Nội dung

Thuốc chống parkinson

Đại cương

Khái niệm chung :

Bệnh Parkinson ( Parkinson’s disease, Parkinson disease, PD ) là một bệnh do hậu quả của những tổn thương thoái hóa một số nhân xám ở nền não kiểm tra các hoạt động bán tự động và tự động. Sự tổn thương của nhân này sẽ trực tiếp hoặc gián tiếp ảnh hưởng tới hệ vận động và gây ra những triệu chứng ngoài bó tháp như :

Mất các động tác cần có sự tham gia của ý muốn.

Giải phóng các động tác tự động hoặc bất thường, gây run.

Tăng trương lực cơ, gây tư thế cứng nhắc ( tư thế “uốn sáp” ).

Các triệu chứng trên cũng có thể xảy ra do ngộ độc một số thuốc ( CO2, hợp chất manganese ( Mn ), reserpine, chlorpromazine, haloperidol… ) và được gọi là hội chứng Parkinson ( Parkinsonism, Parkinson’s syndrome, atypical Parkinson’s,  secondary Parkinson’s ).

Hiện nay người ta nhận thấy trong bệnh Parkinson có sự giảm sút rất rõ rệt hàm lượng dopamine, một chất trung gian hóa học quan trọng trong chức phận của các cấu trúc ngoài bó tháp ( nhân đuôi, nhân bèo, liềm đen ). Sự giảm sút hàm lượng dopamine của những nhân xám đó dẫn đến hậu quả làm tăng trương lực hệ phó giao cảm trung ương trên hệ GABAnergic. Vì vậy trong điều trị, người ta thường sử dụng 2 nhóm thuốc chính :

Các thuốc kích thích hệ dopaminergic.

Các thuốc ức chế hệ phó giao cảm trung ương.

Phân loại thuốc chống parkinson

Các thuốc kích thích hệ dopaminergic 

Levodopa.

Các thuốc phối hợp levodopa và thuốc ức chế enzyme dopa decarboxylase, bromocriptine mesylate, pergolid, piribedil, selegiline…

Các thuốc ức chế hệ phó giao cảm trung ương  

Loại thiên nhiên : hyoscyamine ( tên khác : L-hyoscyamine ), atropine ( tên khác : DL-hyoscyamine…), scopolamine…

Loại tổng hợp : trihexyphenidyl, diethazine, procyclidine, orphenadrine…

Các thuốc

Các thuốc kích thích hệ dopaminergic

Levodopa

Tên khác : L-dihydroxyphenylalanine; 3,4-dihydroxyphenylalanine; L-DOPA, DOPA.

Biệt dược : bendopa, brocadopa, cidandopa, deadopa, dopaflex, veldopa, syndopa, weldopa…

Hình 1 : Công thức cấu tạo của dopamine và levodopa

Tác dụng dược lý

Tác dụng chống Pakinson :

Vì dopamine không qua được hàng rào máu – não nên trong điều trị phải dùng chất tiền thân của nó là levodopa. Đây là dạng tả truyền của dihydroxyphenyl alanine, amino acid tiền thân của dopamine, có khả năng thâm nhập vào não rồi bị khử carboxyl thành dopamine có tác dụng chống Pakinson vì trong bệnh này chất dopamine bị giảm đi nhiều tại các hạt nhân xám trung ương.

Levodopa có tác dụng lên tất cả các triệu chứng của bệnh : tăng trương lực, mất vận động, run, rối loạn đi lại. Hiện được coi là thuốc có tác dụng điều trị tốt nhất. Tuy nhiên, kết quả không giống nhau giữa các người bệnh, và ngay trên cùng một người bệnh, kết quả cũng khác nhau theo từng thời gian. Kết quả tốt và rất tốt sau 18 tháng điều trị, có thể đạt 50 %. Hiệu quả chủ yếu của các thuốc chống Pakinson phụ thuộc vào tác dụng kích thích receptor D2 vì những receptor này có nhiều ở hệ vân đen.

Tác dụng nội tiết :

Levodopa kích thích vùng dưới đồi tăng tiết yếu tố ức chế bài tiết prolactin           ( prolactin inhibitory factor, prolactin-inhibiting factor – PIF ), do đó làm cho tuyến yên giảm bài tiết prolactin.

Trên hệ tim mạch :

Với liều điều trị, levodopa làm tăng nhẹ nhịp tim và có thể gây rối loạn nhịp tim do kích thích receptor beta1-adrenergic.

Chỉ định 

Bệnh Parkinson.

Hội chứng Parkinson do tự phát, nhiễm độc, vữa xơ động mạch, sau khi bị viêm não…

Chống chỉ định 

Glaucoma góc đóng.

Mắc bệnh nặng ở hệ tim mạch và cơ quan tạo máu…

Phối hợp pyridoxine ( tên khác : vitamin B6…).

Quá mẫn cảm với thuốc…

Tác dụng không mong muốn

Do phần lớn levodopa không qua được hàng rào máu – não nên lượng dopamine và cả norepinephrine ( tên khác : noradrenaline…) ở ngoại biên tăng cao, là nguyên nhân gây ra các tai biến, có thể gặp trên 90 % người dùng thuốc:

Rối loạn tiêu hóa : nôn, chán ăn, giảm cân…

Thần kinh, tâm thần : động tác bất thường xuất hiện ở miệng – lưỡi – mặt, các chi, cổ, gáy ( người nhiều tuổi ít gặp hơn ); rối loạn tâm thần ( trầm cảm, lú lẫn, hoang tưởng )…

Rối loạn tim mạch : thường gặp tụt huyết áp thế đứng, sau đó là rối loạn nhịp tim, suy mạch vành, suy tim…

Chế phẩm và liều lượng 

Levodopa :

Biệt dược : bendopa, dopal, dopalina, dopaflex, dopar, dopaston, eldopa, laradopa, oridopa, syndopa …

Dạng thuốc : viên nang 0,125 – 0,25 – 0,50 g; viên nén 0,50 g.

Liều lượng : cần chỉ định nghiêm ngặt, theo dõi tại bệnh viện. Uống nâng dần liều từ 0,50 g đến 1,0 – 2,0 g/24 h, chia nhiều lần trong ngày và uống sau bữa ăn. Đối với phụ nữ có thể cho tới 2,87 g/24 h; đối với nam giới có thể cho tới liều 3,46 g/24 h. Liều trung bình tối ưu từ 3,0 – 3,5 g.

Chú ý : trong khi đang dùng  levodopa :

Để tránh tác dụng đối lập, không nên cho bệnh nhân dùng đồng thời pyridoxine vì liều cao pyridoxine ( > 5 mg/24 h ) sẽ làm giảm tác dụng của levodopa vì có thể làm tăng quá trình khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên.

Phối hợp các chất ức chế enzyme monoaminooxydase ( MAOIs )( vì có thể gây các cơn tăng huyết áp kịch phát ).

Cho bệnh nhân ăn ít protid ( để đảm bảo hiệu lực thuốc vì thuốc và protid cùng có carrier chung ).

Để giải quyết rối loạn tiêu hoá có thể cho dùng metoclopramid ( primperan ) hoặc metopimazin.

Muốn giảm liều levodopa cần thiết tới mức thấp nhất ( 0,40 – 2 g/24 h ) người ta sử dụng các biệt dược phối hợp của levodopa và thuốc ức chế enzyme dopadecarboxylase :

Phối hợp levodopa và thuốc ức chế enzyme dopa decarboxylase :

Để làm giảm sự khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, làm tăng lượng levodopa nhập vào não ( làm tăng hiệu quả điều trị ), ta dùng phối hợp levodopa với thuốc ức chế enzyme DOPA decarboxylase ngoại biên ( ví dụ : benserazide ( tên  khác : serazide, Ro 4-4602 ), apha methyldopahydrazin hay carbidopa…).

Biệt dược madopar, modopar, prolopa, madopark… : chứa levodopa và benserazide theo tỷ lệ 4/1. Được chỉ định trong tất cả các hội chứng Parkinson, trừ hội chứng Parkinson do thuốc.

Biệt dược nacom, nakom, sinemet… : có levodopa và apha methyldopa hydrazine hay carbidopa ( theo tỷ lệ 10/1 ).

Liều lượng do đó có thể giảm xuống chỉ còn 0,4 – 2,0 g levodopa mỗi ngày. Các tác dụng không mong muốn cũng giảm đi rõ rệt.

   

Hình 2 : Công thức cấu tạo của các thuốc ức chế enzyme DOPA decarboxylase

Amantadine hydrocloride hoặc sulfate                                                     

Biệt dược : amantan, chemogen, contenton, mantadix, symmetrel, symadin…

 

Hình 3 : Amantadine

Tác dụng dược lý :

Amantadine là dẫn xuất tổng hợp, lúc đầu dùng để điều trị cúm ( A2 influenza ), tình cờ lại thấy có tác dụng tốt điều trị Parkinson.

Trong lâm sàng, thuốc này tác động đến triệu chứng bất động là chính                ( làm giảm nhanh chứng mất vận động ) nhưng ít ảnh hưởng tới tăng trương lực cơ và run. Tác dụng kém levodopa, nhưng tốt hơn thuốc ức chế tiết choline. Tác dụng tối đa xuất hiện sau vài ngày nhưng lại giảm dần sau 6 – 8 tháng dùng liên tục. Có tác dụng hiệp đồng với levodopa.

Cơ chế tác dụng :

Chưa rõ ràng, có thể là do thay đổi sự giải phóng và sự thu hồi dopamine trong các neuron của hệ dopaminergic ở ngoại biên và cả ở trung ương. Nồng độ dopamine trong các nhân xám trung ương tăng cao. Cũng có thể thuốc còn có cả tác dụng kháng cholinergic.

Chỉ định : bệnh và các hội chứng Parkinson ( trừ hội chứng Parkinson do các thuốc an thần gây ra ).

Chống chỉ định : phụ nữ có thai ( nhất là 3 tháng đầu ), viêm gan, viêm thận có ứ nước tiểu, giảm huyết áp rõ rệt, các bệnh tâm thần nặng, động kinh, tiền sử mắc bệnh tâm thần, trẻ em

Tác dụng không mong muốn : ít gặp hơn levodopa. Có thể gặp :

Rối loạn tiêu hoá.

Thần kinh – tâm thần : mất ngủ, lú lẫn, giật cơ, phù chi dưới ( không đáp ứng với thuốc lợi niệu ).

Dùng kéo dài gây xuất hiện những mảng tím ở chi dưới do catecholamine được giải phóng tại chỗ, gây co mạch.

Chế phẩm và liều lượng :

Chú ý : có thể phối hợp với levodopa theo tỷ lệ 2 – 3 g levodopa với 0,2 g amantadine hoặc thay thế hẳn levodopa khi có hiện tượng dị ứng levodopa.

Bromocriptine mesylate 

Tên khác : bromocriptine methane sulfonate.

Biệt dược : parilac, parlodel, pravidel, bromergon, suplac…

Đặc điểm tác dụng :

Bromocriptine là một dẫn xuất của ergot, có công thức hóa học tương tự dopamine. Trong phân tử có chứa nguyên tử brom làm cho alkaloid này có tác dụng hiệp đồng tại receptor D2 nhưng lại có tác dụng đối kháng tại receptor D1, nên có tác dụng tốt điều trị Parkinson. Các receptor D2 có nhiều ở các nhân xám nền não, chịu trách nhiệm chính trong bệnh Parkinson.

Bromocriptine được hấp thu nhanh, nhưng chỉ hấp thu được 30 % qua đường tiêu hóa, t1/2 » 3 h.

Tác dụng của bromocriptine kém levodopa, những có thể dùng thay thế levodopa khi thuốc này có chống chỉ định hoặc đã kém hiệu quả.

Chống chỉ định : nhiễm độc thai nghén, tăng huyết áp sau khi sinh, quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng : tiền sử rối loạn tâm thần khi điều trị bằng levodopa, loét           dạ dày – hành tá tràng, bệnh tim mạch nặng huỷ hoại tâm thần ( détérioration    mentale ).

Tác dụng không mong muốn :

Rối loạn tiêu hóa : chán ăn, buồn nôn và nôn ( nên uống lúc no ).

Tim mạch : hạ huyết áp thế đứng ở những liều đầu, sau sẽ dung nạp được.

Thần kinh : lẫn lộn, ảo giác.

Pergolid

Biệt dược :

permax. Viên nén 0,05 – 0,25 – 1,0 mg.

Đặc điểm tác dụng :

Pergolid cũng là một dẫn xuất của ergot như bromocriptine, nhưng lại có tác dụng kích thích cả receptor D1 và D2. Tác dụng mạnh hơn bromocriptine, cho nên liều điều trị là 0,75 – 3,0 mg/24 h. Liều tối đa : 5 mg/24 h.

Tác dụng không mong muốn tương tự bromocriptine. Dùng kéo dài sẽ bị giảm tác dụng do hiện tượng điều hòa giảm receptor.

Selegiline hydrochloride

Biệt dược : cognitive, deprenyl, eldepryl, jumex…

Đặc điểm tác dụng :

Với liều thấp đến trung bình ( ≤ 10 mg/24 h ) selegiline ức chế không hồi phục và chọn lọc MAO-B, là enzyme chủ yếu ở thể vân để giáng hóa DA. Khác với các thuốc ức chế MAO không đặc hiệu như phenelzine và isocarboxanid, selegiline không ức chế giáng hóa catecholamine ngoại biên, vì thế sử dụng an toàn hơn levodopa.

Piribedil

Biệt dược : circularina, piprazidine, trivastal retart, trivastan…

Chống chỉ định :

Suy tuần hoàn cấp ( truỵ tim mạch ).

Nhồi máu cơ tim cấp.

Phù phổi cấp ( với thuốc tiêm ).

Tiêm IV trực tiếp.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng :

Tăng huyết áp ( không thay thế được các thuốc hạ áp khác mặc dù thuốc gây giãn mạch ).

Phụ nữ có thai, đang nuôi con bằng sữa mẹ…

Tác dụng không mong muốn :

Rối loạn tiêu hóa : nôn, buồn nôn, đầy hơi ( nên uống lúc no ).

Hạ huyết áp thế đứng, ngủ gà…

Hình 4 : Công thức cấu tạo của một số thuốc chống Parkinson khác

Hình 5 : Công thức cấu tạo của một số thuốc ức chế phó giao cảm trung ương

Các thuốc ức chế enzyme monoamine oxidase ( maois )

Các catecholamine là những chất TGHH quan trọng của hệ adrenergic, gồm có epinephrine ( tên khác : adrenaline ), norepinephrine ( tên khác : noradrenaline ) và dopamine. Catecholamine bị mất hoạt tính bởi quá trình oxy hóa khử amine bởi                2 enzyme MAO ( monoamine oxidase, trong cơ thể người có 2 loại MAO-A và MAO-B ) và COMT ( catechol O-methyl transferase ) để cuối cùng trở thành hydroxy(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)acetic acid ( hay VMA = vanillyl mandelic acid ) rồi thải trừ qua n­ước tiểu cùng với các chất chuyển hóa khác của catecholamine ( như  homovanillic acid ( HVA ), metanephrine, normetanephrine ).

Ngoài ra MAO còn xúc tác cho quá trình chuyển hóa của một số chất TGHH khác như serotonin, tyramin… làm cho các chất TGHH này bị mất tác dụng. Chính vì vậy, nếu enzyme này bị ức chế thì sẽ kéo dài được tác dụng của các chất TGHH trên. Như vậy các chất TGHH này không bị phân hủy, tích lũy lại trong synap, làm tăng tính dẫn truyền, làm hoạt hoá các chất  gây tăng hoạt động, tăng khí sắc, hưng phấn tâm thần. Vì vậy các thuốc ức chế enzyme MAO ( monoamine oxidase inhibitors = MAOIs ; tiếng Pháp : IMAO = inhibidores de la monoamino oxidasa ) được sử dụng để điều trị trầm cảm, nhất là trầm cảm không điển hình ( là lựa chọn thứ 2 sau khi các thuốc chống trầm cảm khác ( như thuốc chống trầm cảm cấu trúc 3 vòng, hợp chất dị vòng ( tricyclic and polycyclic antidepressants ), các thuốc ức chế sự thu hồi serotonin ( selective serotonin reuptake inhibitors )) đã mất tác dụng ). Ngoài ra MAOIs còn được chỉ định trong ám ảnh sợ ( phobic disorders ), cơn hoảng sợ ( panic disorder )      ( MAOIs cũng là lựa chọn thứ 2 sau các dẫn xuất benzodiazepine ). Tuy nhiên, do MAOIs có nhiều tác dụng không mong muốn và tương tác có hại với nhiều thức ăn chứa tyramine và nhiều loại thuốc khác, thậm chí nguy hiểm tới tính mạng nên sử dụng rất hạn chế và chỉ được lựa chọn sau những thuốc khác đã thất bại.

Một số thuốc maois :

Loại ức chế MAO không chọn lọc và không hồi phục : phenelzine, isocarboxazid, tranylcypromine…

Loại ức chế MAO có chọn lọc và có hồi phục ( RIMA = reversible inhibitor of MAO-A ) agents ): moclobemide…

Ngày nay các thuốc nhóm này đang được nghiên cứu để sử dụng rộng rãi, vì chúng có ưu điểm là ít tác dụng không mong muốn hơn, ít tương tác với các thuốc và với thức ăn hơn.

Ngoài ra người ta còn dùng thuốc dưới dạng miếng dán ( patch form ) hay hệ điều trị qua da ( transdermal system )( ví dụ selegiline ( biệt dược emsam ), để tránh thuốc bị hấp thu vào đường tiêu hóa và tương tác với thức ăn.

Hình 5 : Công thức cấu tạo của một số thuốc MAOIs

Tài liệu tham khảo

Tr­ường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), D­ược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.

Trường Đại học Dư­ợc Hà Nội ( 2006 ), D­ược lâm sàng và điều trị, NXB             Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.