Hướng dẫn xử trí người lớn bị bệnh nghiêm trọng do coronavirus 2019 (covid-19)

© European Society of Intensive Care Medicine and the Society of Critical Care Medicine 2020 DOI: 10.1007/s00134-020-06022-5

Authors: Waleed Alhazzani, Morten Hylander Møller, Yaseen M. Arabi, Mark Loeb, Michelle Ng Gong, Eddy Fan, Simon Oczkowski, Mitchell M. Levy, Lennie Derde, Amy Dzierba, Bin Du, Michael Aboodi, Hannah Wunsch, Maurizio Cecconi, Younsuck Koh, Daniel S. Chertow, Kathryn Maitland, Fayez Alshamsi, Emilie Belley-Cote, Massimiliano Greco, Matthew Laundy, Jill S. Morgan, Jozef Kesecioglu, Allison McGeer, Leonard Mermel, Manoj J. Mammen, Paul E. Alexander, Amy Arrington, John Centofanti, Giuseppe Citerio, Bandar Baw, Ziad A. Memish, Naomi Hammond, Frederick G. Hayden, Laura Evans, Andrew Rhodes

Kiểm  soát nhiễm khuẩn   

Nguy cơ lây truyền sars cov-2

Một báo cáo gần đây của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Trung Quốc đã mô tả 72.314 trường hợp COVID-19 từ Trung Quốc, trong đó 44.672 đã được xác nhận trong phòng thí nghiệm. Trong số các trường hợp được xác nhận trong phòng thí nghiệm, 1.716 (3,8%) là nhân viên y tế, hầu hết trong số đó, 63% (1080 của 1716), mắc phải bệnh nhiễm trùng ở Vũ Hán. Báo cáo mô tả rằng 14,8% (247 trên 1668) nhân viên y tế bị nhiễm bệnh có bệnh nặng hoặc nguy kịch, và 5 người đã chết [12]. Tại Ý, tính đến ngày 15  tháng  3  năm  2020,  có  2026  trường hợp COVID-19 được ghi nhận trong số các nhân viên y tế [13]. Mặc dù dữ liệu về tỷ lệ mắc bệnh không có sẵn, những dữ liệu này chỉ ra gánh nặng lây nhiễm đáng kể trong số các nhân viên y tế. Nguy cơ lây truyền từ bệnh nhân sang bệnh nhân trong ICU hiện chưa được biết, do đó, việc độ giãn nở các biện pháp phòng ngừa kiểm soát nhiễm khuẩn là tối quan trọng.

Nhân viên y tế nên tuân theo các chính sách và quy trình kiểm soát nhiễm khuẩn đã có tại các tổ chức chăm sóc sức khỏe của họ. Chúng tôi cung cấp các khuyến cáo và đề xuất sau đây dưới dạng xem xét thay vì yêu cầu thay đổi chính sách kiểm soát nhiễm khuẩn của tổ chức của bạn.

Khuyến cáo: Đối với nhân viên chăm sóc sức khỏe thực hiện quy trình tạo khí dung* (aerosol-generating procedures) trên bệnh nhân mắc COVID-19 trong ICU, chúng tôi khuyến cáo bạn nên sử dụng khẩu trang kín có lọc (fitted respirator masks) (như khẩu trang N95, FFP2 hoặc tương đương), ngược lại với khẩu trang phẫu thuật/y tế, ngoài các thiết bị bảo vệ cá nhân khác (ví dụ: găng tay, áo choàng và bảo vệ mắt, như tấm chắn mặt hoặc kính bảo hộ) (tuyên bố thực hành tốt nhất).

* Các thủ tục tạo khí dung trong ICU bao gồm: đặt nội khí quản, nội soi phế quản, hút đàm hở, điều trị khí dung, bóp bóng qua mask bằng tay trước khi đặt nội khí quản, vật lý trị liệu cho bệnh nhân, ngắt kết nối bệnh nhân với máy thở, thở máy không xâm lấn và hồi sức tim phổi.

Cơ sở lý luận:

Khẩu trang kín có lọc (fitted respirator masks) được thiết kế để chặn 95 -99% hạt khí dung. Loại N95 phù hợp với tiêu chuẩn của Cơ quan Dược phẩm Liên bang Hoa Kỳ và FFP2 phù hợp với Ủy ban Tiêu chuẩn Châu Âu). Nhân viên nên được kiểm tra phù hợp cho từng loại khác nhau. Khẩu trang phẫu thuật (còn được gọi là khẩu trang y tế) được thiết kế để chặn các hạt lớn, giọt bắn và giọt sương, nhưng kém hiệu quả hơn trong việc chặn các hạt khí dung hạt nhỏ (

Khuyến cáo này dựa trên sự đồng thuận các khuyến cáo từ CDC, WHO và các tổ chức y tế công cộng khác, cùng với dữ liệu dịch tễ học chứng minh rằng các quy trình tạo khí dung làm tăng nguy cơ cho nhân viên y tế trong dịch SARS. Khẩu trang làm sạch không khí được cấp nguồn (PAPRs, powered air purifying respirators) có thể được sử dụng bởi các nhân viên chăm sóc sức khỏe đã thất bại trong thử nghiệm phù hợp (khít) với khẩu trang N95 và khi N95 bị hạn chế.

Khuyến cáo: Chúng tôi khuyến cáo nên thực hiện các quy trình tạo khí dung trên bệnh nhân ICU với COVID-19 trong phòng áp lực âm (tuyên bố thực hành tốt nhất).

Cơ sở lý luận:

Các phòng áp lực âm là một biện pháp kiểm soát kỹ thuật nhằm ngăn chặn  sự  lây  lan của mầm bệnh truyền nhiễm từ phòng này sang phòng khác (ví dụ như bệnh sởi và bệnh  lao). Mục tiêu chính là để tránh việc vô tình phát tán mầm bệnh vào một không gian rộng hơn và cơ sở mở, từ đó bảo vệ nhân viên y tế và bệnh nhân trong môi trường bệnh viện. Áp lực  không  khí âm được tạo ra trong phòng bệnh nhân để giữ mầm bệnh bên trong và tránh sự khuếch tán của nó. Bằng cách áp dụng biện pháp phòng ngừa này khi các quy trình tạo khí dung như đặt nội khí quản, nội soi phế quản hoặc thông khí áp lực dương không xâm lấn (NIPPV) được thực hiện trong phòng, sẽ có ít nguy cơ lây nhiễm chéo giữa các phòng và nhiễm trùng cho nhân viên và bệnh nhân bên ngoài phòng. Áp lực âm được tạo ra và duy trì bởi một hệ thống thông gió cho phép không khí thêm vào phòng cách ly bằng áp lực chênh lệch, và được xả trực tiếp ra bên  ngoài hoặc lọc qua bộ lọc không khí hạt hiệu quả cao (HEPA, high-efficiency particulate air) trực tiếp trước khi tái tuần hoàn. Hơn nữa, cần tránh sự có mặt của nhân viên khác không cần thiết trong phòng.

Các phòng áp lực âm đã được chứng minh là một biện pháp hiệu quả giúp tránh lây nhiễm chéo trong dịch SARS [15]. Theo đó, đối với các quy trình tạo khí dung, hướng dẫn của WHO về COVID-19 khuyến cáo sử dụng phòng áp lực âm với tối thiểu 12 lần thay đổi không khí mỗi giờ hoặc ít nhất 160 L/giây/bệnh nhân trong các cơ sở có thông gió tự nhiên [16]. Nội soi phế quản là một trong những quy trình có nguy cơ tạo khí dung cao nhất và việc sử dụng chúng nên được giảm thiểu. Thông khí không xâm lấn cũng có nguy cơ tạo khí dung cao, và các chiến lược đã được mô tả là có nguy cơ lây lan virus, cũng theo một báo cáo trước đây về nhiễm SARS [18].

Trong trường hợp điều này không khả thi, nên sử dụng bộ lọc HEPA di động trong phòng bất cứ khi nào có thể. Bộ lọc HEPA là bộ lọc không khí cơ học, được sử dụng để cách ly trong trường hợp cần giảm hoặc loại bỏ tối đa vật chất hạt submicron khỏi không khí. Các bộ lọc HEPA đã được chứng minh là làm giảm sự lây truyền vi-rút trong bối cảnh mô phỏng [19].

Khuyến cáo: Đối với nhân viên y tế chăm sóc thông thường cho bệnh nhân COVID-19 không thở máy, chúng tôi đề xuất nên sử dụng khẩu trang phẫu thuật/y tế, trái với khẩu trang có lọc, ngoài các thiết bị bảo vệ cá nhân khác (ví dụ: găng tay, áo choàng và bảo vệ mắt, như như một tấm chắn mặt hoặc kính bảo hộ) (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp). Đối với nhân viên y tế đang thực hiện các quy trình không tạo khí dung cho bệnh nhân thở máy (hệ thống kín, ví dụ hút đàm kín) với COVID- 19, chúng tôi đề xuất nên sử dụng khẩu trang phẫu thuật/y tế, trái với khẩu trang có lọc, ngoài các thiết bị bảo vệ cá nhân khác (ví dụ: , găng tay, áo choàng và bảo vệ mắt, như tấm chắn mặt hoặc kính bảo hộ) (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Các khuyến cáo của chúng tôi phù hợp với hướng dẫn của WHO và với bằng chứng hiện tại, cho thấy khẩu trang phẫu thuật/y  tế  có  thể không thua kém khẩu trang N95 để bảo vệ chống lại nhiễm virus đường hô hấp theo mùa trong phòng thí nghiệm (ví dụ, cúm, nhưng không phải sởi). Chúng tôi đã cập nhật đánh giá hệ thống gần đây nhất và phân tích tổng hợp về RCT [20] và xác định một RCT mới [21]. Nhìn chung, 4 RCT (5.549 cá nhân) nhân viên y tế ngẫu nhiên cho khẩu trang N95 hoặc khẩu trang y tế  [21-25]. Việc sử dụng khẩu trang y tế, trái ngược với khẩu trang N95, không làm tăng nhiễm trùng  đường  hô hấp được xác nhận trong phòng thí  nghiệm (OR 1.06, 95% CI 0,90 đến 1,25). Mặc dù các ước tính điểm cho thấy rằng sử dụng khẩu trang y tế  có liên quan đến tăng nguy cơ mắc bệnh giống cúm (OR 1.31, 95% CI 0.94 đến 1.85) và nhiễm trùng đường hô hấp lâm sàng (OR 1.49, 95% CI 0.98 đến 2.28), sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê. Một đánh giá hệ thống gần đây và phân tích tổng hợp đã đưa ra kết luận tương tự [26].

Chỉ có một RCT báo cáo về coronavirus. Khi xét nghiệm coronavirus theo mùa (OC43, HKU1, 229E, NL63) bằng phương pháp PCR trong RCT không cụm này, 4,3% (9/212) của các y tá trong nhóm khẩu trang y tế đã nhiễm RT- PCR xác nhận nhiễm coronavirus so với 5.7 % (12/210) trong nhóm khẩu trang N95 [22].

Khi đưa ra các khuyến cáo này, hội thảo đã xem xét việc thiếu bằng chứng thuyết phục rằng khẩu trang N95 cải thiện kết quả lâm sàng, chi phí và tài nguyên liên quan đến việc sử dụng khẩu trang N95 và nhu cầu hạn chế nguồn cung cấp khẩu trang N95 cho các quy trình tạo khí dung. Do đó, hội thảo đã đưa ra một đề nghị sử dụng khẩu trang y tế trong bối cảnh này. Tuy nhiên, SARS-CoV-2 dường như dễ lây truyền và gây tử vong hơn so với cúm theo mùa. Cụ thể, ước tính sớm về số sinh sản (R0) của SAR-CoV-2, số người trung bình mà một người nhiễm bệnh sau đó lây nhiễm như một chức năng sinh học của mầm bệnh kết hợp với các yếu tố xã hội và môi trường, là 2,3 [27]. Để so sánh, R0 trung bình ước tính cho đại dịch cúm năm 1918 dẫn đến ước tính 50 triệu ca tử vong trên toàn cầu là 1,8 và R0 trung bình ước tính cho cúm theo mùa là 1,28 [28]. Do đó, tối thiểu khẩu trang phẫu thuật/y tế được khuyến cáo cho nhân viên y tế chăm sóc bệnh nhân COVID-19 không thở máy và cho nhân viên chăm sóc sức khỏe đang thực hiện các quy trình không tạo khí dung trên bệnh nhân thở máy (hệ thống kín) với COVID-19. Khi sự khan hiếm không phải là một vấn đề, sử dụng khẩu trang kín có lọc là một lựa chọn hợp lý.

Khuyến cáo: Đối với nhân viên y tế thực hiện đặt nội khí quản cho bệnh nhân mắc COVID-19, chúng tôi đề xuất nên sử dụng nội soi thanh quản bằng video (video-guided laryngoscopy), hơn là qua soi thanh quản trực tiếp, nếu có (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Không có bằng chứng trực tiếp so sánh việc sử dụng nội soi thanh quản video với nội soi thanh quản trực tiếp để đặt nội khí quản cho bệnh nhân mắc COVID-19. Trong khi SAR-CoV-2 dường như lây lan chủ yếu bởi các giọt hô hấp lớn, đặt nội khí quản có thể là một dạng hạt nhỏ (dưới 5 micromet) quy trình tạo khí dung, làm tăng nguy cơ lây truyền cho nhân viên y tế [29]. Đặt nội khí quản đặc biệt nguy cơ khi có sự tiếp xúc gần gũi của nhân viên y tế với đường hô hấp bệnh nhân và dịch tiết đường hô hấp. Do đó, các kỹ thuật có thể làm giảm số lần thử đặt nội khí quản và thời gian thực hiện thủ thuật và giảm thiểu khoảng cách giữa người phẫu thuật và bệnh nhân, nên được ưu tiên, có khả năng làm giảm nguy cơ biến chứng ở bệnh nhân COVID-19 bị thiếu oxy. Trong một tổng quan hệ thống bao gồm 64 nghiên cứu và 7.044 bệnh nhân, nội soi thanh quản bằng video đã giảm nguy cơ đặt nội khí quản thất bại (OR 0,35, CI 95% 0,19 đến 0,65), mà không ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ thử lần đầu thành công (OR 0,79, 95 % CI 0,48 đến 1,3), thiếu oxy (OR 0,39, 95% CI 0,1 đến 1,44) hoặc thời gian đặt nội khí quản [30, 31]. Ở những bệnh nhân có đường thở khó khăn, tỷ lệ thành công trong lần thử đầu tiên có thể được cải thiện với nội soi thanh quản bằng video [32].

Do đó, trong các bối cảnh có sẵn nội soi thanh quản bằng video và nhân viên có kỹ năng sử dụng nó, chúng tôi đề xuất nên sử dụng nó, ưu tiên cho soi thanh quản trực tiếp, để tối đa hóa cơ hội thành công. Nhận thấy rằng không phải tất cả các trung tâm sẽ có thể cung cấp nội soi thanh quản video hoặc người dùng có kỹ năng, khuyến cáo này là có điều kiện.

Khuyến cáo: Đối với bệnh nhân COVID-19 cần đặt ống nội khí quản, chúng tôi khuyến cáo nên đặt nội khí quản bởi nhân viên y tế có kinh nghiệm nhất với quản lý đường thở, để giảm thiểu số lần thử và nguy cơ lây truyền (tuyên bố thực hành tốt nhất).

Cơ sở lý luận:

Tương tự như lý do ở trên, các yếu tố tối đa hóa cơ hội thành công đầu tiên nên được sử dụng khi đặt nội khí quản cho bệnh nhân nghi ngờ hoặc được xác nhận COVID-19. Vì vậy, chúng tôi khuyên rằng nhà điều hành chăm sóc sức khỏe có nhiều kinh nghiệm và kỹ năng nhất trong quản lý đường thở nên là người đầu tiên thử đặt nội khí quản.

Chẩn đoán và mẫu bệnh phẩm  

Chỉ định xét nghiệm bệnh nhân icu cho sars cov-2

WHO gần đây đã tuyên bố một đại dịch COVID-19. Theo đó, mọi bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng khi có bằng chứng nhiễm trùng đường hô hấp nên được coi là có khả năng bị nhiễm SARS-CoV-2. Phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực (RT-PCR) là tiêu chuẩn vàng cho các trường hợp nhiễm virus tương tự, bao gồm SARS [33]. Đáng chú ý, COVID-19 đặt ra một số thách thức chẩn đoán do thời gian ủ bệnh kéo dài (khoảng hai tuần) bao gồm một khoảng thời gian kéo dài (khoảng 5 ngày) của sự phát tán virus trước khi xuất hiện các triệu chứng. Hơn nữa, thời gian rụng (viral shedding) không có triệu chứng không chỉ thay đổi mà còn có thể khác nhau dựa trên mức độ giải phẫu (trên so với dưới) của nhiễm trùng trong hệ hô hấp [1, 34]. Theo đó, hiệu suất của xét nghiệm phân tử sinh học có thể thay đổi tùy theo vị trí lấy mẫu.

Khuyến cáo: Đối với người lớn được đặt nội khí quản và thở máy có nghi ngờ COVID-19: Để kiểm tra chẩn đoán, chúng tôi đề xuất nên lấy các mẫu đường hô hấp dưới ưu tiên hơn các mẫu đường hô hấp trên (mũi hầu hoặc miệng hầu) (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp). Đối với các mẫu đường hô hấp thấp hơn, chúng tôi đề xuất nên lấy dịch hút qua nội khí quản ưu tiên hơn rửa phế quản hoặc rửa phế quản phế nang (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Chẩn đoán COVID-19 dựa trên xét nghiệm RT-PCR các mẫu hô hấp từ tăm bông mũi họng và hầu họng, và các mẫu đường hô hấp dưới bất cứ khi nào có thể. Rửa phế quản phải được giới hạn và chỉ được thực hiện nếu được chỉ định và có biện pháp phòng ngừa đầy đủ, do nguy cơ tạo khí dung và do đó tiếp xúc với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe. Tương tự, nên tránh khạc đờm do tăng nguy cơ tạo khí dung. Các mẫu xét nghiệm hút khí quản dường như có nguy cơ tạo khí dung thấp hơn, và đôi khi có thể lấy được mà không ngắt kết nối bệnh nhân với máy thở.

Các quy trình liên quan đến xét nghiệm RT-PCR trong phòng thí nghiệm đối với SARS CoV-2 bằng cách sử dụng một số xét nghiệm hiện đang sử dụng được mô tả kỹ [35]. Mặc dù độ nhạy và độ đặc hiệu cao của các xét nghiệm dựa trên RT-PCR [36], nhưng chỉ có thể dựa vào các mẫu bệnh phẩm tăm bông hầu họng để chẩn đoán SARS CoV-2 do giá trị tiên đoán âm tính thấp. Trong một nghiên cứu gần đây, chỉ có 9 trong số 19 (47%) tăm bông hầu họng từ bệnh nhân COVID-19 được xét nghiệm dương tính bằng RT-PCR [37]. Dữ liệu tương tự được báo cáo sử dụng RT-PCR trong đại dịch SARS 2002- 2003 [38]. Sử dụng chuyển đảo huyết thanh như tiêu chuẩn vàng của nhà khoa học để chẩn đoán SARS, các xét nghiệm RT-PCR được thực hiện trên các mẫu bệnh phẩm mũi họng và họng chỉ dương tính lần lượt là 65% và 70%. Tuy nhiên, không có kết quả dương tính giả nào được ghi nhận cho thấy độ đặc hiệu của xét nghiệm là 100%. Tương tự, trong một nghiên cứu kết quả chụp CT trong số các trường hợp nghi ngờ COVID-19, 48% với bệnh phẩm mũi họng hoặc mũi âm tính được coi là trường hợp có khả năng cao và 33% được coi là trường hợp có thể xảy ra [39]. Do đó, một mẫu tăm bông duy nhất từ đường hô hấp trên âm tính không loại trừ nhiễm SARS-CoV-2 và lấy mẫu lặp lại từ nhiều vị trí, bao gồm đường thở thấp hơn, sẽ làm tăng năng suất chẩn đoán. Tương tự, do đã được quan sát thấy đồng nhiễm với các mầm bệnh virus khác, xét nghiệm dương tính với một loại virus đường hô hấp khác không loại trừ COVID-19 và không nên trì hoãn xét nghiệm nếu có nghi ngờ cao về COVID-19 [40]. Do tính đặc hiệu cao này, một một mẫu tăm bông dương tính duy nhất xác nhận chẩn đoán COVID-19 và đủ để kích hoạt các biện pháp phòng ngừa kiểm soát nhiễm khuẩn và điều trị thích hợp cho bệnh nhân.

Mẫu bệnh phẩm đường hô hấp dưới được coi là cho năng suất chẩn đoán cao hơn mẫu bệnh phẩm đường hô hấp trên ở bệnh nhân viêm phổi, phù hợp với những gì được quan sát cho SARS [41], và do đó nên lấy bất cứ khi nào có thể.

Chăm sóc hỗ trợ 

Hỗ trợ huyết động

Sốc và chấn thương tim ở bệnh nhân COVID-19

Tỷ lệ sốc được báo cáo ở bệnh nhân người lớn mắc COVID-19 rất khác nhau (từ 1% đến 35%), tùy thuộc vào dân số bệnh nhân nghiên cứu, mức độ nghiêm trọng của bệnh và định nghĩa sốc. Trong một báo cáo gần đây tóm tắt các đặc điểm dịch tễ học của 44.415 bệnh nhân Trung Quốc mắc COVID-19, 2087 (5%) được chẩn đoán là các trường hợp nguy kịch, được xác định là thiếu oxy nặng và/hoặc sự hiện diện của suy nội tạng khác, bao gồm sốc [12]. Trong một nghiên cứu khác của Trung Quốc trên 1099 bệnh nhân mắc COVID-19 với mức độ nghiêm trọng tương tự của bệnh, chỉ có 12 (1,1%) bị sốc [1]. Ở những bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ mắc bệnh có khả năng cao hơn [42] (Bảng 3) và có thể đạt 20 – 35% trong số những bệnh nhân trong ICU [42, 43].

Tổn thương tim (tăng dấu ấn sinh học tổn thương tim trên giới hạn tham chiếu trên 99%) đã được báo cáo ở 7% đến 23% bệnh nhân mắc COVID-19 tại Vũ Hán, Trung Quốc [42-45]. Mặc dù tỷ lệ tổn thương tim có thể tương quan với tỷ lệ sốc, thiếu sàng lọc hệ thống đối với rối loạn chức năng tim ở bệnh nhân ổn định huyết động có nghĩa là không thể thực hiện được mối liên hệ này (Bảng 3).

Tiên lượng của bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc chưa được báo cáo một cách có hệ thống. Trong một nghiên cứu trên 150 bệnh nhân từ 2 bệnh viện ở Vũ Hán, Trung Quốc, sốc là nguyên nhân chính gây tử vong ở 40%, và ít nhất, một phần, có thể là do viêm cơ tim tối cấp [46].

Các nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ liên quan đến sốc ở bệnh nhân mắc COVID-19 còn thiếu. Phần lớn những người có sẵn báo cáo ước tính chưa được điều chỉnh [12, 42, 46]. Mặc dù có những hạn chế về phương pháp, những nghiên cứu này cho thấy tuổi già, bệnh đi kèm (đặc biệt là bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch bao gồm tăng huyết áp), số lượng tế bào lympho thấp hơn, mức độ D-dimer cao hơn và có thể là tổn thương tim là những yếu tố nguy cơ cần xem xét.

Trị liệu bằng dịch truyền:

Khuyến cáo: Ở người lớn bị COVID-19 và sốc, chúng tôi đề xuất nên sử dụng các thông số động như nhiệt độ da, thời gian nạp mao mạch và/hoặc đo lactate huyết thanh hơn là các thông số tĩnh để đánh giá khả năng đáp ứng của dịch truyền (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Không có bằng chứng trực tiếp giải quyết chiến lược hồi sức tối ưu ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, do đó hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp rút ra từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Trong một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 13 RCT (n = 1.652) kiểm tra hiệu quả của đánh giá động của liệu pháp dịch truyền đối với kết quả bệnh nhân nguy kịch ở ICU người lớn cần hồi sức truyền dịch [47], việc sử dụng đánh giá động để hướng dẫn điều trị bằng dịch truyền cho thấy giảm tỷ lệ tử vong (RR 0,59, CI 95% 0,42 đến 0,83), thời gian lưu lại ICU (-1.16 ngày, 95% CI -1.97 đến -0.36) và thời gian thở máy (-2,98 giờ, CI 95% -5,08 đến -0,89). Đáng chú ý, chỉ có 1 thử nghiệm tập trung vào những bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng. Các thông số động được sử dụng trong các thử nghiệm này bao gồm biến thiên thể tích nhát bóp (SVV, stroke volume variation), biến thiên áp lực mạch (PPV, pulse pressure variation) và thay đổi thể tích nhát bóp khi nâng chân thụ động hoặc thử thách dịch truyền. Trong số các thông số động được kiểm tra, nâng chân thụ động theo sau là PPV và SVV có khả năng dự đoán đáp ứng dịch truyền với độ chính xác cao nhất [48]. Các tham số tĩnh bao gồm các thành phần của liệu pháp hướng mục tiêu sớm, ví dụ: áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP, central venous pressure) và áp lực động mạch trung bình (MAP, mean arterial pressure).

Việc sử dụng nồng độ lactate huyết thanh để hướng dẫn hồi sức cho bệnh nhân bị sốc đã được tóm tắt trong một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 7 RCT (n = 1.301) [49]. So với liệu pháp điều trị theo bão hòa oxy tĩnh mạch trung tâm (ScVO₂), liệu pháp điều trị theo hướng dẫn của thanh thải lactate sớm có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong (RR 0,68, CI 95% 0,56 đến0,82), thời gian lưu lại ICU ngắn hơn (- 1,64 ngày, CI 95% -3,23 đến -0,05) và thời gian thở máy ngắn hơn (MD -10,22 giờ, CI 95% -15,94 đến – 4,50). Tuy nhiên, mức độ cao của lactate không phải lúc nào cũng chỉ ra tình trạng giảm thể tích máu; nó cũng có thể được gây ra bởi rối loạn chức năng ty lạp thể, suy gan, thuốc chủ vận beta, thiếu máu cục bộ mạc treo hoặc epinephrine.

Trong thử nghiệm ANDROMEDA-SHOCK, thử nghiệm nạp đầy mao mạch (CRT) cứ sau 30 phút có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong không đáng kể (HR 0,75, 95% CI 0,55 đến 1,02) so với đo lactate trong huyết thanh cứ sau 2 giờ [50]. CRT là một thử nghiệm đơn giản và dễ dàng có thể được sử dụng trong hầu hết mọi bối cảnh. Với những cải thiện có thể về tỷ lệ tử vong, thời gian lưu trú và thời gian thở máy mà nó có thể tạo ra, cũng như tính khả dụng của chúng, chúng tôi đề xuất nên sử dụng thông số động của nhiệt độ da, thời gian nạp mao quản và/hoặc đo lượng lactate hơn là các thông số tĩnh để đánh giá dịch truyền đáp ứng ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Để hồi sức cấp tính cho người lớn bị COVID- 19 và sốc, chúng tôi đề xuất nên sử dụng một chiến lược dịch truyền hạn chế hơn là chiến lược dịch truyền tự do (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng rất thấp).

Cơ sở lý luận:

Không có bằng chứng trực tiếp trên bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, do đó hội thảo đã sử dụng bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng với nhiễm trùng huyết và ARDS để thông báo cho khuyến cáo này.

Một đánh giá có hệ thống gần đây về 9 RCT (n = 637 bệnh nhân) so sánh lượng dịch truyền bị hạn chế và tự do trong hồi sức ban đầu của bệnh nhân nhiễm trùng huyết không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong (RR 0,87, CI 95% 0,69 đến 1,10) và các tác dụng phụ nghiêm trọng (RR 0,91, CI 95% 0,78 đến 1,05) [51]. Tuy nhiên, tất cả các kết quả được đánh giá ủng hộ trị liệu dịch truyền hạn chế (thể tích thấp hơn). Điều quan trọng, cả số lượng và chất lượng của bằng chứng đều được đánh giá là rất thấp, cho thấy cần phải nghiên cứu thêm.

Tương ứng, trong một phân tích tổng hợp năm 2017 của 11 RCT (n = 2.051 bệnh nhân), người lớn và trẻ em bị ARDS hoặc nhiễm trùng huyết được quản lý theo chiến lược hạn chế dịch trong giai đoạn sau hồi sức của bệnh hiểm nghèo có nhiều ngày không thở máy và thời gian ICU ngắn hơn hơn bệnh nhân được quản lý theo chiến lược dịch truyền tự do [52] (xem phần hỗ trợ hô hấp để biết thêm chi tiết). Vào năm 2011, một RCT lớn gồm 3.141 trẻ em châu Phi sốt cao (FEAST) phát hiện ra rằng trẻ em ngẫu nhiên sử dụng truyền dịch bằng nước muối hoặc albumin đã làm tăng tỷ lệ tử vong so với trẻ em không được truyền dịch [53].

Trong trường hợp không có dữ liệu chứng minh lợi ích của việc sử dụng chiến lược dịch truyền tự do ở bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nhiễm trùng huyết hoặc ARDS, và xem xét rằng phần lớn bệnh nhân COVID-19 trong ICU phát triển ARDS, chúng tôi đề xuất cách tiếp cận hạn chế dịch ban đầu đối với hồi sức truyền dịch ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Để hồi sức cấp tính cho người lớn bị COVID- 19 và sốc, chúng tôi khuyến cáo nên sử dụng dung dịch tinh thể hơn là dung dịch keo (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Do không có bằng chứng trực tiếp về sốc ở bệnh nhân mắc COVID-19, nên hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Trong một tổng quan hệ thống 69 RCT (n = 30.020 bệnh nhân) so sánh việc sử dụng dung dịch tinh thể với dung dịch keo ở bệnh nhân bị bệnh nặng [54], không có kết quả nào ủng hộ việc sử dụng dung dịch keo. Xem xét rằng một số dung dịch keo có hại (xem bên dưới), tất cả các dung dịch keo đều đắt hơn dung dịch tinh thể, và sự sẵn có của dung dịch keo bị hạn chế ở một số nơi (ví dụ như một số nước thu nhập thấp và trung bình), chúng tôi đề xuất nên sử dụng dung dịch tinh thể để hồi sức dịch truyền ở bệnh nhân COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Để hồi sức cấp tính cho người lớn bị COVID- 19 và sốc, chúng tôi đề xuất nên sử dụng dung dịch tinh thể có đệm kiềm/cân bằng hơn là các dung dịch tinh thể không cân bằng (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Không có bằng chứng trực tiếp giải quyết câu hỏi này ở những bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc; Do đó, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 21 RCT (n = 20.213 bệnh nhân) so sánh dung dịch tinh thể có đệm kiềm (cân bằng) truyền tĩnh mạch so với dung dịch muối 0,9% để hồi sức cho người lớn và trẻ em bị bệnh nghiêm trọng [55], báo cáo không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong của bệnh viện (OR 0,91, 95% CI 0,83 đến 1,01) hoặc chấn thương thận cấp tính (OR 0,92, CI 95% 0,84 đến 1,00) giữa các phương pháp điều trị. Tuy nhiên, ước tính điểm cho cả hai kết quả cho thấy tiềm năng lợi ích từ các giải pháp dung dịch tinh thể đệm. Trong trường hợp không có tác hại rõ ràng và xem xét các chi phí gần tương đương, chúng tôi đề xuất nên sử dụng các dung dịch tinh thể đệm hơn là các dung dịch tinh thể không cân bằng để hồi sức cho bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc. Trong các bối cảnh với số lượng hạn chế của dung dịch đệm, dung dịch muối 0,9% vẫn là lựa chọn hợp lý.

Khuyến cáo: Để hồi sức cấp tính cho người lớn bị COVID- 19 và sốc, chúng tôi khuyến cáo chống lại việc sử dụng dung dịch hydroxyethyl (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Do không có bằng chứng trực tiếp trên bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng.

Một đánh giá có hệ thống về 69 RCT (n = 30.020 bệnh nhân) so sánh việc sử dụng dung dịch tinh thể so với dung dịch keo ở bệnh nhân bị bệnh nặng; 24 trong số các RCT này (n = 11.177 bệnh nhân) đã so sánh việc sử dụng dung dịch tinh thể với việc sử dụng dung dịch tinh bột [54]. Khi dữ liệu được gộp lại, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong được ghi nhận khi kết thúc theo dõi (RR 0,97, CI 95% 0,86 đến 1,09), trong vòng 90 ngày (RR 1,01, CI 95% 0,90 đến 1,14) hoặc trong 30 ngày (RR 0,99, CI 95% 0,90 đến 1,09). Tuy nhiên, các tác giả đã báo cáo tăng nguy cơ truyền máu (RR 1.19, 95% CI 1.02 đến 1.39) và liệu pháp thay thế thận (RRT) khi hồi sức bằng dung dịch tinh bột (RR 1.30, 95% CI 1.14 đến 1.48). Với nguy cơ gây hại đáng kể về mặt lâm sàng và không có lợi ích rõ ràng từ việc sử dụng dung dịch tinh bột, chúng tôi đề xuất nên chống lại việc sử dụng chúng để hồi sức cho bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Để hồi sức cấp tính cho người lớn bị COVID- 19 và sốc, chúng tôi đề xuất chống lại việc sử dụng gelatin (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Vì không có nghiên cứu nào đánh giá câu hỏi này ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Trong một tổng quan hệ thống của 69 RCT (n = 30.020 bệnh nhân) so sánh sử dụng dung dịch tinh thể với dung dịch keo ở bệnh nhân bị bệnh nặng, dung dịch tinh thể được so sánh với gelatin trong 6 RCT (n = 1.698) [54]. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân được ghi nhận khi kết thúc theo dõi (RR 0,89, CI 95% 0,74 đến 1,08), trong vòng  90  ngày (RR 0,89,  CI 95%  0,73  đến 1,09) hoặc trong vòng 30 ngày (RR 0,92, CI 95% 0,74 đến 1,16), mặc dù các ước tính điểm ủng hộ việc sử dụng các dung dịch tinh thể. Xem xét việc không có bất kỳ lợi ích nào của gelatin và chi phí cao hơn, chúng tôi đề nghị không sử dụng gelatin để hồi sức cho bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Để hồi sức cấp tính cho người lớn bị COVID- 19 và sốc, chúng tôi đề xuất chống lại việc sử dụng dextrans (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp)

Cơ sở lý luận:

Do không có bằng chứng trực tiếp trên bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp về sử dụng dung dịch tinh thể so với sử dụng keo ở bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng đã xác định 19 thử nghiệm so sánh dung dịch tinh thể với dextrans (n = 4,736) [54]. Nó đã báo cáo tỷ lệ tử vong tương tự khi kết thúc theo dõi (RR 0,99, 95% CI 0,88 đến 1,11) và trong vòng 90 ngày (RR 0,99, 95% CI 0,87 đến 1,12), nhưng có thể tăng nguy cơ truyền máu trong nhánh dextran (RR 0,92, CI 95% 0,77 đến 1,10).

Do tăng nguy cơ truyền máu (chảy máu) và chi phí cao hơn liên quan đến dextrans, chúng tôi đề nghị không sử dụng để hồi sức cho bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Để hồi sức cấp tính cho người lớn bị COVID- 19 và sốc, chúng tôi đề xuất chống lại việc sử dụng albumin thường quy để hồi sức ban đầu (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Vì không có bằng chứng trực tiếp trên bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp đã xác định 20 RCT (n = 13.047) so sánh albumin với việc sử dụng dung dịch tinh thể [54]. Nó đã chứng minh không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào cuối thời gian theo dõi (RR 0,98, CI 95% 0,92 đến 1,06), trong vòng 90 ngày (RR 0,98, CI 95% 0,92 đến 1,04) hoặc trong vòng 30 ngày (RR 0,99, CI 95% 0,93 đến 1,06). Nguy cơ truyền máu (RR 1.31, 95% CI 0.95 đến 1.80) và RRT (RR 1.11, 95% CI 0.96 đến 1.27) cũng tương tự.

Trong trường hợp không có lợi ích của albumin, và xem xét chi phí và tính khả dụng hạn chế của nó, chúng tôi đề nghị chống lại việc sử dụng thường quy để hồi sức ban đầu cho bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Tác nhân co mạch

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị COVID-19 và sốc, chúng tôi đề xuất nên sử dụng norepinephrine làm thuốc co mạch đầu tiên, hơn là các thuốc khác (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Không có bằng chứng trực tiếp trên bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, do đó hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Một đánh giá có hệ thống về 28 RCT (n = 3.497 bệnh nhân) và hướng dẫn thực hành lâm sàng từ năm 2016 đã tóm tắt cơ thể bằng chứng về thuốc co mạch đầu tiên tốt nhất cho bệnh nhân bị sốc [56, 57].

Vì norepinephrine là tác nhân co mạch được nghiên cứu rộng rãi nhất với nguy cơ tác dụng không mong muốn thấp, chúng tôi đề xuất nên sử dụng norepinephrine làm thuốc co mạch đầu tiên ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Nếu norepinephrine không có sẵn, chúng tôi đề xuất nên sử dụng vasopressin hoặc epinephrine làm thuốc co mạch đầu tiên, hơn là các thuốc vận mạch khác, cho người lớn bị COVID-19 và sốc (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Trong trường hợp không có bằng chứng trực tiếp trên bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Trong một tổng quan hệ thống của 28 RCT (n = 3.497 bệnh nhân) norepinephrine được so sánh với cả vasopressin và epinephrine, nhưng không có thử nghiệm nào so sánh trực tiếp 2 lựa chọn [57]. Nếu norepinephrine không có sẵn, chúng tôi đề xuất nên sử dụng vasopressin hoặc epinephrine, vì cả hai tác nhân đã được đánh giá trong RCT mà không cho thấy bằng chứng rõ ràng về tác hại. Các yếu tố quyết định sự lựa chọn giữa vasopressin và epinephrine có thể bao gồm sự sẵn có và chống chỉ định với hai tác nhân. Với vasopressin, thiếu máu cục bộ đầu ngón có thể là một mối quan tâm; với epinephrine, nhịp tim nhanh và sản xuất thừa lactate có thể được xem xét.

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị COVID-19 và sốc, chúng tôi khuyến cáo chống lại việc sử dụng dopamine nếu có sẵn norepinephrine (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng cao).

Cơ sở lý luận:

Do không có bằng chứng trực tiếp giải quyết câu hỏi này ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nặng.

Một tổng quan hệ thống của Cochrane năm 2016 đã tìm thấy 6 RCT (n = 1.400) so sánh norepinephrine và dopamine ở bệnh nhân bị sốc [57]. Khi gộp chung, kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, nhưng ước tính điểm được ưu tiên là norepinephrine (RR 1.07, 95% CI 0,99 đến 1,16) và tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim (RR 2,34, 95% CI 1,46 đến 3,78) đã được tìm thấy trong nhánh dopamine.

Trên cơ sở tăng nguy cơ gây hại, bao gồm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân điều trị bằng dopamine, chúng tôi khuyên bạn không nên sử dụng dopamine ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc khi có norepinephrine hoặc thuốc thay thế (xem khuyến cáo 17).

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị COVID-19 và sốc, chúng tôi đề xuất nên thêm vasopressin như một thuốc lựa chọn thứ hai (second-line agent), hơn là điều chỉnh tăng liều norepinephrine, nếu huyết áp trung bình mục tiêu (MAP) không thể đạt được với norepinephrine một mình (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Trong trường hợp không có dữ liệu về bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo dựa trên khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung.

Trong một hướng dẫn thực hành lâm sàng gần đây, việc sử dụng vasopressin và các chất tương tự vasopressin ở người lớn bị bệnh nghiêm trọng với sốc phân bố đã được đánh giá [58]. Phân tích 25 RCTS (n = 3.737 bệnh nhân), các tác giả nhận thấy mức độ chắc chắn thấp về giảm tỷ lệ tử vong (RR 0,91, CI 95% 0,85 đến 0,99), độ chắc chắn cao của việc giảm rung nhĩ (RR 0,77, CI 95% 0,67 đến 0,88 ) và mức độ chắc chắn vừa phải về việc tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ đầu chi (RR 2.56, 95% CI 1.24 đến 5.25) khi bổ sung vasopressin hoặc chất tương tự của nó vào catecholamine. Một đánh giá hệ thống gần đây đã đạt được kết luận tương tự [59]. Trước những phát hiện này, chúng tôi đề xuất nên bổ sung vasopressin như một tác nhân bậc hai, vượt qua liều chuẩn hóa norepinephrine, nếu chỉ có thể đạt được MAP đích bằng norepinephrine ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc.

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị COVID-19 và sốc, chúng tôi đề xuất nên chuẩn độ các thuốc vận mạch để nhắm mục tiêu MAP 60-65 mmHg, thay vì các mục tiêu MAP cao hơn (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp)

Cơ sở lý luận:

Không có bằng chứng trực tiếp thông báo khuyến cáo này; nó dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân nguy kịch. Một phân tích tổng hợp dữ liệu của từng bệnh nhân gần đây về 2 RCT (n = 894 bệnh nhân) so sánh các mục tiêu huyết áp cao hơn so với điều trị thuốc vận mạch ở bệnh nhân người lớn bị sốc báo cáo không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày (OR 1,15, 95% CI 0,87 đến 1,52), tử vong 90 ngày   (OR  1,08,  CI   95%   0,84  đến  1,44),  tổn thương cơ tim (OR 1,47, CI 95% 0,64 đến 3,56) hoặc thiếu máu cục bộ chi (OR 0,92, CI 95% 0,36 đến 2,10) [60]. Nguy cơ rối loạn nhịp tim tăng lên ở những bệnh nhân được phân bổ vào nhóm mục tiêu cao hơn (OR 2,50, CI 95% 1,35 đến 4,77). Tương ứng, 65 thử nghiệm được công bố gần đây báo cáo sự khác biệt nguy cơ tuyệt đối về tỷ lệ tử vong là 3% (RR 0,93, CI 95% 0,85-1,03) ủng hộ mục tiêu MAP là 60-65 mmHg (mục tiêu thấp hơn), so với tiêu chuẩn là chăm sóc  mục  tiêu MAP (mục tiêu cao hơn) [61].

Với một dấu hiệu cho thấy kết quả được cải thiện với các mục tiêu MAP thấp hơn (và không có dấu hiệu gây hại chắc chắn), chúng tôi đề nghị chuẩn độ các tác nhân vận mạch cho mục tiêu 60-65 mmHg.

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị COVID-19 và sốc với bằng chứng rối loạn chức năng tim và giảm tưới máu dai dẳng mặc dù hồi sức dịch truyền và norepinephrine, chúng tôi đề xuất nên thêm dobutamine, hơn là tăng liều norepinephrine (khuyến cáo yếu, chất lượng rất thấp).

Cơ sở lý luận:

Trong trường hợp không có bằng chứng trực tiếp ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, hội thảo đã sử dụng bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nặng để thông báo cho khuyến cáo này.

Trong hướng dẫn thực hành lâm sàng từ năm 2018 đánh giá tác nhân tăng co bóp tối ưu ở bệnh nhân suy tuần hoàn cấp tính (sốc), không có RCT nào so sánh dobutamine so với giả dược hoặc không điều trị được xác định [62]. Dựa trên cơ sở sinh lý, chúng tôi đề xuất nên bổ sung dobutamine, hơn là không điều trị, ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc với bằng chứng rối loạn chức năng tim và giảm tưới máu dai dẳng mặc dù đã hồi sức bằng dịch truyền và dùng liều cao norepinephrine. Việc sử dụng dobutamine trong sốc, bao gồm cả ở bệnh nhân COVID-19 bị sốc, là được ưu tiên nghiên cứu.

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị COVID-19 và sốc kháng trị, chúng tôi đề xuất nên sử dụng liệu pháp corticosteroid liều thấp (đảo ngược sốc – shock- reversal), hơn là không dùng liệu pháp corticosteroid (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Lưu ý:

Một chế độ điều trị bằng corticosteroid điển hình trong sốc nhiễm trùng là hydrocortisone tiêm tĩnh mạch 200 mg mỗi ngày dưới dạng tiêm truyền hoặc liều ngắt quãng.

Cơ sở lý luận:

Do không có dữ liệu về việc sử dụng steroid ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc, nên hội thảo đã đưa ra khuyến cáo này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nói chung. Cả hai tổng quan hệ thống năm 2018 về 22 RCT (n = 7297 bệnh nhân) so sánh điều trị bằng corticosteroid liều thấp so với không điều trị bằng corticosteroid ở bệnh nhân người lớn bị sốc nhiễm trùng [63] và hướng dẫn thực hành lâm sàng [64] báo cáo không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong ngắn hạn (RR 0,96, CI 95% 0,91 đến 1,02), tử vong dài hạn (RR 0,96, CI 95% 0,90 đến 1,02) hoặc các  tác  dụng phụ nghiêm trọng (RR 0,98, CI 95% 0,90 đến 1,08). Tuy nhiên, thời gian hồi phục sốc và thời gian ở lại ICU và trong bệnh viện ngắn hơn khi điều trị bằng corticosteroid.

Vì thời gian hồi phục sốc và thời gian nằm viện (đặc biệt là trong ICU) là những cân nhắc chi phí quan trọng, chúng tôi đề xuất nên sử dụng liệu pháp corticosteroid liều thấp ở bệnh nhân mắc COVID-19 và sốc kháng trị. Dưới đây, chúng tôi sẽ hướng dẫn thêm về bệnh nhân mắc COVID- 19 và suy hô hấp trong trường hợp không bị sốc kháng trị.

Hỗ trợ thông khí

Tỷ lệ suy hô hấp do thiếu oxy ở bệnh nhân mắc COVID-19 là 19% [12]. Các báo cáo gần đây từ Trung Quốc cho thấy 4% đến 13% bệnh nhân COVID-19 trong các nghiên cứu này được thở máy áp lực dương không xâm lấn (NIPPV), và cần thở máy cơ xâm lấn 2,3% đến 12% (Bảng 3) [1,

12, 42, 43, 65]. Mặc dù tỷ lệ thực sự của suy hô hấp do thiếu oxy ở bệnh nhân mắc COVID-19 là không rõ ràng, nhưng có khoảng 14% sẽ phát triển bệnh nặng cần điều trị bằng oxy và 5% sẽ phải nhập viện ICU và thở máy [12]. Một nghiên cứu khác báo cáo trên 52 bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng; 67% trong số những bệnh nhân này bị ARDS, 33 (63,5%) được dùng ống thông mũi lưu lượng cao (HFNC), thở máy xâm lấn 56% và NIPPV 42% [42].

Các yếu tố nguy cơ gây suy hô hấp

Các yếu tố nguy cơ liên quan đến suy hô hấp cần thở máy không được mô tả rõ ràng trong các báo cáo được công bố, mặc dù từ dữ liệu hạn chế, các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh hiểm nghèo/nhập viện ICU bao gồm tuổi già (> 60 tuổi), giới tính nam và sự hiện diện của bệnh đi kèm như bệnh tiểu đường, bệnh ác tính và tình trạng suy giảm miễn dịch [1, 12, 42, 43]. CDC báo cáo tỷ lệ tử vong theo trường hợp (CFR, case- fatality rate) là 2,3%, với CFR là 14,8% ở bệnh nhân từ 80 tuổi trở lên. Ở những bệnh nhân nguy kịch, CFR là 49,0% và cao hơn 50% ở những người được thở máy xâm lấn. Sự hiện diện của các tình trạng bệnh có sẳn đã có từ trước như bệnh tim mạch, tiểu đường, bệnh hô hấp mãn tính, tăng huyết áp và ung thư có liên quan đến nguy cơ tử vong cao hơn [12].

Khuyến cáo: Ở người lớn mắc COVID-19, chúng tôi đề xuất nên bắt đầu sử dụng oxy bổ sung nếu độ bão hòa oxy ngoại biên (SpO2) khuyến cáo bắt đầu oxy bổ sung nếu SpO2 Ở người lớn bị COVID-19 và suy hô hấp thiếu oxy cấp tính đang thở oxy, chúng tôi khuyến cáo SpO2 nên được duy trì  96% (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Một nghiên cứu gần đây đã mô tả quá trình điều trị bệnh của 1.009 bệnh nhân mắc COVID-19 tại Trung Quốc và cho thấy 41% trong số tất cả bệnh nhân nhập viện và hơn 70% những người mắc bệnh nặng cần oxy bổ sung [1]. Ở những bệnh nhân nguy kịch, thiếu oxy có thể gây bất lợi và có liên quan đến kết cục kém [66]. Không có nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc không ngẫu nhiên về việc sử dụng oxy ở người lớn mắc COVID-19. Tuy nhiên, hội thảo đã sử dụng bằng chứng gián tiếp từ dân số bị bệnh nặng để thông báo cho các khuyến cáo.

Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 25 RCT (16.037 bệnh nhân) cho thấy chiến lược oxy tự do có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong của bệnh viện (RR1,21, 95% CI 1,03 đến 1,43) ở bệnh nhân bị bệnh nặng [67]. Hơn nữa, hồi quy tổng hợp cho thấy mối liên hệ tuyến tính giữa nguy cơ tử vong và các mục tiêu SpO₂ cao hơn [67]. SpO₂ trung vị trong nhóm oxy tự do là 96% (IQR 96 đến 98) trong tất cả các thử nghiệm. Một hướng dẫn thực hành lâm sàng gần đây đã khuyến cáo SpO₂ nên được duy trì không cao hơn 96% [68].

Các thử nghiệm sau đó cung cấp hướng dẫn thêm về các mục tiêu oxygen hóa. Thử nghiệm ICU-ROX đã chọn ngẫu nhiên 1000 bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng để nhận oxy hạn chế (dựa trên giao thức để điều chỉnh oxy) hoặc chăm sóc thông thường. Thử nghiệm này cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong 180 ngày giữa hai nhóm (OR 1.05, 95% CI 0.81 đến 1.37) [69]. Thử nghiệm ICU-ROX không so sánh hyperoxia với chiến lược oxy bảo thủ; thay vào đó, nó so sánh sự chăm sóc thông thường với một chiến lược oxy bảo thủ.

Thử nghiệm gần đây của LOCO2 đã ngẫu nhiên các bệnh nhân mắc ARDS với nhánh oxy hạn chế (SpO₂ mục tiêu 88% đến 92%) hoặc nhánh oxy tự do (SpO₂ mục tiêu ≥ 96%). Thử nghiệm đã dừng lại sớm vì vô ích và có thể gây hại sau khi 61 trường hợp tử vong xảy ra ở 205 bệnh nhân bao gồm tử vong trong 28 ngày (chênh lệch nguy cơ [RD] 7,8%, CI 95%; −4,8 đến 20,6) [70]. Sau 90 ngày, nhánh oxy hạn chế có nguy cơ tử vong cao hơn (RD 14,0%, CI 95%, 0,7 đến 27,2).

Xem xét tác hại của bệnh nhân liên quan ở các thái cực của mục tiêu SpO₂ và tăng chi phí sử dụng oxy tự do, cũng như khả năng giảm công bằng nếu nguồn oxy bị cạn kiệt, hội thảo đưa ra khuyến cáo mạnh chống lại việc sử dụng oxy để nhắm mục tiêu SpO₂ > 96%, và khuyến cáo mạnh để tránh các giá trị thấp hơn (SpO2 2 hợp lý cho bệnh nhân nhận oxy là 92% đến 96%.

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị COVID-19 và suy hô hấp thiếu oxy cấp tính dù đang điều trị bằng oxy thông thường, chúng tôi đề xuất nên sử dụng HFNC hơn là với liệu pháp oxy thông thường (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Vì không có bằng chứng trực tiếp trên bệnh nhân mắc COVID-19, hội thảo đã sử dụng bằng chứng gián tiếp từ dân số bị bệnh nghiêm trọng để thông báo cho khuyến cáo này.

Trong một RCT so sánh HFNC với liệu pháp oxy thông thường ở bệnh nhân suy hô hấp thiếu oxy cấp tính, HFNC dẫn đến giảm tử vong 90 ngày (OR 0,42, CI 95% 0,21 đến 0,85), nhưng không làm giảm nguy cơ đặt nội khí quản [71]. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 9 RCT (2.093 bệnh nhân) cho thấy HFNC giảm đặt nội khí quản so với oxy thông thường (RR 0,85, CI 95% 0,74 đến 0,99), nhưng không ảnh hưởng đến nguy cơ tử vong hoặc thời gian lưu lại ICU [72 -74]. Mặc dù bằng chứng về tỷ lệ tử vong và thời gian nằm viện không mạnh, việc giảm nhu cầu đặt nội khí quản là một phát hiện quan trọng, đặc biệt từ góc độ của đại dịch như COVID-19, nơi các nguồn lực như giường chăm sóc và máy thở quan trọng có thể trở thành hạn chế. Ngoài ra, trong SARS, có các báo cáo về việc truyền bệnh cho nhân viên y tế, đặc biệt là y tá, trong khi đặt ống nội khí quản (OR 6.6, 95% Cl 2.3 đến 18.9) [29, 75, 76]. Mặc dù đây là một phát hiện chủ yếu dựa trên các nghiên cứu quan sát hồi cứu, HFNC dường như không làm tăng nguy cơ truyền bệnh. Trong các nghiên cứu đánh giá ô nhiễm môi trường vi khuẩn, HFNC có nguy cơ ô nhiễm tương tự như oxy thông thường [77]. Trong SARS, nhân viên y tế tiếp xúc với HFNC không có nguy cơ mắc bệnh cao hơn [75]. Cuối cùng, bệnh nhân có thể thấy HFNC thoải mái hơn, hoặc ít nhất là thoải mái như liệu pháp oxy thông thường [71, 74]. Mặc dù một số tác giả khuyên tránh sử dụng HFNC ở bệnh nhân mắc COVID-19 do sợ lây truyền bệnh, các nghiên cứu hỗ trợ lời khuyên này còn thiếu [78]. Mặc dù một số người đã đề xuất rằng bệnh nhân đeo khẩu trang trong khi điều trị HFNC, chúng tôi không chắc chắn về hiệu quả và sự an toàn của phương pháp này. Câu hỏi này có thể được giải quyết trong các nghiên cứu trong tương lai.

Khuyến cáo: Ở người lớn mắc COVID-19 và suy hô hấp thiếu oxy cấp tính, chúng tôi đề xuất nên sử dụng HFNC hơn là NIPPV (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Ở người lớn mắc COVID-19 và suy hô hấp cấp tính, chúng tôi đề nghị sử dụng HFNC hơn là NIPPV. Trong một RCT so sánh HFNC với NIPPV ở bệnh nhân suy hô hấp thiếu oxy cấp tính, HFNC dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong sau 90 ngày (HR 2.50, 95% CI 1.31 đến 4.78), nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến nhu cầu đặt nội khí quản (tỷ lệ thất bại 50% trong NIPPV so với 47% trong oxy thông thường và 40% trong các nhóm HFNC; p = 0,18) [71]. Một phân tích tổng hợp khác so sánh HFNC với NIPPV cho thấy HFNC giảm nhu cầu đặt nội khí quản của bệnh nhân, nhưng không làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong hoặc thời gian lưu lại ICU [72]. Ngoài ra, bệnh nhân có thể thấy HFNC thoải mái hơn NIPPV [71]. Đưa ra bằng chứng về việc giảm nguy cơ đặt nội khí quản với HFNC so với NIPPV trong suy hô hấp thiếu oxy cấp tính, và các nghiên cứu cho thấy NIPPV có thể có nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện cho nhân viên chăm sóc sức khỏe, chúng tôi đề xuất HFNC hơn NIPPV. Tuy nhiên, bất kỳ bệnh nhân nào dùng HFNC hoặc NIPPV nên được theo dõi chặt chẽ và chăm sóc trong môi trường đặt nội khí quản có thể được tạo điều kiện trong trường hợp mất bù, vì tỷ lệ thất bại có thể cao và đặt nội khí quản khẩn cấp trong môi trường không kiểm soát được có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện cho nhân viên chăm sóc sức khỏe [79, 80].

Khuyến cáo: Ở người lớn mắc COVID-19 và suy hô hấp thiếu oxy cấp tính, nếu không có HFNC và không có chỉ định khẩn cấp về đặt nội khí quản, chúng tôi đề xuất thử nghiệm NIPPV với theo dõi chặt chẽ và đánh giá ngắn hạn tình trạng suy hô hấp xấu đi (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng rất thấp). Chúng tôi không thể đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NIPPV mũ bảo hiểm so với NIPPV mặt nạ. Đây là một lựa chọn, nhưng chúng tôi không chắc chắn về tính an toàn hoặc hiệu quả của nó trong COVID-19. Ở người lớn có COVID-19 nhận NIPPV hoặc HFNC, chúng tôi khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ tình trạng hô hấp và đặt nội khí quản sớm trong môi trường có kiểm soát nếu tình trạng xấu đi (tuyên bố thực hành tốt nhất).

Cơ sở lý luận:

Ở những người lớn bị suy hô hấp do thiếu oxy từ COVID-19, không có bằng chứng trực tiếp nào hỗ trợ việc sử dụng NIPPV; hơn nữa, một số nghiên cứu trước đây cho rằng nó có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ lây truyền bệnh cho nhân viên y tế. Các phân tích tổng hợp RCT cho thấy giảm cả nguy cơ đặt nội khí quản và tử vong với NIPPV trong suy hô hấp do thiếu oxy. Tuy nhiên, những phân tích tổng hợp này bao gồm các nghiên cứu tập trung vào suy giảm miễn dịch, phù phổi cấp tính hoặc bệnh nhân sau phẫu thuật; do đó, những phát hiện của họ có thể ít được áp dụng cho bệnh nhân COVID-19, trong đó suy hô hấp thiếu oxy cấp tính và ARDS là những biểu hiện phổ biến hơn. [43, 81-83] Trong suy hô hấp thiếu oxy cấp tính với nguyên nhân khác với phù phổi do tim, NIPPV có tỷ lệ thất bại cao. Trong một RCT, thất bại được báo cáo ở 49% bệnh nhân bị suy hô hấp do thiếu oxy được hỗ trợ hô hấp bằng NIPPV; do đó những bệnh nhân này phải đặt nội khí quản [71]. Ngoài ra, những bệnh nhân bị suy hô hấp do thiếu oxy ngẫu nhiên dùng NIPPV có tỷ lệ tử vong cao hơn (28%, 95% CI 21%-37%) so với những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp oxy thông thường (23%, 95% CI 16%-33%) hoặc HFNC ( 13%, CI 95% 7%-  20%) (p = 0,02).

Trong một nhóm bệnh nhân mắc Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS), NIPPV không liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ tử vong hoặc thời gian nằm viện, so với bệnh nhân được đặt nội khí quản mà không thử NIPPV [79]. Tuy nhiên, NIPPV có liên quan đến tỷ lệ thất bại cao (92,4%), dẫn đến đặt nội khí quản. Bệnh nhân dùng NIPPV trước khi đặt nội khí quản đã tăng nhu cầu oxit nitric dạng hít và tăng tỷ lệ tử vong [79]. Tỷ lệ thất bại trong các đại dịch khác, chẳng hạn như cúm, H1N1 và SARS, dao động từ 10% đến 70%, trong khi các minh chứng về hiệu quả chủ yếu đến từ các loạt ca bệnh và nghiên cứu quan sát thay vì RCT, dẫn đến biến đổi thực hành. Ở Trung Quốc, việc sử dụng NIPPV trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp là phổ biến, trong khi các hướng dẫn từ Châu Âu, Hồng Kông và Hoa Kỳ khuyên NIPPV là liệu pháp đầu tay trong bệnh cúm [84]. Có thêm mối lo ngại về việc sử dụng NIPPV trong các đại dịch hô hấp như COVID-19: NIPPV có thể làm nặng thêm các dạng tổn thương phổi nghiêm trọng do áp lực xuyên phổi gây tổn thương và thể tích khí lưu thông lớn [85, 86], và có thể trì hoãn bắt đầu thở máy xâm nhập, dẫn đến đặt nội khí quản khẩn cấp hoặc không ổn định hơn có thể làm tăng nguy cơ lây truyền cho nhóm chăm sóc sức khỏe [85]. Ngoài ra, NIPPV là một quy trình tạo khí dung có thể làm tăng nguy cơ truyền bệnh cho nhân viên y tế [29]. Một số nghiên cứu khác và phân tích tổng hợp về SARS cũng đã nhấn mạnh nguy cơ lây lan bệnh viện với NIPPV [76, 87].

Sự cân bằng giữa lợi ích và tác hại khi sử dụng NIPPV ở người lớn mắc COVID-19 là không rõ ràng. Nếu, ở một số bệnh nhân COVID-19, các dạng suy hô hấp khác, như suy hô hấp cấp tính cấp tính hoặc phù phổi cấp do tim, được biết là nguyên nhân gây suy hô hấp, NIPPV có thể có lợi [88, 89]. Tuy nhiên, vì kinh nghiệm hạn chế với NIPPV trong đại dịch cho thấy tỷ lệ thất bại cao, chúng tôi khuyên mọi bệnh nhân sử dụng NIPPV nên được theo dõi chặt chẽ và chăm sóc trong môi trường có khả năng đặt nội khí quản trong trường hợp mất bù [79, 80]. Tuy nhiên, khi tài nguyên bị căng thẳng do dịch, có thể không đủ khả năng cung cấp thông khí xâm lấn và thậm chí cơ hội thành công vừa phải với NIPPV có thể biện minh cho việc sử dụng nó.

Nếu NIPPV được sử dụng, NIPPV mũ bảo hiểm là một lựa chọn tốt, nếu có sẵn. Một RCT một trung tâm cho thấy giảm đặt nội khí quản và cải thiện tỷ lệ tử vong do NIPPV được cung cấp bằng mũ bảo hiểm ở bệnh nhân ARDS [90]. Đặc biệt quan trọng trong bối cảnh một đại dịch như COVID-19, NIPPV bằng mũ bảo hiểm cũng đã được chứng minh là làm giảm sự phân tán không khí thở ra, trong khi mặt nạ không đủ [91]. Tuy nhiên, mũ bảo hiểm NIPPV đắt hơn và không có bằng chứng trực tiếp về lợi ích ở bệnh nhân COVID-19, không nên sử dụng các nguồn lực để mua thiết bị này nếu chưa có sẵn. Hình 2 tóm tắt các khuyến cáo về HFNC và NIPPV ở bệnh nhân mắc COVID-19.

Thông khí xâm lấn

Khuyến cáo: Ở người lớn thở máy do bệnh COVID-19 và ARDS, chúng tôi khuyến cáo nên sử dụng thông khí thể tích khí lưu thông thấp (Vt) (Vt 4-8 mL/kg trọng lượng cơ thể dự đoán), hơn là thể tích   khí   lưu   thông   cao   hơn   (Vt>   8   mL/kg) (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Hiện tại không có nghiên cứu nào đề cập đến các chiến lược thở máy ở bệnh nhân COVID- 19. Tuy nhiên, hội đồng chuyên gia tin rằng bệnh nhân thở máy do COVID-19 nên được quản lý tương tự như các bệnh nhân khác bị suy hô hấp cấp tính trong ICU.

Mặc dù thở máy là một can thiệp có khả năng cứu sống, nó có thể làm tổn thương phổi và thông qua tổn thương phổi do máy thở (VILI), nó góp phần gây ra suy đa cơ quan ở bệnh nhân mắc ARDS [86]. Một trong những chiến lược máy thở chính để giảm thiểu VILI là thông khí với Vt thấp.

Một đánh giá có hệ thống và phân  tích tổng hợp các RCT đã tìm thấy mối liên hệ nghịch đảo giữa Vt lớn hơn và tỷ lệ tử vong [92]. Ngoài ra, các tác giả nhận thấy rằng sử dụng chiến lược Vt thấp được giao thức hóa với PEEP cao (9 RCT và 1.629 bệnh nhân) giúp giảm nguy cơ tử vong (RR, 0,80, CI 95%, 0,66 đến 0,98) [92]. Phân  tích của chúng tôi về 5 RCT (1181 bệnh nhân) cho thấy giảm tỷ lệ tử vong tại bệnh viện với thông khí Vt thấp (RR 0,73, CI 95% 0,63 đến 0,85) [93- 98]. Trên cơ sở các bằng chứng có sẵn, một số hướng dẫn được khuyến cáo sử dụng Vt thấp (4- 8 ml/kg trọng lượng cơ thể dự đoán) ở bệnh nhân mắc ARDS [99, 100].

Hội thảo đánh giá mức độ lợi ích ở mức trung bình, chi phí thấp và can thiệp để có thể chấp nhận và khả thi để thực hiện, và do đó họ đã đưa ra khuyến cáo mạnh về việc sử dụng Vt thấp (4-8 ml/kg trọng lượng cơ thể dự đoán) khi thở máy bệnh nhân mắc ARDS.

Cân nhắc thực tế:

Giao thức nghiên cứu ARDSNet đặt Vt ban đầu ở mức 6 ml/kg có thể tăng lên 8 ml/kg nếu bệnh nhân kích hoạt kép hoặc nếu áp lực đường thở giảm xuống dưới PEEP [95].

Độ giãn nở nghiêm ngặt mục tiêu Vt ở bệnh nhân thở tự phát với ARDS là một thách thức; rối loạn đồng bộ bệnh nhân – máy thở không phải là hiếm [101].

Khuyến cáo: Đối với người lớn thở máy do COVID-19 và ARDS, chúng tôi khuyến cáo nên nhắm mục tiêu áp lực cao nguyên (Pplat) 2O (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Không có thử nghiệm lâm sàng nào kiểm tra ảnh hưởng của giới hạn áp lực cao nguyên (Pplat) đối với ARDS do COVID-19 gây ra. Tuy nhiên, có một lượng lớn bằng chứng gián tiếp ở bệnh nhân mắc ARDS. Cùng với thông khí Vt thấp, giới hạn Pplat là một chiến lược bảo vệ phổi để hạn chế VILI. Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các RCT đã phát hiện ra rằng sử dụng chiến lược bảo vệ phổi bao gồm Vt thấp và Pplat 2O (9 RCT và 1.629 bệnh nhân) đã giảm nguy cơ tử vong (RR, 0,80, 95% CI, 0,66 xuống 0,98) [92]. Một phân tích tổng hợp tiếp theo về RCT so sánh các chiến lược thở máy với Pplat thấp và cao ở bệnh nhân mắc ARDS (15 nghiên cứu) cho thấy tỷ lệ tử vong ngắn hạn cao hơn ở những bệnh nhân có Pplat > 32 cmH₂O trong tuần đầu tiên ở ICU (Ngày 1: RR 0,77, CI 95% 0,66-0,89; Ngày 3: RR 0,76, CI 95% 0,64- 0,90; Ngày 7: RR 0,78, CI 95% 0,65-0,93) [102].

Trên cơ sở các bằng chứng có sẵn, một số hướng dẫn khuyến cáo giữ Pplat 2O ở bệnh nhân mắc ARDS [99, 100].

Hội thảo đánh giá mức độ lợi ích ở mức vừa phải, chi phí thấp, giá trị của bệnh nhân là nhất quán và can thiệp để được chấp nhận và khả thi để thực hiện, do đó, đã đưa ra khuyến cáo mạnh để giữ Pplat 2O khi thông khí cho bệnh nhân mắc ARDS.

Cân nhắc thực tế:

Giao thức nghiên cứu ARDSNet đặt Vt ban đầu ở mức 6 ml/kg, sau đó đo Pplat (sau khi tạm dừng 0,5 giây) [95]. Nếu Pplat > 30 cmH₂O, Vt có thể được giảm trong các bước 1 mL/kg (đến 4 mL/kg) cho đến khi Pplat nằm trong phạm vi.

Khuyến cáo: Đối với người lớn thở máy do COVID-19 và ARDS trung bình đến nặng, chúng tôi đề xuất nên sử dụng chiến lược PEEP cao hơn, hơn là chiến lược PEEP thấp hơn (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Lưu ý: Nếu sử dụng chiến lược PEEP cao hơn (tức là PEEP > 10 cm H₂O), các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi bệnh nhân về barotrauma.

Cơ sở lý luận:

Trong ARDS, PEEP ngoại sinh được sử dụng để ngăn chặn việc mở và đóng lặp lại của phế nang (tức là atelectotrauma), và do đó để giảm VILI. Ngoài ra, PEEP tăng và duy trì huy động phế nang, giúp cải thiện oxygen hóa và giảm nhu cầu oxy.

Không có thử nghiệm lâm sàng nào kiểm tra tác dụng của PEEP đối với ARDS do coronavirus gây ra. Tuy nhiên, có một lượng lớn bằng chứng gián tiếp ở bệnh nhân mắc ARDS. Một phân tích tổng hợp dữ liệu bệnh nhân (IPDMA) của 3 thử nghiệm lớn nhất (2.299 bệnh nhân) PEEP cao [103-105] không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong tại bệnh viện ở tất cả các bệnh nhân (RR 0,94, 95% CI 0,86 đến 1,04) [106]. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân mắc ARDS, chiến lược PEEP cao hơn dẫn đến tỷ lệ tử vong ICU thấp hơn (RR 0,85, CI 95% 0,76 đến 0,95), tỷ lệ tử vong tại bệnh viện thấp hơn (RR 0,90, CI 95% 0,81 đến 1,0) và giảm sử dụng các liệu pháp cứu hộ (RR 0,63, CI 95% 0,53 đến 0,75), với chi phí tăng nguy cơ tràn khí màng phổi [106].

Một đánh giá hệ thống gần đây và phân tích tổng hợp 9 RCT (3.612 bệnh nhân) đã xem xét hiệu quả của chiến lược PEEP cao hơn đối với các kết quả quan trọng của bệnh nhân [107]. Nhìn chung, chiến lược PEEP cao hơn không làm giảm tỷ lệ tử vong của bệnh viện (RR 0,92, CI 95%, 0,79 đến 1,07). Tuy nhiên, trong một nhóm thử nghiệm thu nhận bệnh nhân có đáp ứng oxygen hóa với PEEP (6 RCTS, 1.888 bệnh nhân), việc sử dụng PEEP cao làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, so với chiến lược PEEP thấp hơn (RR 0,83, CI 95% 0,69 đến 0,98). Mặc dù bằng chứng cho thấy tác dụng có lợi của PEEP cao hơn ở những bệnh nhân được chọn, nhưng kết quả có thể bị nhầm lẫn bởi thực tế là thông khí Vt thấp không được sử dụng trong nhóm kiểm soát của các thử nghiệm này [108].

Không có định nghĩa rõ ràng và đồng ý về PEEP cao hơn; hơn nữa, mức độ PEEP tối ưu ở bệnh nhân ARDS vẫn chưa được biết và có khả năng thay đổi dựa trên mức độ bệnh, độ giãn nở phổi và các yếu tố khác. Trong IPDMA đã nói ở trên, mức PEEP trung bình ở nhánh PEEP cao lần lượt là 15,3 và 13,3 cm H₂O vào ngày 1 và 3, so với giá trị trung bình là 9 và 8,2 cm H₂O ở ngày 1 và 3 ở nhánh PEEP thấp [106]. Mặc dù tùy tiện, các bác sĩ lâm sàng có thể coi mức PEEP > 10 cm H₂O để tạo thành chiến lược PEEP cao hơn và mức PEEP 2O là chiến lược PEEP thấp hơn.

Cân nhắc thực tế:

Do IPDMA kết hợp các chiến lược khác nhau để đặt PEEP cao hơn, nên điểm khởi  đầu hợp lý sẽ là thực hiện chiến lược được sử dụng trong các RCT lớn được bao gồm (ví dụ: ALVEOLI, LOV và ExPRESS) [103-105]. Sau khi tăng mức PEEP, các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi bệnh nhân của họ để tìm bằng chứng về biến chứng barotrauma. Quan trọng hơn, PEEP cao hơn có thể dẫn đến Pplat cao hơn, có liên quan đến nguy cơ và lợi ích của chính nó khi Pplat > 30 cmH₂O. Bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng các chiến lược giao thức Mạng ARDS để xác định mức PEEP tối ưu. Các chiến lược khả dụng khác bao gồm chiến lược PEEP giảm dần, kỹ thuật đo áp lực bóng thực quản và chụp cắt lớp trở kháng điện. Tuy nhiên, hiệu quả của việc sử dụng các kỹ thuật này đối với kết quả lâm sàng chưa được biết rõ.

Khuyến cáo: Đối với người lớn thở máy do COVID-19 và ARDS, chúng tôi đề xuất nên sử dụng chiến lược dịch truyền hạn chế hơn là chiến lược dịch truyền tự do (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Chiến lược dịch truyền tối ưu trong COVID-19 không được biết đến, tuy nhiên, điều hợp lý là những bệnh nhân này sẽ đáp ứng với dịch truyền tương tự như các bệnh nhân ARDS khác. Dữ liệu hạn chế có sẵn trên COVID-19 cho thấy suy tim, đơn độc hoặc kết hợp với suy hô hấp, là nguyên nhân của 40% trường hợp tử vong COVID-19 [46]. Một nghiên cứu khác cho thấy 44% bệnh nhân COVID-19 bị rối loạn nhịp tim [43]. Dữ liệu cho thấy sự hiện diện của tổn thương cơ tim ở một số bệnh nhân mắc COVID- 19. Một số RCT đã được xuất bản so sánh chiến lược  dịch  truyền  bảo  thủ  hoặc  khử  hồi  sức (deresuscitative, nghĩa là sau giai đoạn hồi sức ban đầu và huyết động ổn định, BS sẽ cho lợi tiểu để thải trừ bớt dịch ở giai đoạn hồi sức trước đó) với các chiến lược dịch truyền tự do trong ARDS. Một tổng quan hệ thống gần đây bao gồm 5 RCT tuyển sinh 1.206 bệnh nhân mắc ARDS. Nguy cơ tử vong là tương tự ở cả hai nhóm: 28% trong nhóm chiến lược dịch truyền bảo thủ và 31,1% trong nhóm chiến lược tự do (RR 0,91, 95% CI 0,77 đến 1,07) [52]. Nghiên cứu này bao gồm RCT ở những bệnh nhân nguy kịch có hoặc không có ARDS, và các tác giả nhận thấy rằng chiến lược dịch truyền hạn chế đã tăng số ngày không thở máy (MD 1,82 ngày; 95% CI 0,53 đến 3,10 ngày) và giảm thời gian lưu lại ICU (MD – 1,88 ngày, 95% CI -0,12 đến -3,64 ngày), so với chiến lược dịch truyền tự do. Không có sự khác biệt về tác hại, bao gồm suy thận giữa hai nhóm. Thử nghiệm mang tính bước ngoặt ở bệnh nhân ARDS (FACTT) cho thấy giảm đáng kể thời gian thở máy bằng chiến lược hạn chế dịch truyền [109]. Hơn nữa, phần lớn bệnh nhân mắc COVID-19 trong ICU là người cao tuổi và có thể bị rối loạn chức năng cơ tim có thể hạn chế khả năng xử lý lượng dịch truyền lớn [46]. Do lợi ích vừa phải được quan sát trong các quần thể ARDS khác, chi phí sử dụng ít dịch truyền có thể giảm và tính khả thi của can thiệp, hội thảo đã đưa ra một khuyến cáo yếu ủng hộ chiến lược dịch truyền hạn chế ở bệnh nhân mắc COVID-19 và ARDS.

Khuyến cáo: Đối với người lớn thở máy do COVID-19 và ARDS trung bình đến nặng, chúng tôi đề xuất thông khí nằm sấp trong 12 đến 16 giờ, hơn là không thông khí nằm sấp (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Trong một loạt 81 bệnh nhân mắc COVID- 19, các đặc điểm X quang đã tiến triển trong 1  đến 2 tuần đầu tiên sau khi xuất hiện triệu chứng từ chiếm ưu thế của hình mờ mặt kính đến một mô hình hỗn hợp chiếm ưu thế là đông đặc phía đáy phổi. Mẫu thứ hai này có thể gợi ý một vai trò cho thông khí nằm sấp [110].

Về mặt lý thuyết, nằm sấp dễ làm cho thông khí trở nên đồng nhất hơn bằng cách giảm sự căng chướng phế nang vùng bụng và sự xẹp của phế nang vùng lưng [111]. Điều này có thể làm giảm sự khác biệt giữa áp lực xuyên phổi giữa vùng lưng và vùng bụng, ngoài việc giảm chèn ép phổi [112] và cải thiện tưới máu [113].

Một nghiên cứu gần đây mô tả quá trình lâm sàng của COVID-19 trong ICU cho thấy thông khí nằm sấp sử dụng ở 11,5% bệnh nhân (6 trên 52) [42]. Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào mô tả quá trình lâm sàng của bệnh nhân mắc COVID- 19 được thở máy ở vị trí nằm sấp.

Một đánh giá hệ thống gần đây và phân tích tổng hợp 9 RCT (2.129 bệnh nhân) cho thấy thở máy nằm sấp ít nhất 12 giờ ở bệnh nhân ARDS từ trung bình đến nặng đã giảm tỷ lệ tử vong (5 RCT; RR 0,74, CI 95% 0,56 đến 0,99), nhưng đã không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong trong các nghiên cứu sử dụng thông khí nằm sấp trong

Chúng tôi có sự chắc chắn vừa phải rằng nằm sấp trong hơn 12 giờ ở những bệnh nhân mắc ARDS từ trung bình đến nặng làm giảm tỷ lệ tử vong, nhưng có thể làm tăng nguy cơ loét áp lực và tắc nghẽn ống nội khí quản. Nhân viên y tế chăm sóc bệnh nhân mắc COVID-19 nằm sấp nên được đào tạo về kỹ thuật thích hợp để xoay bệnh nhân và thực hiện các biện pháp phòng ngừa kiểm soát nhiễm khuẩn trong trường hợp ngắt ống nội khí quản do tai nạn. Bản thân việc nằm sấp không liên quan đến chi phí đáng kể và chúng tôi tin rằng nó có thể mang lại lợi ích đáng kể. Hơn nữa, nằm sấp có thể được thực hiện ở các quốc gia có mức thu nhập thấp và trung bình, và cần nỗ lực để cung cấp đào tạo và giáo dục cần thiết cho nhân viên y tế để tạo điều kiện thuận lợi cho việc thực hành.

Cân nhắc thực tế:

Một giao thức để xoay bệnh nhân nằm sấp và ngược lại nên được sử dụng tại tất cả các tổ chức, dựa trên các nguồn lực và mức độ đào tạo có sẵn. Nếu sử dụng thông khí nằm sấp, nhân viên y tế cần lưu ý các biến chứng như loét áp lực, hư đường mạch máu và dịch chuyển ống nội khí quản, phù mặt, mất ổn định huyết động thoáng qua, trầy xước giác mạc, tổn thương đám rối mạch máu và chảy máu mạch máu.

Ngoài ra, các bác sĩ lâm sàng nên làm quen với các chống chỉ định tuyệt đối cho thông khí nằm sấp, chẳng hạn như cột sống không ổn định, tình trạng bụng mở hoặc ngực mở (tức là phẫu thuật hoặc chấn thương). Dinh dưỡng đường ruột qua ống thông mũi dạ dày hoặc ống mũi tá tràng có thể được tiếp tục trong quá trình nằm sấp [118, 119].

Khuyến cáo: Đối với người lớn thở máy do COVID-19 và ARDS từ trung bình đến nặng: Chúng tôi đề xuất sử dụng, khi cần thiết, chích ngắt quãng các thuốc chẹn thần kinh cơ (NMBA), hơn là truyền NMBA liên tục qua đường tĩnh mạch, để tạo điều kiện thông khí phổi bảo vệ (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp). Trong trường hợp rối loạn đồng bộ máy thở kéo dài, cần phải dùng thuốc an thần sâu liên tục, thông khí nằm sấp hoặc áp lực cao nguyên cao kéo dài, chúng tôi đề xuất nên sử dụng truyền NMBA liên tục trong 48 giờ (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận:

Một số Hiệp hội nghề nghiệp đã đưa ra các khuyến cáo về việc sử dụng NMBA trong ARDS [100, 120-123].

Hầu hết các khuyến cáo đã ban hành ủng hộ việc sử dụng truyền NMBA ở bệnh nhân ARDS từ trung bình đến nặng. Những khuyến cáo này chủ yếu dựa trên một phân tích gộp từ 3 RCT (431 bệnh nhân) cho thấy giảm tỷ lệ tử vong trong 90 ngày với truyền NMBA so với không truyền NMBA [124]. Tuy nhiên, kết quả của việc đánh giá lại thử nghiệm ức chế thần kinh cơ sớm (ROSE, Re-evaluation of Systemic Early Neuromuscular Blockade) đã thách thức những thử nghiệm trước đó. Các nhà điều tra thử nghiệm ROSE đã chọn ngẫu nhiên 1.006 bệnh nhân mắc ARDS trung bình hoặc nặng để được truyền NMBA trong 48 giờ hoặc tiêm truyền NMBA không liên tục trên cơ sở khi cần thiết [125]. Thử nghiệm ROSE cho thấy việc tiêm truyền cisatracurium liên tục không cải thiện bất kỳ kết quả quan trọng nào của bệnh nhân.

Do sự khác biệt về thiết kế giữa thử nghiệm ROSE và các thử nghiệm trước đó, chúng tôi đã không thực hiện phân tích tổng hợp về kết quả tử vong, mặc dù ước tính gộp cho barotrauma ủng hộ truyền NMBA liên tục (RR 0,55, 95% CI 0,35 đến 0,85). Hội thảo đề nghị rằng nên truyền NMBA liên tục cho những bệnh nhân có chỉ định liệt cơ liên tục, trong đó việc dùng thuốc không liên tục có thể không đủ, chẳng hạn như bệnh nhân bị rối loạn đồng bộ máy thở liên tục và bệnh nhân cần an thần sâu để thở máy nằm sấp hoặc áp lực cao nguyên cao liên tục. Hiệu quả của NMBA đối với kết cục lâu dài là không rõ ràng.

Khuyến cáo: Ở người lớn thở máy do COVID-19 ARDS, chúng tôi khuyến cáo chống lại việc  sử  dụng oxit nitric hít thường quy (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng thấp). Ở những người lớn thở máy do COVID-19, ARDS nặng và thiếu oxy mặc dù tối ưu hóa thông khí và các chiến lược cứu hộ khác, chúng tôi đề xuất thử nghiệm thuốc giãn mạch phổi dạng hít như một liệu pháp cứu hộ; nếu không thấy sự cải thiện nhanh chóng trong quá trình oxygen hóa, việc điều trị nên được giảm dần (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng rất thấp).

Cơ sở lý luận:

Không có nghiên cứu nào mô tả việc sử dụng thuốc giãn mạch phổi ở bệnh nhân COVID- 19. Một tổng quan của Cochrane đã xác định 13 RCT (1243 bệnh nhân) dùng oxit nitric dạng hít trong ARDS; điều trị này cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ tử vong (RR 1.04, 95% CI 0.9 đến 1.19) và có liên quan đến tăng nguy cơ chấn thương thận cấp tính (RR 1.59, 95% CI 1.17 đến 2.16). Oxit nitric hít dẫn đến sự cải thiện thoáng qua trong quá trình oxygen hóa. Nhóm nghiên cứu báo cáo giá trị PaO₂/FiO₂ (mm Hg) tối đa 24 giờ sau can thiệp cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về việc sử dụng oxit nitric dạng hít, không xuất hiện sau 24 giờ. Không có nghiên cứu nào đánh giá việc sử dụng oxit nitric dạng hít như một liệu pháp cứu hộ [126]. Do tác hại có thể xảy ra từ oxit nitric dạng hít và không có lợi ích tử vong rõ ràng, hội thảo đã đưa ra một khuyến cáo mạnh chống lại việc sử dụng thường quy ở bệnh nhân mắc ARDS. Tuy nhiên, theo quan điểm của việc tìm thấy oxygen hóa được cải thiện, một thử nghiệm sử dụng oxit nitric dạng hít như một liệu pháp cứu hộ, sau khi thử các lựa chọn khác, là hợp lý nếu có sẵn. Nếu oxit nitric dạng hít được sử dụng mà không có đáp ứng tốt về mặt oxygen hóa, thì nên giảm dần để tránh phản ứng dội (rebound) co mạch phổi có thể xảy ra khi sử dụng kéo dài và ngừng thuốc đột ngột.

Không có RCT nào được cung cấp đầy đủ đã đánh giá các loại thuốc prostacyclins dạng hít như ilioprost, do đó, chúng tôi không thể khuyến cáo chống lại hoặc sử dụng chúng trong ARDS nặng.

Khuyến cáo: Đối với người lớn thở máy có COVID-19 và giảm oxy máu mặc dù tối ưu hóa thông khí, chúng tôi đề xuất nên sử dụng các thao tác huy động (recruitment maneuvers), hơn là không sử dụng các thao tác huy động (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp). Nếu sử dụng các thao tác huy động, chúng tôi khuyến cáo chống lại việc sử dụng các thao tác huy động cầu thang (PEEP tăng) (khuyến cáo mạnh, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Cơ sở lý luận:

Không có nghiên cứu nào đánh giá vai trò của người điều động huy động (RMs) ở bệnh nhân ARDS thứ phát sau COVID-19. Các mục tiêu của RM nhằm cải thiện quá trình oxygen hóa bằng cách tăng áp lực xuyên phổi để mở phế nang [127]. Tuy nhiên, tiếp xúc với áp lực dương cao có thể dẫn đến barotrauma, cũng như gây hạ huyết áp thoáng qua ở những bệnh nhân đã qua cơn nguy kịch và không ổn định.

Chúng tôi đã đánh giá 8 RCT gián tiếp đánh giá các RM ở bệnh nhân ARDS, bao gồm cả bệnh nhân nhiễm trùng huyết do viêm phổi do vi khuẩn hoặc virus. Các chiến lược khác nhau đã được sử dụng để giúp huy động phổi chọn lọc, tuy nhiên, hai chiến lược, đặc biệt, là phổ biến trong 8 RCT có trong phân tích tổng hợp này. Các RM truyền thống được mô tả là giữ hít vào kéo dài (prolonged inspiratory holds) trong một khoảng thời gian định sẵn ở mức CPAP cao hơn, phổ biến nhất là 35 đến 40 cm H₂O trong 40 giây [93, 104, 128, 129]. Các chuẩn độ PEEP tăng dần được mô tả là tăng PEEP từ 25 đến 35 đến 45 cm H₂O trong 1-2 phút mỗi lần [130-133].

Trong một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 6 RCT (1.423 bệnh nhân), các RM đã giảm tỷ lệ tử vong và giảm sử dụng các biện pháp can thiệp cứu hộ, và cải thiện oxygen hóa trong 24 giờ mà không làm tăng nguy cơ mắc barotrauma [134]. Tương tự, chúng tôi đã xác định được 8 RCT (2.544 bệnh nhân) được báo cáo về tỷ lệ tử vong tại bệnh viện. Trong các nghiên cứu này, các RM không liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong (RR 0,90, CI 95% 0,78 đến 1,04). Tuy nhiên, các phân tích phân nhóm cho thấy rằng các RM truyền thống làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong (RR 0,85, CI 95% 0,75 đến 0,97), trong khi đó, chuẩn độ PEEP tăng dần làm tăng tỷ lệ tử vong (RR 1,06, 95% CI 0,97 đến 1,17). Mặc dù tác dụng của RM đối với quá trình oxygen hóa có thể là nhất thời, nhưng các nghiên cứu cho thấy sự cải thiện đáng kể về oxy sau 24 giờ. Các thử nghiệm đã sử dụng các chiến lược PEEP khác nhau trong nhóm can thiệp và nhóm kiểm soát; RM được kết hợp tốt nhất với chiến lược PEEP cao hơn.

Bệnh nhân bị ARDS nặng và thiếu oxy máu có thể được hưởng lợi từ các thao tác huy động truyền thống cùng với mức PEEP cao hơn, nhưng cần có bằng chứng cụ thể về COVID-19. Bệnh nhân nhận được các RM nên được theo dõi chặt chẽ về tình trạng giảm độ bão hòa nghiêm trọng, hạ huyết áp hoặc barotrauma. RMS nên được dừng lại nếu chúng dẫn đến bệnh nhân diễn tiến xấu hơn.

Khuyến cáo: Ở những người lớn thở máy do COVID-19 và giảm oxy máu kháng trị mặc dù đã tối ưu hóa thông khí, đã sử dụng các liệu pháp cứu hộ và nằm sấp, chúng tôi đề xuất nên sử dụng ECMO tĩnh mạch-tĩnh mạch (VV) nếu có hoặc giới thiệu bệnh nhân đến trung tâm ECMO (khuyến cáo yếu, chứng cớ chất lượng thấp).

Lưu ý: Do tính chất thâm dụng tài nguyên của ECMO và nhu cầu về các trung tâm và nhân viên y tế có kinh nghiệm và cơ sở hạ tầng, ECMO chỉ nên được xem xét ở những bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận với COVID-19 và ARDS nặng.

Cơ sở lý luận:

Không có thử nghiệm lâm sàng về ECMO ở bệnh nhân COVID-19. Một báo cáo gần đây từ Trung Quốc cho thấy 11,5% trường hợp COVID- 19 trong ICU đã nhận ECMO [42], nhưng các đợt diễn tiến lâm sàng và kết quả của những bệnh nhân này chưa được báo cáo.

Bộ Y tế tại Ả Rập Saudi đã thiết lập một chương trình ECMO trong đại dịch MERS-CoV. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 35 bệnh nhân mắc MERS-CoV và thiếu oxy máu kháng trị, nhóm bệnh nhân sử dụng VV ECMO có tỷ lệ tử vong tại bệnh viện thấp hơn (65 so với 1,00%, P = 0,02) [135]. Tuy nhiên, nghiên cứu đoàn hệ này có nguy cơ sai lệch lựa chọn cao do thiết kế hồi cứu của nó.

Chỉ có hai RCT đã đánh giá ECMO so với thở máy thông thường trong ARDS nặng. Các hướng dẫn được xuất bản vào  năm 2017 không thể cung cấp hướng dẫn cụ thể về việc sử dụng ECMO và nghiên cứu sâu hơn đã được đề xuất [99]. Mặc dù RCT gần đây nhất (EOLIA) đã bị dừng sớm vì vô ích [136], một phân tích lại thử nghiệm này sử dụng phương pháp Bayes đã  đưa ra một diễn giải thuận lợi hơn, cho thấy tỷ lệ tử vong thấp hơn với ECMO trong ARDS nặng [137]. Một tổng quan hệ thống gần đây bao gồm  hai  RCT (429 bệnh nhân) đã tìm thấy giảm tỷ lệ tử vong trong 60 ngày với ECMO (RR 0,73, CI 95% 0,58 đến 0,92), nhưng nguy cơ chảy máu lớn cao hơn với ECMO [138].

ECMO là một kỹ thuật sử dụng nhiều tài nguyên giới hạn trong các trung tâm chuyên ngành và nó vẫn là một tài nguyên cực kỳ hạn chế. Do đó, việc sử dụng nó như một liệu pháp cứu hộ nên được dành riêng cho những bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận [139]. Các nghiên cứu trong tương lai mô tả kết quả của bệnh nhân COVID-19 trên ECMO và các cơ chế tử vong sẽ thúc đẩy sự hiểu biết và hướng dẫn thực hành của chúng tôi.

Liệu pháp covid-19:                                                                                        

Trong phần này, chúng tôi sẽ thảo luận về các lựa chọn điều trị có thể cho SARS CoV-2 và các biến chứng của nó, bao gồm các thuốc chống vi rút, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc điều hòa miễn dịch và các liệu pháp khác.

Hội chứng bão cytokine

Hội chứng bão Cytokine là một tình trạng viêm quá mức được đặc trưng bởi suy đa cơ quan tối cấp và tăng nồng độ cytokine. Một nghiên cứu gần đây từ Trung Quốc cho thấy COVID-19 có liên quan đến tăng cao của cytokine gợi nhớ đến chứng tăng bạch cầu lympho- phagocytic lymphohistiocytosis thứ phát (HLH) [44]. Một số tác giả thậm chí còn đề nghị chúng tôi sàng lọc bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nghiêm trọng cho bệnh nhân mắc bệnh HLH thứ phát bằng cách sử dụng Hscore [140], và corticosteroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác có thể được sử dụng ở những bệnh nhân có khả năng mắc bệnh HLH cao [141]. Cần thêm bằng chứng trước khi chúng tôi có thể đưa ra khuyến cáo về các lựa chọn điều trị cho cơn bão cytokine.

Khuyến cáo Ở người lớn thở máy có COVID-19 và suy hô hấp (không có ARDS), chúng tôi đề xuất chống lại việc sử dụng corticosteroid toàn thân (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp). Ở người lớn thở máy do COVID-19 và ARDS, chúng tôi đề xuất nên sử dụng corticosteroid toàn thân, hơn là không sử dụng corticosteroid (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Lưu ý: Phần lớn hội thảo của chúng tôi ủng hộ khuyến cáo yếu (nghĩa là đề xuất) sử dụng steroid ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng nhất với COVID-19 và ARDS. Tuy nhiên, vì bằng chứng chất lượng rất thấp, một số chuyên gia trong hội thảo không muốn đưa ra khuyến cáo cho đến khi có bằng chứng trực tiếp chất lượng cao hơn.

Cơ sở lý luận:

Không có thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát về việc sử dụng corticosteroid ở bệnh nhân COVID-19 hoặc các coronavirus khác. Một báo cáo được công bố, nhưng không được đánh giá ngang hàng, của 26 bệnh nhân bị COVID-19 nghiêm trọng báo cáo rằng việc sử dụng methylprednisolone ở mức 1-2mg/kg/ngày trong 5 đến 7 ngày có liên quan đến thời gian sử dụng oxy bổ sung ngắn hơn (8.2 ngày so với 13,5 ngày; P

Có một số RCT về việc sử dụng corticosteroid toàn thân ở bệnh nhân nhập viện do viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, chủ yếu là bệnh nhân không ICU, một số bị nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các RCT cho thấy sử dụng corticosteroid có thể làm giảm nhu cầu thở máy (5 RCT; 1060 bệnh nhân; RR 0,45, CI 95% 0,26 đến 0,79), ARDS (4 RCT; 945 bệnh nhân; RR 0,24, 95  % CI 0,10 đến  0,56) và thời gian  nằm viện  (6 RCT; 1499  bệnh  nhân;  MD  -1,00 ngày, 95% CI, -1,79 đến -0,21), nhưng làm tăng nguy cơ tăng đường huyết cần điều trị [143]. Tuy nhiên, những thử nghiệm này bao gồm các quần thể khác nhau, ảnh hưởng đến kết quả tử vong là không rõ ràng, và họ đã sử dụng các loại thuốc và chế độ dùng thuốc khác nhau. Ngoài ra, có một số lo ngại về việc sử dụng corticosteroid trong viêm phổi do virus. Do đó, kết quả có thể không khái quát đối với dân số COVID-19.

Có nhiều nghiên cứu quan sát được công bố về việc sử dụng steroid trong viêm phổi do virut (tức là virut cúm, coronavirus và các loại khác), nhưng chúng dễ bị gây nhiễu, vì bệnh nhân mắc bệnh thường nhận được corticosteroid. Chúng tôi đã cập nhật một tổng quan gần đây của Cochrane về việc sử dụng corticosteroid trong cúm [144] và tìm kiếm các nghiên cứu về các coronavirus khác. Chúng tôi bao gồm tổng cộng 15 nghiên cứu đoàn hệ về cúm và 10 nghiên cứu về coronavirus. Phân tích tổng hợp các OR đã điều chỉnh của chúng tôi cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng corticosteroid và tăng tỷ lệ tử vong (OR 2,76, 95% CI 2.06 đến 3,69), nhưng hiệu quả ở những bệnh nhân mắc các coronavirus khác không rõ ràng (OR 0,83, 95% CI 0,32 đến 2,17). Ngoài ra, những nghiên cứu này bị hạn chế bởi sự không đồng nhất đáng kể. Chúng tôi đã tìm thấy sự đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu quan sát về việc sử dụng corticosteroid trong ARDS gây ra bởi coronavirus và ARDS nói chung (lần lượt là I2 = 82% và 77%). Hơn nữa, trong cả hai trường hợp, thống kê tóm tắt có xu hướng gây hại khi sử dụng steroid.

Chúng tôi đã cập nhật một đánh giá gần đây của Cochrane [145] và xác định một RCT bổ sung [146] liên quan đến ARDS. Nhìn chung, chúng tôi bao gồm 7 RCT tuyển sinh 851 bệnh nhân mắc ARDS. Việc sử dụng corticosteroid làm giảm tỷ lệ tử vong (RR 0,75, CI 95% 0,59 đến 0,95) và thời gian thở máy (MD -4,93 ngày, CI 95% -7,81 đến -2,06). Tuy nhiên, những thử nghiệm này không tập trung vào ARDS do virus, điều này hạn chế tính tổng quát của kết quả đối với bệnh nhân COVID-19. Ngoài ra, chúng tôi đã xem xét các nghiên cứu quan sát về việc sử dụng corticosteroid trong ARDS do virus và xác định 4 nghiên cứu đoàn hệ. Mặc dù ước tính điểm cho thấy tỷ lệ tử vong tăng, CI bao gồm tác hại và lợi ích đáng kể (OR 1,40, CI 95% 0,76 đến 2,57). Trong một thử nghiệm RCT gần đây (thử nghiệm INTEREST), việc sử dụng interferon tái tổ hợp β1b (rIFN β1ba) không làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ARDS, nhưng trong nhóm bệnh nhân được sử dụng corticosteroid, sử dụng rIFN β1ba % CI 1,12 đến 5,72) tăng tỷ lệ tử vong [147]. Bằng chứng trực tiếp duy nhất đến từ một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 201 bệnh  nhân bị viêm phổi COVID-19. Nghiên cứu này cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng corticosteroid và tỷ lệ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân mắc COVID-19 và ARDS (HR 0,38, CI 95% 0,20 đến 0,72). Tuy nhiên, ước tính không được  điều chỉnh cho các yếu tố gây nhiễu [148].

Tác dụng của corticosteroid ở bệnh nhân COVID-19 bị nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng có thể khác nhau. Các đánh giá hệ thống gần đây và các phân tích tổng hợp về RCT trong nhiễm trùng huyết cho thấy những cải thiện nhỏ về tỷ lệ tử vong và hồi phục sốc nhanh hơn khi sử dụng corticosteroid, so với việc không sử dụng corticosteroid [63, 149, 150] (xem phần trước về hỗ trợ huyết động).

Người ta nhận ra rằng corticosteroid có nhiều tác dụng phụ. Trong viêm phổi do virus ở ICU, một số nghiên cứu cho thấy sự gia tăng của sự phát tán virus khi sử dụng corticosteroid [151-153], có khả năng cho thấy sự nhân lên của virus, nhưng ý nghĩa lâm sàng của sự gia tăng virus là không chắc chắn.

Xem xét những điều trên, hội thảo đã đưa ra một đề xuất chống lại việc sử dụng cortico- steroid toàn thân trong điều trị suy hô hấp ở COIVID-19 và đề nghị sử dụng corticosteroid trong dân số mắc bệnh COVID-19 với ARDS. Nếu bác sĩ lâm sàng sử dụng corticosteroid trong ARDS, họ nên sử dụng các liệu trình điều trị ngắn hơn và liều thấp hơn.

Khuyến cáo: Ở những bệnh nhân thở máy có COVID-19 và suy hô hấp, chúng tôi đề xuất nên sử dụng thuốc kháng sinh/kháng khuẩn theo kinh nghiệm, hơn là không dùng thuốc kháng sinh (Khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Lưu ý: nếu nhóm điều trị bắt đầu sử dụng thuốc kháng sinh theo kinh nghiệm, họ nên đánh giá xuống leo thang hàng ngày và đánh giá lại thời gian điều trị và phổ bap phủ dựa trên kết quả vi sinh và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Cơ sở lý luận:

Không có thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đánh giá việc sử dụng thuốc kháng sinh theo kinh nghiệm ở bệnh nhân COVID-19 hoặc các coronavirus khác. Do đó, khuyến cáo này dựa trên phép ngoại suy dữ liệu từ các bệnh viêm phổi do virus khác, đặc biệt là cúm [154]. Xác định đồng nhiễm vi khuẩn hoặc bội nhiễm ở bệnh nhân mắc COVID-19 là một thách thức, vì các triệu chứng có thể giống với các triệu chứng nhiễm virus tiềm ẩn. Khó khăn chẩn đoán được phản ánh ở tỷ lệ cao của kháng sinh tiêm tĩnh mạch được sử dụng ở Vũ Hán: 53% với bệnh không nặng và > 90% bệnh nhân nhập viện hoặc ICU [1, 42, 43]. Dữ liệu về tỷ lệ bội nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhân mắc COVID-19 bị hạn chế, vì trong các nghiên cứu trường hợp lớn hơn, các bác sĩ lâm sàng thường quá sức chịu đựng để có được các mẫu chất lượng cao một cách có hệ thống [1].

Ở những bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng với MERS, 18% bị nhiễm trùng do vi khuẩn và 5% do virus [155]. Đồng nhiễm với Staphylo- coccus aureus là phổ biến với viêm phổi do cúm và có thể đặc biệt độc tính [154]. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng gần đây đề xuất nên bắt đầu điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm ở người lớn bị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, những người có kết quả xét nghiệm dương tính với cúm [154]. Dữ liệu từ các bệnh nhân nguy kịch chứng tỏ nhiễm trùng thứ phát trong khoảng 11% trường hợp, mặc dù con số này rất nhỏ. Các vi khuẩn bị phân lập bao gồm các vi khuẩn gram âm như K. pneumoniae, P. aeruganosa và S. marcescens. Trên cơ sở những dữ liệu hạn chế này, rất khó xác định mô hình bội nhiễm, bao gồm nguy cơ nhiễm S. aureus, thường thấy trong bệnh cúm.

Ở những bệnh nhân mắc COVID-19 và suy hô hấp do thiếu oxy cần thở máy,  hội  thảo đề nghị điều trị bằng kháng sinh theo kinh nghiệm, trên cơ sở bội nhiễm là khá phổ biến trong  dân  số này và có thể dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong đáng kể, như trong dịch cúm [156- 158].

Do đó, bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng nghi ngờ hoặc được xác nhận COVID-19 nên được điều trị bằng liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm theo hội chứng lâm sàng (ví dụ, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng hoặc bệnh viện). Nhiễm trùng thứ phát xảy ra ở những bệnh nhân mắc COVID-19, nhưng không xác định được tỷ lệ mắc với dữ liệu rất hạn chế [159]. Những nhiễm trùng này nên được điều trị theo dữ liệu lâm sàng và vi sinh.

Khuyến cáo: Đối với người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19 bị sốt, chúng tôi đề xuất nên sử dụng acetaminophen/paracetamol để kiểm soát nhiệt độ, hơn là không điều trị (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Cơ sở lý luận

Phần lớn bệnh nhân mắc COVID-19 bị sốt khi nhập viện (92% những người mắc bệnh nặng). Trong báo cáo lớn nhất từ Trung Quốc, nhiệt độ trung bình trên 1.099 bệnh nhân là 38,3°C (IQR 37,8-38,9) [1]. Dữ liệu từ các bệnh nhân nguy kịch nói chung có sẵn. Chúng tôi đã xem xét tài liệu và xác định 12 RCT (1.785 bệnh nhân) đã kiểm tra hiệu quả của việc kiểm soát sốt trong dân số bệnh nặng, không bao gồm chỉ định thần kinh để  kiểm  soát nhiệt  độ  [160-171]; quản lý nhiệt độ chủ động (thuốc hoặc không  dùng thuốc) không làm giảm nguy cơ tử vong (RR  1,03, CI 95% 0,81 đến 1,31), thời gian lưu lại ICU (MD -0,07 ngày, CI 95% -0,70 đến 0,56), nhưng nó có hiệu quả trong việc giảm nhiệt độ cơ thể (MD  – 0,36  ° C,  95% CI -0,42 xuống còn -0,29).

Với sự an toàn của acetaminophen và không có tác hại trong bằng chứng, việc tăng sự thoải mái cho bệnh nhân thông qua việc kiểm soát sốt có thể quan trọng. Do đó, chúng tôi đã đưa ra một đề nghị cho các bác sĩ lâm sàng xem xét sử dụng các thuốc để kiểm soát sốt ở bệnh nhân COIVD-19. Việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid để điều trị sốt ở bệnh nhân mắc COVID-19 tiếp tục được tranh luận. Cho đến khi có thêm bằng chứng, chúng tôi đề nghị sử dụng aceta- minophen/paracetamol để điều trị sốt.

Khuyến cáo: Ở những người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19, chúng tôi đề xuất chống lại việc sử dụng thường quy các globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch tiêu chuẩn (IVIG) (Khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng rất thấp).

Cơ sở lý luận:

Việc sử dụng immunoglobulin tiêm tĩnh mạch (IVIG) đã được báo cáo ở một số bệnh nhân COVID-19, nhưng không có dữ liệu về hiệu quả [172]. Trong trường hợp không có chuẩn độ đầy đủ các kháng thể trung hòa, immunoglobulin tiêm tĩnh mạch tiêu chuẩn dường như không có tác dụng sinh học trong COVID-19. Mặc dù IVIG có thể có các hoạt động điều hòa miễn dịch, nhưng việc sử dụng nó hiếm khi cũng có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm phản ứng phản vệ, viêm màng não vô khuẩn, suy thận, huyết khối, phản ứng tan máu, tổn thương phổi do truyền máu và các phản ứng muộn khác [173]. Các chế phẩm của kháng thể đa dòng hoặc đơn dòng chống SARS-CoV-2 đang được phát triển. Tuy nhiên, dữ liệu từ các thử nghiệm gần đây về việc sử dụng các liệu pháp dựa trên kháng thể (huyết tương miễn dịch, globulin miễn dịch, kháng thể đơn dòng đối với cuống hemagglutinin – hemagglu- tinin stalk) [173] ở bệnh nhân cúm theo mùa nhập viện không chứng minh được kết quả cải thiện [174-176].

Khuyến cáo: Ở những người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19, chúng tôi đề xuất chống lại việc sử dụng huyết tương người khỏi bệnh thường quy (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng rất thấp).

Cơ sở lý luận:

Huyết tương kết hợp thu được từ những bệnh nhân đã hồi phục từ COVID-19 đã được đề xuất như một liệu pháp tiềm năng có thể cung cấp khả năng miễn dịch thụ động từ các kháng thể đặc hiệu SARS-CoV2 [177]. Huyết tương đối lưu đã được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm virut khác, bao gồm cả những bệnh do SARS coronavirus, virut cúm A (H5N1) và virut pdm09 của cúm A (H1N1) [178-182]. Một phân tích tổng hợp gần đây của các nghiên cứu quan sát sử dụng liệu pháp miễn dịch thụ động để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính nặng do nguyên nhân virus cho thấy rằng liệu pháp huyết tương điều trị có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong (OR 0,25, 95% CI 0,14 đến 0,45) [183]. Trong đợt bùng phát hiện nay ở Trung Quốc, huyết tương người khỏi bệnh đã được sử dụng ở một số bệnh nhân mắc COVID-19 [184]. Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn của huyết tương người khỏi bệnh còn hạn chế và mục tiêu cho đủ mức độ chuẩn độ kháng thể trung hòa chống lại SARS-CoV-2 vẫn chưa được biết. Một nghiên cứu trên MERS đã kết luận rằng việc sử dụng huyết tương người khỏi bệnh có thể khả thi nhưng rất khó khăn do một nhóm nhỏ các người cho tiềm năng có hiệu giá kháng thể đủ cao [185]. Một RCT ở những bệnh nhân mắc bệnh virus Ebola đã được xác nhận cho thấy rằng huyết tương người khỏi bệnh, với mức độ kháng thể trung hòa chưa biết, không liên quan đến sự cải thiện khả năng sống sót [186]. Một RCT khác ở những bệnh nhân bị cúm theo mùa được điều trị bằng huyết tương miễn dịch chống cúm hiệu giá cao và hiệu giá thấp hơn đã bị chấm dứt vì vô ích, vì thiếu tác dụng đối với kết quả chính được đo bằng thang điểm 6 của tình trạng lâm sàng vào ngày 7 [187]. Do thiếu bằng chứng thuyết phục từ RCT và sự không chắc chắn xung quanh việc chuẩn bị tối ưu huyết tương người khỏi bệnh và an toàn của nó, chúng tôi đề nghị không nên sử dụng thường xuyên trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 cho đến khi có thêm bằng chứng.

Khuyến cáo Ở những người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19: Chúng tôi đề xuất chống lại việc sử dụng lopinavir/ritonavir thường quy (khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp). Không đủ bằng chứng để đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng các thuốc chống vi- rút khác ở người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19.

Cơ sở lý luận

Việc phát hiện kéo dài RNA SARS-CoV-2 trong đường hô hấp và đôi khi các vị trí khác của bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng cung cấp lý do cho việc sử dụng các thuốc chống vi-rút để giảm sự sao chép trong nỗ lực cải thiện kết quả lâm sàng [45]. Hiện tại, không có thuốc chống siêu vi tác dụng trực tiếp nào được chứng minh là ức chế sự sao chép hoặc mang lại lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân COVID-19 hoặc MERS.

Một số lượng đáng kể các tác nhân được phê duyệt cho các chỉ định khác đã được đề xuất để sử dụng, nhưng các ý kiến dưới đây  đề  cập đến các tác nhân hứa hẹn nhất. Một  số  người khác đang trải qua thử nghiệm (ví dụ, arbidol [umifenovir], favipiravir, ribavirin, thuốc truyền thống của Trung Quốc, interferon hít), một mình hoặc kết hợp và ở một hoặc nhiều quốc gia.

Lopinavir là một chất ức chế protease kháng retrovirus được sử dụng kết hợp với ritonavir để đảm bảo phơi nhiễm lopinavir đầy đủ trong điều trị nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) [188]. Bởi vì nó đã được tìm thấy cho thấy hoạt động in vitro chống lại SARS-CoV, lopinavir/ritonavir đã được sử dụng, kết hợp với ribavirin uống liều cao và một liệu pháp corticosteroid toàn thân, trong một nhóm 41 bệnh nhân mắc SARS, và đã được tìm thấy kết hợp với kết quả lâm sàng bất lợi ít hơn đáng kể (ARDS hoặc tử vong) so với ribavirin đơn thuần được sử dụng trong 111 biện pháp kiểm soát lịch sử đã nhận ribavirin và corticosteroid [189]. Trong sàng lọc thông lượng cao cho các hợp chất chống vi-rút, lopinavir ức chế sao chép MERS- CoV trong ống nghiệm [190]. Trong một mô hình động vật của nhiễm MERS-CoV, điều trị bằng lopinavir/ritonavir hoặc IFN-b1b có liên quan đến cải thiện về mặt virus học, mô học và lâm sàng so  với giả  dược  [191]. Lopinavir/ritonavir kết hợp với interferon beta 1-b đang được thử nghiệm trong một RCT ở bệnh nhân MERS-CoV [192]. Sự kết hợp này được coi là ứng cử viên thứ hai trong danh sách ưu tiên nghiên cứu của WHO về các tác nhân trị liệu [193]. Thuốc nói chung có một hồ sơ an toàn tốt, nhưng có thể có tương tác với nhiều loại thuốc thường được sử dụng ở những bệnh nhân nguy kịch.

Một RCT gần đây đã so sánh việc sử dụng lopinavir/ritonavir với chăm sóc thông thường ở 199 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 tại Trung Quốc [194]. Trong thử nghiệm này, lopinavir/ritonavir không làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong 28 ngày (RD, -5,8%; 95% CI, -17,3 đến 5,7) hoặc thời gian cải thiện lâm sàng (MD 1,31 ngày, 95% CI 0,95 đến 1,80). Ngoài ra, lopinavir/ritonavir có liên quan đến các tác dụng phụ nhiều hơn [194]. Thử nghiệm này là bằng chứng trực tiếp duy nhất về việc sử dụng lopinavir/ritonavir ở bệnh nhân mắc COVID-19, tuy nhiên, nó có một số hạn chế. Thử nghiệm đã không được chứng minh và nó đã thu nhận một số ít bệnh nhân (n = 199) với một số ít sự kiện (tổng cộng 44 trường hợp tử vong), điều này làm hạn chế sự tự tin của chúng tôi về kết quả của nó. Tuy nhiên, việc sử dụng lopinavir/ritonavir thường quy ở bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng có lẽ không được bảo đảm và khuyến cáo yếu đối với việc sử dụng lopinavir/ritonavir thường quy ở bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nghiêm trọng là hợp lý.

Lopinavir/ritonavir là một trong những nhánh trong phác đồ điều trị cốt lõi theo kế hoạch của WHO dành cho bệnh nhân nhập viện với COVID-19, và trong thử nghiệm REMAP-CAP (Thử nghiệm ngẫu nhiên, nhúng, đa yếu tố trong điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng) (NCT02735707) các thử nghiệm đang diễn ra sẽ giúp tăng độ chính xác của các ước tính và sự chắc chắn trong các bằng chứng.

Remdesivir là tiền chất của một chất tương tự adenosine, kết hợp với chuỗi RNA virus mới sinh và dẫn đến kết thúc sớm. Nó được coi là loại thuốc có triển vọng nhất trong một cuộc tư vấn không chính thức về ưu tiên nghiên cứu của các tác nhân trị liệu ứng cử viên của WHO [195]. Hiện tại, có các báo cáo trường hợp được công bố nhưng không có thử nghiệm được  công bố  nào  về việc sử dụng remdesivir trong COVID-19. Remdesivir đã chứng minh sự ức chế hiệu quả SARS-CoV-2, MERS-CoV và SARS-CoV trong các nghiên cứu in vitro [196]. Hơn nữa, các nghiên cứu trên mô hình động vật của MERS-CoV cho thấy rằng nó hiệu quả hơn so với kiểm soát và vượt trội so với lopinavir/ritonavir kết hợp với IFN-toàn thân [197, 198]. Mặc dù  remdesivir  tiêm tĩnh mạch dường như dung nạp đầy đủ, một RCT gần đây cho thấy rằng nó kém hiệu quả hơn một số liệu pháp kháng thể trong bệnh do virus Ebola [199]. Có một số RCT đang diễn ra nhằm mục đích kiểm tra hiệu quả và độ an toàn của remdesivir tiêm tĩnh mạch đối với COVID-19 nặng (clinicaltrials.gov NCT04257656) và COVID-19 nhẹ và trung bình (clinicaltrials.gov NCT04252664). Một thử nghiệm khác được tài trợ bởi Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia là huy động bệnh nhân ở Hoa Kỳ (clinicaltrials.gov NCT04280705). Chúng tôi sẽ cập nhật hướng dẫn của chúng tôi khi  bằng chứng mới xuất hiện.

Khuyến cáo Không đủ bằng chứng để đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng rIFN tái tổ hợp, một mình hoặc kết hợp với thuốc chống siêu vi, ở người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19.

Cơ sở lý luận:

Interferon tái tổ hợp, thường  được  kết hợp với liệu pháp ribavirin, đã được sử dụng ở những bệnh nhân mắc MERS và SARS [179, 200- 202]. Các chế phẩm khác nhau của rIFNs tái tổ hợp (rIFN-α2a, rIFN-α2b, rIFN-β1a và rIFN-β1b) đã cho thấy hoạt động chống lại MERS-CoV trong các tế bào Vero và LLC-MK2 , 201, 203]. Nhóm lớn nhất của bệnh nhân mắc bệnh nghiêm trọng với MERS cho thấy rIFN-α2a, rIFN-α2b, rIFN-β1a và ribavirin không liên quan đến tỷ lệ tử vong  thấp hơn (OR 1.03, 95% CI .73 đến 1.44) [204].

Hiệu quả tương đối của các interferon khác nhau chống lại SARS-CoV-2 vẫn chưa được biết đến vào thời điểm này.

Dữ liệu in vitro cho thấy rIFN-hiển thị sự ức chế MERS-CoV mạnh nhất trong số các chế phẩm rIFN khác nhau (rIFN-α2b, rIFN-, rIFN- Universal và rIFN-α2a, rIFN-β), thấp hơn 41 lần so với báo cáo trước đây Nồng độ ức chế 50% (IC50) của rIFN-α2b [203, 205]. Một RCT để kiểm tra ảnh hưởng của sự kết hợp lopinavir/ritonavir và rIFN–1b đối với tỷ lệ tử vong của bệnh nhân nhập viện với MERS hiện đang huy động bệnh nhân [206]. Dữ liệu chưa được công bố cho thấy IFN-β ức chế SARS-C0V-2 trong nuôi cấy tế bào và IFN đã được ưu tiên nghiên cứu về COVID-19 bởi WHO.

Khuyến cáo Không đủ bằng chứng để đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng chloroquine hoặc hydroxy- chloroquine ở người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19.

Cơ sở lý luận:

Cloroquine và chất chuyển hóa của nó, hydroxychloroquine, là các thuốc chống sốt rét đã chứng minh tác dụng chống vi rút đối với SARS-CoV và SARS-CoV-2 in vitro [207-209]. Các nghiên cứu trước đây đã tìm thấy tác dụng ức chế của chloroquine đối với nhiều loại virus RNA trong ống nghiệm, nhưng RCT trong điều trị nhiễm virut sốt xuất huyết và chikungunya và điều trị dự phòng cúm không chứng minh được lợi ích của thuốc kháng vi-rút hoặc lâm sàng [210]. Trong một mô hình linh trưởng không phải của người nhiễm chikungunya, người ta đã chứng minh rằng tác dụng điều hòa miễn dịch chloroquine có liên quan đến phản ứng miễn dịch bị trì hoãn, mức độ nhân lên của virus cao hơn và bệnh nặng hơn [211]. Một cuộc họp báo cho thấy rằng việc sử dụng nó ở hơn 100 bệnh nhân cho thấy rằng nó vượt trội hơn so với việc kiểm soát viêm phổi, cải thiện phát hiện hình ảnh phổi, thúc đẩy chuyển đổi virus và rút ngắn quá trình điều trị bệnh, nhưng dữ liệu có chưa được công bố [212]. Một tài liệu đồng thuận gần đây đã khuyến cáo sử dụng chloroquine phosphate 500 mg hai lần mỗi ngày trong tối thiểu 5 ngày, với sự điều chỉnh liều nếu xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng ở đường tiêu hóa [213]. Vì chloroquine không có sẵn ở một số quốc gia, hydroxychloroquine là một lựa chọn thay thế. Một nghiên cứu gần đây ở Trung Quốc đã khám phá nhiều chế độ dùng thuốc khác nhau của chloroquine và hydroxychloroquine bằng cách sử dụng các mô hình dược động học dựa trên sinh lý [209]. Nghiên cứu cho thấy hydroxy- chloroquine mạnh hơn chloroquine trong việc ức chế SARS-CoV-2 trong ống nghiệm. Dựa trên những mô hình này, một liều tải hydroxy- chloroquine 400 mg hai lần mỗi ngày và 200 mg hai lần mỗi ngày trong 4 ngày được khuyến cáo [209]. Một tổng quan hệ thống gần đây cho thấy không có nghiên cứu nào được công bố ở bệnh nhân COVID-19 [214]. Trong khi chờ kết quả của các thử nghiệm đang diễn ra, chúng tôi không thể đưa ra khuyến cáo cho hoặc chống lại chloroquine.

Khuyến cáo Không đủ bằng chứng để đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng tocilizumab ở người lớn bị bệnh nghiêm trọng với COVID-19.

Cơ sở lý luận

Tocilizumab là một loại globulin miễn dịch được nhân hóa có chức năng đáp ứng miễn dịch và ngăn chặn thụ thể IL-6 liên kết với IL-6. Nó đã được phê duyệt cho CRS và các tình trạng viêm khác liên quan đến IL-6, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và viêm khớp tự phát thiếu niên [215-218]. Bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID-19 có thể có phản ứng miễn dịch cực độ dẫn đến suy hô hấp nặng. Trong những trường hợp như vậy, ức chế IL-6 có thể giúp làm giảm hội chứng giải phóng cytokine bằng cách giảm nồng độ cytokine và sản xuất chất phản ứng pha cấp [219]. Các thử nghiệm liên tục của tocilizumab sẽ giúp giải quyết sự an toàn và hiệu quả của liệu pháp này trong COVID-19.

Từ tài liệu về viêm khớp dạng thấp, tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 6 RCT (3 với liều 8/mg và 3 với liều 4mg/kg)  cho  thấy tăng nguy cơ tác dụng phụ so với điều trị đối chứng (OR 1,53, 95% CI 1,26 đến 1,86) và tăng nguy cơ nhiễm trùng (OR 1,30, CI 95% 1,07 đến 1,58) [220]. Một tổng quan hệ thống khác và  phân tích tổng hợp các RCT trên tocilizumab trong viêm khớp dạng thấp cho thấy nguy  cơ  tăng các tác dụng phụ hô hấp nhiễm trùng (RR 1.53, 95% CI 1.04 đến 2.25) [221]. Vì chúng tôi không có dữ liệu về tính an toàn hoặc hiệu  quả của tocilizumab trong COVID-19, chúng tôi không thể đưa ra khuyến cáo.

Các thuốc khác

Nafam điều hòa là một chất ức chế protease tổng hợp serine và là chất ức chế mạnh MERS CoV. Nitazoxanide là một chất chống độc tố có khả năng kháng vi-rút chống lại một số vi- rút đường hô hấp bao gồm cúm, parainfluenza, vi-rút hợp bào hô hấp và rhinovirus. Một nghiên cứu in vitro cho thấy cả nafamuler và nitazoxanide đều ức chế SARS CoV-2 [196]. Một RCT ở những bệnh nhân bị cúm không biến chứng cấp tính đã chứng minh rằng việc sử dụng nitazoxanide làm giảm thời gian của các triệu chứng [222]. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân nhập viện bị nhiễm trùng hô hấp cấp tính nặng ở Mexico, nitazoxanide không được tìm thấy là vượt trội so với giả dược [223].