Các thuốc ức chế hệ Renin – Angiotensin – Aldosterone

Những thuốc tăng co bóp cơ tim nào đang được sử dụng trên lâm sàng ?

Có ba nhóm khác nhau:

• Các glycoside tim, như digoxin (được dùng phổ biến nhất) và digitoxin
• Các thuốc đồng vận beta (hay chất kích thích thần kinh giao cảm) bao gồm dopamine, dobutamine, epinephrine, norepinephrine và isoproterenol.
• Các thuốc vừa có tác dụng co cơ tim vừa có tác dụng giãn mạch (inodilator) hay còn gọi là thuốc ức chế men phosphodiesterase III, như milrinone và amrinone

Đặc điểm dược động học của các glycoside tim là gì?

Độ khả dụng sinh học của digoxin uống là 60%, và thời gian bán hủy từ 32 – 48 giờ. Sự gắn kết với protein của digoxin là 25%, của digitoxin là 93%. Thời gian bắt đầu tác dụng của digoxin khi uống là từ 0.5 – 2 giờ, khi tiêm tĩnh mạch là 5-30 phút; đỉnh tác dụng của digoxin là từ 6 -8 giờ (uống ) và 1 – 4 giờ (tiêm tĩnh mạch). Digoxin được đào thải chủ yếu qua thận (50% -70%), trong khi đó digotoxin được lọc 70% qua gan.

Cơ chế tác dụng của các glycoside tim như thế nào?

Các glycoside tim  ức chế bơm  Na+- K+ ATPase ở màng tế bào cơ tim và các tế bào khác. Sự ức chế này gây ra sự tích tụ Na+ trong tế bào, do đó bơm Na+-Ca++ sẽ giảm thải trừ Ca++ gây ứ đọng Ca++ trong tế bào . Kết quả là làm tăng co sợi cơ tim. Các glycoside tim cũng có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương như kích thích phó giao cảm, giảm tác dụng giao cảm trên tim thông qua việc làm tăng sự nhạy cảm của các cảm thụ quan ở xoang cảnh. Đây là cơ chế  làm giảm hoạt động nút xoang và làm chậm dẫn truyền nhĩ thất, chính điều này khiến cho digoxin là thuốc duy nhất có tác dụng tăng co bóp cơ tim đồng thời làm chậm nhịp tim và là cơ sở trong việc sử dụng thuốc để kiểm soát một số loại nhịp nhanh trên thất.

Có những bằng chứng khoa học nào trong việc sử dụng digoxin?

Thử nghiệm Digitalis Investigation Group (DIG) là một nghiên cứu đa trung tâm có phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi có kiểm chứng với giả dược,  được thực hiện trên 6801 bệnh nhân có triệu chứng suy tim với EF < 45%, và có nhịp xoang. Thời gian theo dõi trung bình là 37 tháng. Những bệnh nhân đang dùng digoxin cũng được đưa vào nghiên cứu và được phân nhóm ngẫu nhiên dùng digoxin hay giả dược mà  không có giai đoạn lọc bệnh (washout period). Khoảng 95% bệnh nhân trong cả hai nhóm được dùng thuốc ức chế men chuyển; thuốc ức chế beta không được sử dụng cho những bệnh nhân có suy tim trong thời gian này. Tiêu chí chính là tử vong toàn bộ. Digoxin không cải thiện tổng số tử vong ( 34.8% so với 35.1% trong nhóm giả dược, p = 0.80) hay tử vong do nguyên nhân tim mạch ( 29.9% so với 29.5%, p = 0.78). Số nhập viện do suy tim nặng hơn (tiêu chí thứ 2 )giảm rõ rệt trong nhóm digoxin ( 26.8% so với 34.7% nhóm giả dược, RR 0.72, p < 0.001). Số nhập viện do nghi ngờ ngộ độc digoxin cao hơn trong nhóm digoxin (2% so với 0.9% , p< 0.001).Trong một nghiên cứu phụ được thực hiện đồng thời, trên những bệnh nhân EF > 45%, có nhịp xoang, các kết quả thu được cũng tương tự như trong thử nghiệm chính. Không rõ liệu những kết quả này có đúng với điều trị suy tim hiện nay bao gồm ức chế beta, chẹn thụ thể aldosterone và điều trị bằng tái đồng bộ hay không.

Trong giới hạn điều trị, nồng độ digoxin có tầm quan trọng như thế nào ?

 Một phân tích sau thử nghiệm DIG cho thấy trên bệnh nhân nam có triệu chứng suy tim, nhịp xoang và EF < 45%, nồng độ digoxin trong máu cao hơn đi kèm tử vong do mọi nguyên nhân nhiều hơn, như sau đây: 0.5 – 0.8 ng/ml, 29.9%; 0.9 – 1.1 ng/ml, 38.8%; và 1.2 ng/ml hay hơn, 48.0%; p = 0.006. Những bệnh nhân có nồng độ digoxin huyết thanh 0.5 – 0.8 ng/ml có tỉ lệ tử vong thấp hơn 6.3% ( khoảng tin cậy [CI ] 95%, 2.1% – 10.5%) so với bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược.

Những thuốc nào có tác dụng tương tác với digoxin ?

• Quinidine, verapamil, amiodarone, propafenone,và quinine (sử dụng chữa vọp bẻ) có thể làm tăng gấp đôi nồng độ digoxin vì vậy liều digoxin nên giảm một nửa khi cần dùng kết hợp với một trong những thuốc trên.
• Tetracycline, erythromycin, và omeprazole có thể làm tăng hấp thu digoxin, trong khi đó cholestyramine và kaolin-pectin có thể làm giảm hấp thu.
• Thyroxine và albuterol làm tăng thể tích phân phối do đó làm giảm nồng độ digoxin.
• Cyclosporine, paroxetine và những chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc khác có thể làm tăng nồng độ digoxin.

Những biểu hiện lâm sàng của ngộ độc digoxin là gì?

Digoxin có khoảng an toàn hẹp (sự khác nhau của nồng độ thuốc trong huyết tương giữa điều trị và ngộ độc rất nhỏ). Những bệnh nhân ngộ độc digoxin có biểu hiện nhiều nhất là buồn nôn, chán ăn, tiêu chảy, mệt, tình trạng khó chịu toàn thân, rối loạn thị giác (thấy quầng màu xanh hay vàng xung quanh những vật sáng) và loạn nhịp. Khi bệnh nhân ở tình trạng hạ kali máu, ngộ độc digoxin có thể xảy ra ở nồng độ điều trị. Liều digoxin nên giảm ở bệnh nhân già, bệnh nhân có giảm chức năng thận ( độ lọc cầu thận < 60 ml/ph), và khi kết hợp với một số thuốc kể trên. Trong điều trị suy tim mạn, chúng ta nên đo nồng độ digoxin 6 – 8 giờ sau khi uống.

Dấu hiệu ngộ độc digoxin trên điện tâm đồ như thế nào?

Ngộ độc digoxin có thể dẫn đến nhiều loại loạn nhịp thất hay trên thất và rối loạn dẫn truyền nhĩ thất:

• Nhịp chậm xoang
• Ngưng xoang
• Bloc nhĩ thất độ I và II
• Nhịp thoát bộ nối nhĩ thất
• Nhịp nhanh nhĩ kịch phát với bloc nhĩ thất ( phổ biến; Hình. 25 -1 )
• Nhịp nhanh thất hai chiều (hiếm nhưng điển hình; Hình. 25-2)
• Ngoại tâm thu thất
• Ngoại tâm thu nhịp đôi
• Rung nhĩ đáp ứng thất đều (bloc nhĩ thất hoàn toàn) hay rung nhĩ với đáp ứng thất chậm (thường gặp)

Những loại loạn nhịp là do tác động điện sinh lý của digoxin: Tăng nồng độ Ca++ nội bào tạo điều kiện cho hiện tượng hậu khử cực muộn do Ca++ gây ra  và do đó làm tăng tự động tính (đặc biệt ở bộ nối, hệ thống Purkinje và thất); tác động lên thần kinh phế vị quá mức sẽ gây ra nhịp chậm xoang, ngưng xoang hay bloc nhĩ thất. Loạn nhịp chậm và bloc thường xảy ra thường hơn khi bệnh nhân đang dùng amiodarone.

Hình 25 -1: Cách đơn giản để chẩn đoán nhịp nhanh phức bộ hẹp.
Bước 1 là xác định  nhịp đều hay không đều. (Khoảng cách các phức bộ QRS đều hay không đều?).
Bước 2 là tìm sự hiện diện của sóng P hay hoạt động nhĩ đều đặn.

Hình 25 -2. Nhịp nhanh thất hai chiều ở một bệnh nhân ngộ độc digitalis
(Trích từ Marriott HJL, Conover MB: Advanced concepts in arrhythmias, ed,.St. Louis, 1989, Mosby.)

Điều trị ngộ độc digoxin như thế nào?

Tùy vào mức độ nặng trên lâm sàng. Nếu chỉ có triệu chứng gợi ý ngộ độc  thì ngưng digoxin là đủ. Dùng than hoạt có thể đẩy nhanh quá trình loại bỏ digoxin ra khỏi đường tiêu hóa nếu thuốc được uống trong vòng 6 giờ. Những thuốc làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương (xem câu hỏi 6) nên được ngưng (trừ amiodarone do thời gian bán hủy kéo dài). Điều chỉnh hạ kali máu là vấn đề sống còn (ưu tiên bù kali qua đường truyền tĩnh mạch lớn trong trường hợp loạn nhịp đe dọa sinh mạng), nhưng cần phải cân nhắc nếu bệnh nhân có bloc nhĩ thất cao độ. Bloc nhĩ thất có triệu chứng có thể đáp ứng với atropine hay phenytoin (100mg tĩnh mạch mỗi 5 phút tăng đến1000 mg cho đến khi có đáp ứng hay xuất hiện tác dụng phụ); nếu không đáp ứng sẽ dùng Digibind. Nên tránh sử dụng tạo nhịp tạm thời qua đường tĩnh mạch. Những bệnh nhân có loạn nhịp chậm nặng  nên được dùng Digibind, ngay cả khi có  đáp ứng với atropine. Lidocaine và phenytoin có thể được dùng để điều trị  loạn nhịp thất, nhưng đối với những bệnh nhân có loạn nhịp nhanh hay chậm đe dọa tính mạng nên dùng Digibind. Lọc máu không có hiệu quả vì digoxin gắn chặt vào mô.

Chỉ định và cách dùng Digibind như thế nào ?

Chỉ định dùng Digibind bao gồm loạn nhịp nhanh và chậm đe dọa sinh mạng; tình trạng huyết động không ổn định do digoxin gây ra, nồng độ kali máu > 5mEq/L khi uống lượng lớn digoxin, bất kể triệu chứng hay dấu hiệu điện tâm đồ; nồng độ digoxin > 10 ng/ml hay uống > 10mg digoxin, bất kể triệu chứng hay dấu hiệu điện tâm đồ. Digibind là một kháng thể gắn với digoxin trong huyết tương và trong khoảng gian bào, tạo ra sự chênh lệnh nồng độ để giúp thoát digoxin nội bào. Khi tình trạng nhiễm độc của kênh Na+ – K+ ATPase giảm, K+ sẽ được bơm vào trong tế bào nên có nguy cơ hạ kali máu; nên theo dõi nồng độ kali máu khi dùng Digibind. Thời gian bán hủy của phức hợp digibind – digoxin là từ 15 đến 20 giờ nếu chức năng thận bình thường. Nồng độ digoxin trong huyết thanh tăng một cách đáng kể sau dùng Digibind (bởi vì digoxin ở mô được phóng thích vào máu và gắn vào kháng thể) và do đó không cần đo.

Cần tuân thủ những bước sau khi dùng Digibind:

• Đầu tiên, ước tính toàn bộ digoxin trong cơ thể tính bằng milligram:
  • Đối với ngộ độc cấp digoxin do uống: [lượng digoxin uống (mg)] x 0.8 *
  • Đối với ngộ độc digoxin trong khi điều trị mạn tính: [nồng độ digoxin huyết thanh (ng/ml) x trọng lượng cơ thể (kg) x 5.6 ^† ] / 1000
• Sau đó, tính liều digibind như sau:
  • Số lọ digibind = [ước lượng tổng số digoxin trong cơ thể (mg) ]/ 0.6 ^‡

                                                               –

* Độ khả dụng sinh học của digoxin qua đường uống

^†Thể tích phân phối của digoxin trong cơ thể (L/kg)

^‡ Khả năng gắn kết của Digibind (0.6mg digoxin cho 1 ống ) 

Những thuốc tăng co bóp cơ tim nào được lựa chọn khi có tình trạng chẹn ß – adrenergic hoàn toàn?

Để điều trị tăng co bóp cơ tim cấp, những thuốc tăng co cơ và dãn mạch (inodilator) như milrinone, amrinone là những thuốc được chọn lựa khi cần tăng co bóp cơ tim cho những bệnh nhân đang dùng chẹn beta kéo dài. Trong điều trị lâu dài có thể dùng hết hợp digoxin với chẹn beta, mặc dù hiệu quả của sự kết hợp này chưa được nghiên cứu.

Tính chọn lọc trên thụ thể của các chất đồng vận giao cảm khác nhau như thế nào?

• Dopamine: Dopaminergic > ß ( liều thấp) ; α > ß ( liều cao). Dopamine có tác dụng  dãn mạch nội tạng và mạch thận ở liều thấp ( 2- 5 μg/kg/ph), tác dụng co bóp cơ tim ở liều trung bình ( 5 – 10 μg/kg/ph) và tác dụng co mạch ở liều cao ( 10 – 20 μg/kg/ph) .
• Dobutamine: ß1> ß2 >  α. Chủ yếu là tăng co bóp cơ tim. Liều dùng từ 2 – 15 μg/kg/ph.
• Norepinephrine: ß1> α.> ß2 . Norepinephrine là một thuốc co mạch mạnh. Liều dùng từ 2 -30  μg/ph.
• Epinephrine: ß1 = ß2 >  α. Là thuốc co cơ tim mạnh. Liều dùng từ 1 – 4 μg/ph.
• Isoproterenol( chủ vận ß đơn thuần): ß1> ß2. Đây là thuốc tác dụng tăng nhịp tim và tăng co bóp cơ tim mạnh. Liều dùng từ 2 -20  μg/ph.
• Thời gian bán hủy của các thuốc đồng vận giao cảm từ 2 – 3 phút

Tài liệu tham khảo, tài liệu nên đọc và websites

1. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: http://content.onlinejacc.org/cgi/reprint/46/6/1116
2. ACC/AHA 2006 Guideline for Management of Patients with Atrial Fibrillation: http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/48/4/e149
3. Poole-Wilson PA, Opie LH: Digitalis, acute inotropes, and intropic dilators. Acute and chronic heart failure. In Opie LH, Gersh BJ, editors: Drugs for the heart, ed 6, Philadelphia, 2005, Saunders.
4. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al: Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure, JAMA 289:871-878, 2003.
5. Sonnenblick EH, LeJemtel TH, Frishman WH: Inotropic agents. In Frishman WH, Sonnenblick EH, Sica DA, editors: Cardiovascular pharmacotherapeutics, ed 2, New York, 2004, McGraw-Hill.
6. The Digitalis Investigation Group: The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure, N Engl J Med 336:525-533, 1997.