U TRỊ

Nguyên tắc điề u trị : hóa trị liệu, phẫu thuậ t, xạ trị, điều trị bệ nh tồn dư tối thiểu. Dựa trên phân loại nhóm nguy cơ : nhóm nguy cơ không cao (rất thấp, thấp, trung bình) và nhóm nguy cơ cao.

Nhóm nguy cơ không cao: điều trị liều tố i thiểu để giảm bớt các tác dụng phụ, theo dõi sát lâm sàng và hình ảnh để phát hiên các biểu hiện tiến triển của bệnh và can thiệp kịp thời, đánh giá đáp ứng điêu trị để quyết định điều trị tiếp (hóa chất, phẫ u thuậ t).

Nhóm nguy cơ rất thấp

Đặc điểm	L1 MYCN-	Ms≤ 12 th, MYCN- No 1p- 11q-, LTS-
Điều trị	Phẫu thuật đơn thuần	Theo dõi 4-6 tuầ n/lầ n, điều trị khi có biểu hiện bệnh tiến triển

Nhóm nguy cơ thấp

Đặc điểm	L2 ≤ 18 th MYCN- no1p- 11q- LTS-	L2 ≤ 18 th MYCN- no1p- 11q- LTS+	L2 ≤ 18 th MYCN- 1p- 11q- ±LTS	Ms≤ 12 th MYCN- no1p-11q- LTS+	Ms≤ 12 th MYCN- 1p-or11q- ±LTS
Điề u trị	COx2-4 ±VP- Carbox2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2-4 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP-Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật

Nhóm nguy cơ trung bình

Đặc điểm	L2> 18 th MYCN- MBH thuận lợi	L2> 18 th MYCN- MBH không thuận lợi	L1 MYCN+	M≤ 12 th MYCN-
Điề u trị	VP-Carbox2- 4 ±CADOx2 ±phẫ u thuậ t	VP-Carbox2 CADOx2 VP-Carbox1 CADOx1 hoặ c CADOx2 ±phẫ u thuậ t + xạ trị 21Gy +6x13cis-RA	VP-Carbox2 CADOx2 VP-Carbox1 CADOx1 hoặ c CADOx2 ±phẫ u thuậ t + xạ trị 21Gy +6x13cis-RA	VP-Carbox2-4 ±CADOx2-4 ±phẫ u thuậ t

Xét nghiệm di truyền: trong trường hợp không làm được 1p-, 11q- điều trị theo nhóm có kết quả âm tính vì các nghiên cứu cho thấy chỉ có 10% bệnh nhân L2 ≤ 18 th và 20% bệnh nhân Ms ≤ 12 th có mất đoạn 1p và 11q.

Liều hóa chất:

Liều hoá chất được tính theo mg/kg nếu trẻ

Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi bạch cầu            (BC) trung tính >1000/ml và tiể u cầ u TC> 100000/ml.

CO: Vincristine N₁ 1,5 mg/m² hoặ c 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạ ch chậ m Cyclophosphamide N₁ à N₅ 150 mg/m² hoặ c 5mg/kg pha vớ i Glucose 5% hoặ c NaCl 9‰ (5ml/kg) truyề n tĩnh mạ ch chậ m 1h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt CO là 14 ngày.

VP-Carbo: Etoposide N₁ à N₃ 150mg/m² hoặc 5mg/kg pha với NaCl 9‰ (12,5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậ m 2h.

Carboplatin N₁ à N₃ 200mg/m² hoặ c 6,6mg/kg pha với Glucose 5%(5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày. 

CADO: Vincristine N₁, N₅ 1,5 mg/m² hoặ c 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạ ch chậ m.

Cyclophosphamide N₁ à N₅ 300mg/m² hoặ c 10mg/kg pha vớ i Glucose 5% hoặ c NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậ m 1h.

Doxorubicine N_4, N₅ 30mg/m² hoặ c 1mg/kg pha với Glucose 5% hoặ c NaCl 9‰ (5ml/kg) truyề n tĩnh mạch chậm 6h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt CADO là 21 ngày.

Điều trị bệnh nhân có hội chứng chèn ép tủy số ng: Dexamethasone 0,5mg/kg tĩnh mạch chậm , tiế p theo 0,2mg/kg/ngày chia 3 lầ n tiêm tĩnh mạch chậm. Nế u triệu chứng thần kinh tiến triển rất nhanh thảo luận với phẫu thuật viên thầ n kinh mở cung đốt sống . Hóa chất cấp cứu VP -Carbo x2 (sinh thiê ́t có thể tiến hành sau). Không cần thiết mổ cắt u tồn dư trong ố ng số ng sau hó a chấ t.

Đánh giá đáp ứng: sau mỗi 2 đợt hóa chất đánh giá đáp ứ ng dựa trên xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lóp ) để quyết định điều trị tiếp (tiếp tục/chuyển phác đồ, ngừng điều trị hoặ  phẫu thuật cắt u).

Phẫ u thuậ t: các yếu tố nguy cơ phẫu thuật được xem xét dựa trên các yếu tố nguy cơ xá c định bằ ng chẩ n đoá n hình ả nh (IRDF). Mục đích của phẫu thuật là cố gắng cắt u triệt để và tránh để lại các biến chứng. Trong một số các trường hợp bệnh nhân có tiên lượng tốt mặc dù khối u không thể cắt bỏ hoàn toàn cần tránh những di chứng không cần thiết do phẫu thuật.

Xạ trị liệu : liề u 21Gy chia là m 14 liề u, 1,5Gy/liề u. Bắ t đầ u sau khi kế t thúc hóa chất hoặ c sau phẫ u thuậ t , thông thườ ng 21 ngày sau lần điều trị hóa chấ t cuố i.

Điề u trị biệt hóa tế ba ̀o 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA):160mg/ m²/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu

Nếu bệnh nhân được  tia xạ điề u trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ , vói điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT

Theo dõi sau kết thúc điều trị : Lâm sàng (chiều cao, cân nặng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thận, gan, tim, thính lực.

Nhóm nguy cơ cao: chiến lược điều trị phụ thuộc vào phương tiện, khả năng củ a mỗi trung tâm và đáp ứng của bệnh nhân.

Đặc điểm bệnh nhân: M> 12 th, giai đoạ n INSS ≥ 2 và MYCN +

Điề u trị:                                           

COJECx4↓

Đánh giá đáp ứ ng(u tiên phát, di căn)

Bệnh tiến triển → điều trị giảm nhẹ Carboplatin 1 lầ n/4 tuầ n

Có đáp ứng → COJECx4

                                ↓

Đánh giá (khả năng phẫu thuật u tiên phát, di căn)

        Không mổ đượ c → ± xạ trị ± Carbo 1 lầ n/4 tuầ n

        Phẫu thuật đượ c → hó =a trị liệu củng cố + xạ trị + 6 x 13 cis-RA

Hóa trị liệu củng cố: Ifo/Doxo x 3 xen kẽ Carbo/VP x 3

COJEC:      A         B         C         B         ↓          A         B         C         B

                                                            Đá nh giá 

Liề u hó a chấ t:

Liều hoá chất được tính theo mg/kg nếu trẻ

Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính >1000/ml và TC> 100000/ml và cá ch nhau 21 ngày.

A= Vincristine-Carboplatin-Etoposide

Vincristine N₁ 1,5 mg/m² hoặ c 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạ ch chậ m (liề u tố i đa 2mg).

Carboplatin N₁ 750mg/m² hoặ c 25mg/kg pha vớ i Glucose 5% ( 500 mg

Carboplatin-250ml) truyền tĩnh mạch 1h.

Etoposide N₁, N₂ 175mg/m² hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9‰ (300mg Etoposide-1000ml) truyền tĩnh mạch 4h.

B = Vincristine-Cisplatin 

Vincristine N₁1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg)

  Cisplatin N₁ 80mg/m² hoặ c 2,666mg/kg

0h: Dịch truyền trước Cisplatin 200ml/ m²/h trong 3h NaCl 9‰ cù ng vớ i 10 mmol/l KCl.

0h    :  Manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/ m²

2,5h :  Manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/ m²

3h :  Cisplatin truyề n tĩnh mạ ch trong 24h, pha vớ i NaCl 9‰ (100mg Cisplatin- 200ml).

Dịch thải song song với Cisplatin: 1,5l/m²/24h NaCl 9‰, 1,5l/m²/24h Glucose 5%, 30 mmol/m²/24h KCl, 2,5mmol/m²/24h Can xi gluconat, 10mmol/m²/24h MgSO4.

9h: Manitol 20% tiêm tĩnh mạch chậ m 40ml/ m² nếu nước tiểu 2/6h, lặp lại khi cần.

27h: Dịch thải sau Cisplatin 1,5l/m²/24h NaCl 9‰, 1,5l/m²/24h Glucose 5%, 60 mmol/m²/24h KCl, 2,5mmol/m²/24h Can xi gluconat, 10mmol/m²/24h MgSO4.

51h: Kết thúc

C = Vincristine-Etoposide-Cyclophosphamide

Vincristine N₁ 1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liề u tố i đa 2mg).

Etoposide N₁, N₂  175mg/m² hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9‰ (300mg Etoposide-1000ml) truyề n tĩnh mạ ch 4h.

Cyclophosphamide N₁, N₂ 1050mg/m² hoặ c 35mg/kg

Mesna 200mg/ m² tiêm tĩnh mạch chậm trước Cyclophosphamide

Cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch chậ m , dịch thải trong 24 h 1,2g/ m²/ 24h Mesna, 1,5l/m²/24h NaCl 9‰, 1,5l /m²/24h Glucose 5%, 60 mmol/m²/24h KCl.

Hóa trị liệu giảm nhẹ : Carboplatin 560mg/ m² 1 lầ n/4 tuầ n pha vớ i Glucose 5% truyề n tĩnh mạ ch 1h.

Hóa trị liệu củng cố : Xen kẽ Ifo/Doxo và VP-Carbo. Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính >1000/ml và TC> 100000/ml và cá ch nhau 21 ngày.

Ifosfamide/Doxorubicin

Ifosfamide N₁ à N₄ 2g/m² hoặc 66,667 mg/kg pha với Glucose 5% truyền trong 3h. Mesna 600mg/ m² tiêm tĩnh mạch chậm trướ c Ifosfamide . Dịch thải trong 24h bao gồm 2,4g/m²/24h Mesna, 1,5l/m²/24h NaCl 9‰, 1,5l/m²/24h Glucose 5%, 60 mmol/m²/24h KCl.

Doxorubicine N_1, N₂ 30mg/m² hoặ c 1mg/kg pha vớ i Glucose 5% hoặ c NaCl 9‰ (5ml/kg) truyề n tĩnh mạ ch chậ m 6h.

VP-Carbo

Etoposide N₁ à N₃ 150mg/m² hoặ c 5mg/kg pha vớ i NaCl         9‰

(12,5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậ m 2h.

Carboplatin N₁ à N₃ 200mg/m² hoặc 6,6mg/kg pha vớ i Glucose           5%

(5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày.

Đánh giá đáp ứ ng: xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lớp) đối với u tiên phát và các di căn gan, hạch xa…; tủy đồ hai bên khi có di căn tủy, SPECT vớ i Tc99, VMA và HVA niệ u.

Phẫ u thuậ t: Phẫ u thuậ t cắt u sẽ được tiến hành sau 8 đợ t COJEC nếu các kết quả cho thấy có thể cắu triệt để với biến chứng tối thiểu.

Xạ trị liệu : Liề u 21Gy chia là m 14 liề u, 1,5Gy/liề u. Bắ t đầ u sau khi kế t thúc hóa chất hoặc sau phẫu thuật , thông thườ ng 21 ngày sau lần điều trị hóa chấ t cuố i.

Điều trị biệt hóa tế ba ̀o 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA):160mg/ m²/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu

Nếu bệnh nhân được tia xạ điều trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ , vói điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT

Theo dõi sau kết thúc điề u trị : lâm sà ng (chiều cao, cân nặng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thận, gan, tim, thính lực.