Chẩn đoán và điều trị ung thư vòm mũi họng

Đại cương

Ung thư vòm mũi họng (Nasophanryngeal Carcinoma – NPC) là bệnh lý ác tính các tế bào niêm mạc vòm mũi họng. Theo dữ liệu của GLOBOCAN 2018 ung thư vòm mũi họng đứng đầu trong các ung thư vùng đầu-mặt-cổ chiếm khoảng 5% các ung thư và đứng hàng thứ 6 trong các bệnh ung thư nói chung. Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) có tiên lượng tốt nếu được phát hiện sớm, điều trị đúng và kịp thời. Tuy nhiên, ngay cả ở giai đoạn muộn thì việc điều trị cũng đưa lại kết quả khả quan trong việc nâng cao chất lượng và kéo dài thời gian sống ở người bệnh. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng đỉnh cao ở khoảng 30-50 tuổi. Hay gặp ở người có tiền sử hút thuốc lá, uống rượu, bị chiếu xạ, ăn trầu, cá muối, dưa muối, ăn ít rau quả tươi.

Chẩn đoán

Mục đích chẩn đoán:

Chẩn đoán xác định khối u nguyên phát bằng mô bệnh học.

Phân loại giai đoạn bệnh dựa vào lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng.

Chẩn đoán lâm sàng

Triệu chứng cơ năng

Giai đoạn sớm:

Nhức đầu: lan tỏa, âm ỉ, thường ở một bên.

Ù tai: đa số một bên, ù như tiếng ve kêu.

Ngạt mũi một bên lúc nặng lúc nhẹ, đôi khi xì ra máu mũi.

Giai đoạn muộn:

Nhức đầu liên tục có lúc dữ dội, có điểm đau khu trú.

Ù tai tăng, nghe kém, giảm thính lực, có thể điếc.

Ngạt mũi liên tục, kèm chảy máu mũi, không đáp ứng với điều trị thông thường.

Triệu chứng mắt: do u chèn ép, tổn thương thần kinh chi phối vận động của nhãn cầu: lác, nhìn đôi, sụp mi, giảm hoặc mất thị lực.

Thực thể

Khối u vòm: soi gián tiếp qua gương hoặc trực tiếp qua ống nội soi, đa số u ở  hai thành bên và nóc vòm. Giai đoạn muộn có thể gặp u đẩy lồi nhãn cầu, xuống họng miệng hoặc sùi ra ống tai ngoài. Qua soi, tiến hành sinh thiết u  làm chẩn đoán  mô  bệnh học.

Khám các dây thần kinh sọ: các dây số III, IV, V, VI hay bị tổn thương sớm và ở giai đoạn muộn có thể tổn thương nhiều dây thần kinh.

Hệ hạch cổ: thường nổi hạch cổ cùng bên với u nguyên phát, hạch góc hàm tổn thương sớm và hay gặp nhất. Ban đầu hạch nhỏ còn di động, sau hạch chắc cố định.

Các xét nghiệm cận lâm sàng

Chẩn đoán tế bào học:

Quệt tế bào bong ở vòm họng tìm tế bào ung thư.

Chọc hút kim nhỏ làm chẩn đoán tế bào ung thư tại hạch cổ.

Chẩn đoán mô bệnh học: là xét nghiệm bắt buộc phải có để xác định chẩn đoán.

Sinh thiết trực tiếp u vòm qua ống soi cứng hoặc mềm.

Sinh thiết hạch cổ nếu kết quả mô bệnh học u vòm âm tính (chẩn đoán gián tiếp).

Chẩn đoán hình ảnh: quan trọng để đánh giá mức độ lan tràn cũng như giai đoạn bệnh.

Chụp Xquang tư thế Hirtz, Blondeaux (hiện nay ít làm vì giá trị chẩn đoán không cao).

Chụp CT scan vùng vòm, nền sọ (có mở cửa sổ xương) thấy hình u làm đầy trần và thành vòm, tại cửa sổ xương thấy hình tiêu xương nền sọ nếu có tổn thương xương.

Chụp CT scan ổ bụng, lồng ngực phát hiện các di căn

Chụp cộng hưởng từ (MRI) vòm và sọ não. Thấy u vòm xâm lấn ra các phần mềm xung quanh hoặc thấy tổn thương di căn não trên phim chụp sọ.

Siêu âm vùng cổ tìm hạch, siêu âm ổ bụng tìm di căn, chụp phổi thẳng tìm di căn.

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.

Chụp PET/CT với ¹⁸F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.

Xét nghiệm miễn dịch tìm virus Epstein Barr như IgA/VCA, IgA/EBNA… công thức máu, sinh hóa, điện tim… đánh giá tình trạng toàn thân.

Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u (tumor marker): SCC; Cyfra 21-1; CEA; CA 19-9 nhằm theo dõi đáp ứng điều trị, theo dõi, phát hiện tái phát, di căn xa.

Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự gen nhiều gen.

Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định:

Khám lâm sàng và cận lâm sàng có tổn thương u và/hoặc hạch cổ.

Kết quả chẩn đoán mô bệnh học (u hoặc hạch) là ung thư (có thể phải làm nhiều lần và cần thiết phải nhuộm hóa mô miễn dịch để xác định typ mô học).

Phân loại giai đoạn bệnh (theo hệ thống tnm của ajcc lần thứ 8 năm 2017)

T: U nguyên phát

T_x: Không đánh giá được u nguyên phát

T₀: Không thấy u nguyên phát nhưng có hạch cổ và virus Epstein-Barr (EBV) dương tính; Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

T₁: U khu trú trong vòm họng, hoặc lan tới họng miệng và/hoặc hốc mũi nhưng chưa xâm lấn đến khoang cạnh hầu.

T₂: U xâm lấn đến khoang cạnh hầu và/hoặc phần mềm xung quanh cơ chân bướm giữa, cơ chân bướm ngoài, cơ trước cột sống).

T₃: U xâm lấn vào cấu trúc xương nền sọ, cột sống cổ, vào các xoang cạnh mũi, xương chân bướm, đốt sống cổ.

T₄: U xâm lấn vào nội sọ và hoặc các dây thần kinh sọ, hạ họng, hốc mắt, tuyến nước bọt, và/hoặc phần mềm bên ngoài cơ chân bướm ngoài, hố thái dương hoặc khoang cơ nhai.

N: Hạch vùng (N)

N_x: Không đánh giá được di căn hạch vùng N_0: Không di căn hạch vùng

N₁: Di căn một hay nhiều hạch cổ cùng bên kích thước ≤6cm, trên hố thượng đòn và/hoặc một hoặc nhiều hạch cạnh hầu cùng bên hoặc hai bên với kích thước ≤6cm.

N₂: Di căn hạch cổ hai bên, đường kính ≤6cm, trên hố thượng đòn

N₃: Di căn một hoặc nhiều hạch cổ >6cm và/hoặc di căn hạch trong hố thượng đòn

N_3a: Hạch kích thước lớn nhất >6cm

N_3b: Hạch trong hố thượng đòn.

M: Di căn xa

M₀: Chưa có căn xa

M₁: Có di căn xa

Phân loại giai đoạn

Giai đoạn 0: T_isN₀M₀

Giai đoạn I: T₁N₀M₀

Giai đoạn II: T_0,1N₁M₀; T₂N_0,1M₀

Giai đoạn III: T_0,1,2N₂M₀; T₃N_0,1,2M₀

Giai đoạn IV_A: T₄, N_bấtkỳ, M₀; T_bấtkỳ, N₃, M₀

Giai đoạn IV_B: T_bấtkỳ, N_bấtkỳ, M₁

Chẩn đoán phân biệt

Chủ yếu dựa vào chẩn đoán mô bệnh học

Hạch cổ viêm lao; tổn thương lao – biểu hiện tại vòm mũi họng.

Hạch cổ di căn của các ung thư vùng đầu – cổ, hoặc hạch biểu hiện của bệnh ung thư hạch hệ thống (lymphoma).

U lympho ác tính không Hodgkin biểu hiện tại vòm mũi họng và vòng Waldeyer.

Điều trị

Nguyên tắc chung

Chỉ định điều trị dựa vào giai đoạn bệnh, loại mô bệnh học, thể trạng chung người bệnh.

Xạ trị là phương pháp cơ bản, hóa chất và một số phương pháp khác có vai trò  bổ trợ trong điều trị UTVMH. Hóa xạ trị áp dụng cho bệnh nhân từ giai đoạn II.

Xu hướng hiện nay là điều trị phối hợp nhiều phương pháp, trong đó phối hợp hóa xạ trị đồng thời mang lại kết quả tốt rõ rệt, nhất là với các ung thư ở giai đoạn toàn phát.

Chuẩn bị bệnh nhân

Chế độ dinh dưỡng: cho bệnh nhân các chế độ ăn đặc biệt, nhiều dinh dưỡng, khẩu phần cân đối

Điều trị các bệnh răng miệng và chăm sóc răng miệng trong quá trình điều trị.

Chuẩn bị tốt dụng cụ cố định bệnh nhân.

Phương pháp điều trị

Xạ trị

Chụp mô phỏng bằng CT, MRI hoặc PET/CT, PET/MRI.

Xạ trị chiếu ngoài bằng máy gia tốc theo kỹ thuật thông thường (3D). Nếu có phần mềm chuyên dụng thì tốt nhất nên xạ trị theo kỹ thuật điều biến liều (IMRT), xạ trị điều biến thể tích (VMAT) nhằm giảm thiểu các biến chứng của tia bức xạ. Xạ trị bắt buộc cho giai đoạn I-IV_A, cân nhắc cho giai đoạn IV_B sau hóa chất nếu các ung thư di căn có đáp ứng hoàn toàn.

Liều xạ chỉ định theo giai đoạn bệnh. Trung bình liều vào u nguyên phát, hạch phát hiện trên lâm sàng và phim Xquang là 65-70Gy, phân liều 2Gy/ngày, trải liều 6-7 tuần.

Liều dự phòng vào hạch cổ đạt 50Gy. Hiện nay, xu hướng phối hợp hóa xạ trị đồng thời đã góp phần làm giảm một phần liều xạ nhưng vẫn đạt hiệu quả điều trị. Ở đây, hóa chất được coi như một yếu tố làm tăng nhạy cảm của tổ chức ung thư với xạ trị.

Hóa trị và điều trị đích

Chỉ định phối hợp đồng thời với xạ trị (giai đoạn II-IVa) hoặc bổ trợ sau xạ trị cho các giai đoạn III, IV, T₃, T₄, hoặc N₁, N₂, và một số di căn, tái phát tại chỗ của loại ung thư.

Với những trường hợp ung thư vòm mũi họng biểu mô vẩy tiến triển tại chỗ  tại vùng có thể phối hợp với thuốc điều trị đích cetuximab  liều  400mg/m²/tuần đầu tiên, sau đó liều 250mg/m², các tuần tiếp theo, trong 6 tuần.

Điều trị đích kết hợp với xạ trị mang lại hiệu quả trong kiểm soát bệnh tại chỗ và thời gian sống thêm toàn bộ.

Điều trị đích kết hợp với hóa chất mang lại hiệu quả tốt hơn với sử dụng hóa chất đơn thuần.

Điều trị miễn dịch

Pembrolizumab được chứng minh có hiệu quả đối với ung thư vòm mũi họng biểu mô vảy tái phát hoặc di căn có PD-L1 dương tính (nghiên cứu KEYNOTE-028): tỷ lệ đáp ứng một phần là 25,9%, bệnh giữ nguyên ở 51,9%. Thời gian đáp ứng trung bình là 17,1 tháng. Thời gian sống bệnh không tiến triển là 6,5 tháng. Thời gian sống chung toàn bộ là 16,5 tháng và tỷ lệ sống còn ở thời điểm 6, 12 tháng là 85,2% và 63%.

Một số thuốc đích khác như: thuốc ức chế TKIs (gefitinib, erlotinib, afatinib) đang được nghiên cứu. Lapatinib có hiệu quả trong ung thư biểu mô vảy đầu cổ có gen p16 âm tính. Zalutumumab và nimotuzumab: đang được nghiên cứu trong 2 thử nghiệm pha III.

Phẫu thuật

Được chỉ định để lấy hạch cổ làm chẩn đoán gián tiếp hoặc lấy hạch còn lại sau xạ trị, hóa trị hoặc trường hợp tái phát, di căn đơn độc hạch cổ.

Tỷ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị đạt 80-90% ở giai đoạn I và II, 30-40% ở giai đoạn III, 15% ở giai đoạn IV. Tuy nhiên, 90-97% bệnh nhân ở Việt Nam phát hiện bệnh ở giai đoạn III và IV.

Phác đồ điều trị cụ thể

Ung thư giai đoạn I (T₁N₀M₀)

Xạ trị đơn thuần, tổng liều 66Gy (với ung thư biểu mô không biệt hóa), 70Gy đối với ung thư biểu mô vảy, tại hạch cổ dự phòng liều 50Gy. Phân liều 2Gy/ngày; 10Gy/tuần. Tốt nhất xạ trị theo kỹ thuật IRMT với chụp PET/CT mô phỏng.

Ung thư giai đoạn II, III, IVA (T1-4N1-3M0)

Hóa chất:

Cisplatin 100mg/m², truyền tĩnh mạch, ngày 1, 22, 43 cùng với xạ trị hoặc cisplatin 30-40mg/m² hàng tuần x 6 tuần.

Carboplatin hàng tuần trong trường hợp có chống chỉ định hoặc dung nạp kém với cisplatin.

Các trường hợp đặc biệt

Trường hợp tái phát tại u: tổn thương khu trú: xạ trị từ xa 40Gy trải liều 2Gy/ngày kết hợp áp sát tổng liều 70Gy. Trường hợp lan rộng: phải xét khả năng hóa  kết hợp xạ trị chiếu ngoài 70Gy. Chỉ định này chỉ được tính đến khi tái phát sau điều trị ít nhất phải trên 6 tháng.

Di căn xa: Điều trị hóa chất toàn thân, xét xạ trị tại chỗ nếu tổn thương di căn đáp ứng hoàn toàn sau hóa chất.

Di căn xương: Điều trị đa hóa chất phác đồ mạnh:

Nếu u có đáp ứng trên 50% tiếp tục cho tới 6 đợt, sau đó xạ trị Flash 17Gy (phân liều 4,25Gy/ngày x 4 ngày) x 2 đợt cách nhau 3 tuần tại xương bị tổn thương nếu còn khu trú. Nếu u đáp ứng dưới 50% chuyển xạ trị trải liều 60-66Gy, phân liều 2Gy/ngày, 10Gy/tuần.

Trường hợp di căn nhiều ổ chuyển sang điều trị triệu chứng. Có thể sử dụng dược chất phóng xạ P-32, Strontium-89 hoặc Samarium-153… kết hợp thuốc giảm đau.

Phối hợp các thuốc chống hủy xương, chống hủy cốt bào: acid zoledronic 4mg pha với 250ml muối đẳng trương truyền tĩnh mạch 1 giờ, chu kỳ 3-4 tuần; pamidronat 90mg pha với 250ml muối đẳng trương truyền tĩnh mạch 1 giờ, chu kỳ 3-4 tuần.

Di căn phổi: hóa trị phác đồ PC hoặc DC: sau 3 đợt đánh giá lại, nếu đáp ứng trên 50% tiếp tục đủ 6 đợt, nếu đáp ứng dưới 50% chuyển xạ trị triệu chứng trải liều 65-70Gy.

Di căn gan: tiên lượng rất xấu, bệnh nhân tử vong sớm, xét khả năng hóa chất triệu chứng và giảm đau.

Di căn não: nếu ổ di căn

Điều trị các bệnh nội khoa nếu có: cần điều trị tích cực các bệnh nội khoa xuất hiện trước, trong và sau quá trình điều trị. Đặc biệt là các biến chứng do hóa chất gây nên cần được quan tâm triệt để.

Theo dõi sau điều trị

Theo dõi 1-3 tháng/lần trong năm đầu tiên, 3-4 tháng/lần năm thứ 2, tiếp đó là 4-6 tháng/lần từ 3-5 năm, sau năm thứ 5 thì mỗi 6-12 tháng/lần.

Phát hiện sớm tái phát và di căn, cũng như những biến chứng do điều trị mang lại để điều trị kịp thời.

Một số phác đồ hóa chất

Hóa chất cảm ứng:

Docetaxel + Cisplatin + 5-FU

Cisplatin + 5-FU

Cisplatin 100mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1;

5-FU 1.000mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1-5; chu kỳ 3-4 tuần x 4-6 chu kỳ.

Paclitaxel-Epirubicin- Cisplatin

Docetaxel-Cisplatin

Docetaxel 75mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày 1.

Cisplatin 75mg/m², truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày 1. Chu kỳ 3 tuần.

Có thể thay cisplatin bằng carboplatin trong trường hợp chống chỉ định hoặc không dung nạp cisplatin.

Theo sau hóa chất cảm ứng là hóa xạ trị đồng thời với cisplatin hàng tuần hoặc carboplatin hàng tuần.

Hóa xạ trị đồng thời:

Cisplatin 30-40mg/m² x 6 đợt, truyền tĩnh mạch, 1 đợt/tuần cùng với xạ trị.

Cisplatin 100mg/m², truyền tĩnh mạch, ngày 1, 22, 43 cùng với xạ trị.

Carboplatin hàng tuần trong trường hợp chống chỉ định hoặc không dung nạp cisplatin.

Hóa chất bổ trợ:

Cisplatin + 5-FU

Carboplatin + 5-FU

Hóa chất cho giai đoạn tái phát, di căn:

Đa hóa trị liệu

Gemcitabine + Cisplatin

Gemcitabine 1.000mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1,8,15

Cisplatin 50-70mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 28 ngày

5-FU + Cisplatin

5-FU 1.000mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1-5

Cisplatin 100mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 3-4 tuần x 4-6 chu kỳ

Paclitaxel+Cisplatin/Carboplatin

Paclitaxel 135mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin AUC-2 ngày 1-4, chu kỳ 6 tuần, 4-6 chu kỳ.

Hoặc

Paclitaxel 175mg/m², truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1

Cisplatin 75mg/m², truyền tĩnh mạch trong 30 phút, ngày 2, chu kỳ 3 tuần x 4-6 chu kỳ.

Docetaxel+ Cisplatin/Carboplatin

Docetaxel 75mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày 1

Cisplatin 75mg/m², truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1, chu kỳ 3 tuần x 4-6 chu kỳ.

Carboplatin + Cetuximab (loại ung thư biểu mô vảy).

Phác đồ GV: Gemcitabine 1.000mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, 8; Vinorelbine 25mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, chu kỳ 21 ngày.

Cetuximab 400mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, sau đó cetuximab 250mg/m², truyền tĩnh mạch hàng tuần, carboplatin AUC 5, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 3 tuần, 8 chu kỳ.

Ufur (UFT) 400mg/ngày, chia 2 lần, liên tục trong 1 đến 2 năm sau xạ trị.

Đơn hóa trị liệu

Cisplatin

Carboplatin

Paclitaxel

Paclitaxel 30mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1-5; ngày 29-33 hoặc 175mg/m² ngày 1, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ; chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ.

Docetaxel

Docetaxel 75mg/m², truyền tĩnh mạch trong 1 giờ; chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ.

5-FU

Methotrexate

Methotrexate 40mg/m², truyền tĩnh mạch hàng tuần (3 tuần tính là 1 chu kỳ).

Gemcitabine

Gemcitabine 1.000mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, chu kỳ 28 ngày. Hoặc gemcitabine 1.250mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, chu kỳ 21 ngày.

Capecitabine

Điều trị miễn dịch: hiện đang trong quá trình nghiên cứu

Nivolumab٭: cho loại không sừng hóa giai đoạn tái phát/di căn.

Pembrolizumab (giai đoạn tái phát/di căn): liều 200mg, truyền tĩnh mạch, chu kỳ 3 tuần đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được, có thể đến 24 tháng nếu bệnh không tiến triển.

Vaccin kháng EBV: hiện đang trong quá trình nghiên cứu.

Trong khi điều trị hóa chất, phải theo dõi các tác dụng phụ của hóa chất tùy theo loại hóa chất sử dụng để hạn chế các tác dụng phụ (hạ bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu, nôn, suy kiệt).

Phòng bệnh

Điều chỉnh lối sống tích cực tránh các yếu tố nguy cơ gây bệnh, khám sức khỏe định kỳ để phát hiện sớm bệnh. Ung thư vòm họng nếu được phát hiện sớm có thể đạt điều trị khỏi bệnh.

Tiên lượng

Tiên lượng bệnh tốt khi bệnh ở giai đoạn sớm chưa xâm lấn nền sọ, thần kinh trung ương, chưa di căn xa, tiên lượng xấu khi giai đoạn bệnh muộn.

Theo dõi sau điều trị

3 năm đầu cần khám lại 3 tháng/lần những năm tiếp theo 6-12 tháng/lần.

Tài liệu tham khảo

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Bá Đức (2010). Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư. Nhà xuất bản  Y học.

Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa và cộng sự (2012). Y học hạt nhân (Sách dùng cho sinh viên đại học). Nhà xuất bản Y học.

Nasopharyngeal carcinoma, second edition (1999), the Chinese university of Hong Kong.

Oxford Press University (2006). Oxford handbook of Oncology, second edition. Oxford press. University.

National Comprehensive Cancer Network. (2019). Head and neck cancer, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Available at: http://www.nccn.org.

Hsu C, Lee S, Ejadi S, et al (2017). Safety and antitumor activity of pembrolizumab in patients with programmed death-ligand 1-positive nasopharyngeal  carcinoma:  Results  of  the  KEYNOTE-028  study.  J  Clin Oncol.

Twu CW, Wang WY, Chen CCet al (2014). Metronomic adjuvant chemotherapy improves treatment outcome in nasopharyngeal carcinoma patients with postradiation persistently detectable plasma Epstein-Barr virus deoxyribonucleic acid. Int J Radiat Oncol Biol Phys;89(1):21-9.

Liu YC, Wang WY, Twu CW, Jiang RS, Liang KL, Wu CT, Lin PJ, Huang JW1, Hsieh HY, Lin JC (2017). Prognostic impact of adjuvant chemotherapy in high-risk nasopharyngeal carcinoma patients. Oral Oncology; (64):15-21.