Viêm nội tâm mạc và phòng ngừa viêm nội tâm mạc nhiễm trùng

Warfarin hoạt động theo cơ chế nào?

Warfarin (và các hợp chất chứa coumarin khác) ức chế hoạt động của vitamin K-2,3 epoxide ở gan , chất tham gia vào quá trình tái hoạt lại  vitamin K hydroquinone, dạng hoạt động của vitamin K. Không có đủ vitamin K hydroquinone, các yếu tố đông máu II, VII, IX, X không được carboxy hóa sẽ ở nguyên dạng bất hoạt. Khởi đầu tác dụng kháng đông của warfarin thì từ từ và liên quan đến thời gian bán hủy của các yếu tố tiền đông máu đã được tổng hợp ở dạng hoạt hóa. Bên cạnh việc ức chế sự hình thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X được hoạt hóa, warfarin cũng ức chế sự tạo thành hai chất chống đông phụ thuộc vitamin K khác là protein S và protein C, điều này có thể gây ra tình trạng tăng đông tạm thời trước khi đạt được tác dụng chống đông hoàn toàn. Warfarin là một hỗn hợp của hai đồng phân S và R. Đồng phân S có khả năng ức chế đông máu mạnh hơn và được chuyển hóa bởi cytochrome P450 2C9, đây là lý do chính của sự tương tác thuốc của warfarin.

Warfarin được sử dụng trong tình huống lâm sàng nào và liều lượng sử dụng ra sao?

Liều lượng của thuốc kháng đông trước tiên phụ thuộc vào từng chỉ định dùng thuốc kháng đông. Các chỉ định này được thể hiện trong bảng 36-1.

Warfarine có vai trò nào trong phòng ngừa cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột quỵ trên bệnh nhân đã có tiền căn nhồi máu não?

Ở hầu hết bệnh nhân bị đột quỵ nhồi máu não, cơ chế bệnh học bên dưới tương tự như trong hội chứng vành cấp – đó là huyết khối xơ vữa động mạch. Do vậy, các thuốc chống kết tập tiểu cầu dùng đơn độc một loại hoặc kết hợp nhiều loại có vẻ có lợi hơn so với dùng kháng đông với mục tiêu phòng ngừa đột quỵ. Ngoài ra, mặc dù không có lợi ích về mặt lâm sàng nhưng việc sử dụng kháng đông trên những bệnh nhân này lại làm tăng nguy cơ xuất huyết nặng cũng như nhẹ. Vì vậy, warfarin hầu như không có vai trò gì trong điều trị đột quỵ do nhồi máu não (thuốc chống kết tập tiểu cầu được khuyến cáo thuộc class Ia).

Heparin không phân đoạn, Heparin trọng lượng phân tử thấp hay fondaparinux được sử dụng gối đầu như thế nào trong khi chờ đợi tác dụng của warfarin trong điều trị những bệnh lý huyết khối tĩnh mạch cấp?

Bất kể sử dụng loại heparin nào trong điều trị chống đông ban đầu, warfarin cần được cho ngay từ ngày điều trị đầu tiên. Liều dùng tùy thuộc vào đặc điểm riêng của từng bệnh nhân (như tuổi, thuốc dùng chung, tình trạng dinh dưỡng, các bệnh lý kết hợp). Tuy nhiên, liều khởi đầu 5mg mỗi ngày là thích hợp cho hầu hết các bệnh nhân. Ở những bệnh nhân trẻ và khỏe hơn, có thể dùng liều khởi đầu đến 10mg mỗi ngày. Heparin không phân đoạn, heparin trong lượng phân tử thấp, hay fondaparinux cần được gối đầu bằng warfarin tối thiểu 4-5 ngày và cho đến khi INR đạt mục tiêu điều trị ( > 2.5 trong 1 ngày hay > 2 trong 2 ngày liên tiếp).

Vai trò của yếu tố di truyền trên liều lượng sử dụng warfarin?

Việc tìm ra liều warfarin thích hợp là một thách thức, một phần là do đáp ứng của bệnh nhân khác nhau và mức độ liều cần để đạt được INR mục tiêu cũng khác nhau ngay trên cùng một bệnh nhân. Góp phần vào sự biến thiên này là do sự đa dạng của enzyme chuyển hóa cytochrome P450 (CYP) 2C9, chất chịu trách nhiệm chính trong việc chuyển hóa warfarin, và do sự đa dạng của của vitamin K epoxide reductase, enzyme mục tiêu của warfarin. Bệnh nhân có một trong hai hoặc có cả hai gen quy định tính đa dạng này sẽ có khuynh hướng nhạy cảm hơn với warfarin và cần một liều thuốc sử dụng thấp hơn. Do xét nghiệm di truyền học về tính đa dạng này ngày càng rẻ hơn và dễ thực hiện hơn, việc lựa chọn liều tùy theo xác định gien  có thể cho phép tìm ra liều điều trị thích hợp trong thời gian ngắn hơn và giảm thiểu nguy cơ chảy máu.

Khi bệnh nhân cần phẫu thuật thì warfarin được điều chỉnh như thế nào?

Đối với những bệnh nhân cần mức INR về bình thường khi phẫu thuật, warfarin phải được ngưng 5 ngày trước phẫu thuật. Tùy thuộc vào lý do dùng kháng đông mà việc sử dụng heparin thay thế có cần thiết hay không. Chỉ định sử dụng heparin thay thế thường gặp nhất là trên bệnh nhân thay van cơ học hoặc có huyết khối tĩnh mạch sâu/ thuyên tắc phổi mới xảy ra. Những bệnh nhân này thường được cho toàn liều heparin trọng lượng phân tử thấp trong giai đoạn thay thế. Không nên cho liều cuối cùng trong vòng 24 giờ trước thủ thuật. Heparin trọng lượng phân tử thấp nên được dùng lại 24 – 72 giờ sau thủ thuật, tùy thuộc vào nguy cơ chảy máu và huyết khối trên từng bệnh nhân cụ thể. Warfarin cần được khởi đầu lại 24 giờ sau thủ thuật, do thời điểm bắt đầu tác dụng muộn nên ít có nguy cơ xuất huyết. Độc giả cần biết rằng, cũng như nhiều thuốc khác, mặc dù heparin trọng lượng phân tử thấp chưa được chấp thuận cho chỉ định sử dụng thay thế warfarin, nó vẫn thường được sử dụng cho mục đích này. Các nhà lâm sàng khác nhau có mức độ tự tin khác nhau khi sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp thay thế warfarin. Cần đặc biệt thận trọng khi quyết định chọn lựa giữa điều trị ngoại trú với herapin trọng lượng phân tử thấp hay điều trị nội trú với heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân mang van hai lá cơ học (bởi vì chênh áp thấp giữa nhĩ trái và thất trái trong thì tâm trương có thể làm tăng nguy cơ huyết khối  so với van cơ học ở vị trí động mạch chủ). Hướng dẫn mới xuất bản của ACCP có thảo luận về vấn đề này (xem thêm phần tư liệu tham khảo).

Đối với những bệnh nhân cần phẫu thuật khẩn cấp, khuyến cáo nên cho một liều thấp vitamin K (2.5 – 5mg) đường uống hoặc đường tĩnh mạch. Plasma tươi đông lạnh hay các chế phẩm tương tự sẽ hóa giải tác dụng chống đông nhanh chóng (mặc dù có tính tạm thời) và có thể được cho kết hợp với vitamin K.

Các phẫu thuật tương đối nhỏ, như nhổ răng hoặc các thủ thuật trên da, không cần thiết phải ngưng warfarin. Thường là khi chảy máu nhiều đều có thể khống chế bằng các phương pháp cầm máu tại chỗ.

Các loại thuốc nào thường tương tác với warfarin?

Do quá trình chuyển hóa phức tạp cũng như khoảng điều trị hẹp nên vấn đề tương tác thuốc với warfarin thường xảy ra và rất có ý nghĩa lâm sàng. Phần lớn các tương tác thuốc xảy ra liên quan đến giai đoạn chuyển hóa CYP, mặc dù các cơ chế khác cũng có thể có. Bản 36-2 liệt kê một số tương tác thuốc thường gặp.

Đối với các tương tác được xếp loại là có khả năng hoặc khả năng cao, sức mạnh của bằng chứng lâm sàng đủ để dự báo một sự thay đổi INR, đòi hỏi phải chỉnh liều warfarin tăng hay giảm 25-50% trước khi INR thay đổi hoặc theo dõi INR thường xuyên để quyết định chỉnh liều khi cần thiết.

Thức ăn  và dưỡng chất cũng có thể thay đổi INR. Những thức ăn làm tăng INR bao gồm dầu cá , quả xoài, nước ép nho, nước quýt. Những thức ăn và dưỡng chất làm giảm INR bao gồm những thức ăn có chứa hàm lượng vitamin K cao, sữa đậu nành, nhân sâm, rong biển.

Các thuốc liệt kê ở trên được xem là có khả năng cao hay có khả năng tương tác với warfarin, mà sức mạnh của bằng chứng lâm sàng đủ để dự báo một sự thay đổi INR, đòi hỏi phải chỉnh liều warfarin tăng hay giảm 25-50% trước khi INR thay đổi hoặc theo dõi INR thường xuyên để quyết định chỉnh liều khi cần thiết. Nhiều thuốc khác được xếp loại có thể tương tác.

(Tài liệu từ Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al: Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions, Arch Int Med 165:1095-1106, 2005),

Sử dụng kháng đông như thế nào trên bệnh nhân có bệnh lý gan mạn?

Sử dụng kháng đông ở bệnh nhân có bệnh lý gan mạn  có thể khó khăn. Ngoài việc INR cao tự nhiên, những bệnh nhân này thường có dự trữ protein thấp, giảm tiểu cầu, và giảm khả năng thanh thải warfarin qua gan, do đó rất nhạy cảm với warfarin và thường dễ bị biến chứng chảy máu. Khuyến cáo nên khởi đầu bằng liều thấp tăng dần và theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng thường xuyên hơn.

Xử lý như thế nào các trường hợp INR cao?

Theo hướng dẫn năm 2008 của ACCP, các khuyến cáo về xử lý INR cao được liệt kê sau đây. Các số liệu mới nhất ủng hộ việc dùng vitamin K đường uống so với tiêm dưới da. Sự giảm INR dễ dự đoán hơn với vitamin K đường uống và thời điểm giảm cũng vậy. Ngoài ra, các số liệu cho thấy việc sử dụng vitamin K liều thấp cũng hiệu quả trong việc giảm INR, đồng thời giảm tỉ lệ đề kháng warfarin sau đó. Điều này làm giảm nhu cầu sử dụng heparin gối đầu ở những bệnh nhân có nguy cơ rất cao, những người không được phép có INR dưới mức điều trị. Khuyến cáo về việc xử trí INR cao được thể hiện trong bảng 36-3.

Vitamin K liều thấp có vai trò như thế nào trong việc làm ổn định sự biến thiên của INR?

Người ta biết rõ rằng thay đổi lượng vitamin K trong bữa ăn có thể tác động đến sự kiểm soát INR. Một số phân tích hồi cứu ủng hộ việc dùng vitamin K liều thấp (100mcg) trong việc ổn định sự biến thiên của INR. Sự biến thiên của INR được định nghĩa là sự cần phải thay đổi liều warfarin 3 lần trong 6 tháng. Tất cả các yếu tố được biết là có thể dẫn đến sự không ổn định của INR (vd: tương tác thuốc, bệnh tật, thay đổi chế độ ăn, tuân thủ điều trị, uống rượu, một số bệnh lý đi kèm) cần phải được loại trừ trước khi cho thêm vitamin K liều thấp. Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên mới đây đã chứng minh rằng việc cho thêm 150mcg vitamin K  cho bệnh nhân đang uống warfarin có biến thiên INR có thể giúp tăng tỉ lệ thời gian INR  đạt mục tiêu điều trị. Những bệnh nhân này lúc đầu sẽ có giảm nhẹ INR và liều warfarin sẽ được tăng lên đến mức cần thiết để đạt được INR mục tiêu.

Có an toàn không nếu sử dụng kết hợp các thuốc chống kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân cần dùng warfarin?

Những bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim và bệnh nhân đặt stent mạch vành đang sử dụng phối hợp hai thuốc kháng tiểu cầu thường có thêm một tình trạng bệnh lý, như là rung nhĩ, đòi hỏi phải dùng thêm thuốc kháng đông. Thật không may là có rất ít các dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng tiền cứu nhằm đánh giá chính xác nguy cơ chảy máu trong các trường hợp phải dùng “ bộ ba chống đông” bao gồm warfarin kết hợp hai thuốc kháng tiểu cầu. Các dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ chảy máu nặng sẽ lớn hơn nguy cơ cộng dồn của các tác nhân. Do đó, khuyến cáo nhằm làm giảm nguy cơ chảy máu bao gồm: (1) sử dụng aspirin liều thấp nhất có thể; (2)xem xét dùng stent không phủ thuốc để làm giảm thời gian dùng phối hợp thuốc chống kết tập tiểu cầu; và (3) phải theo dõi INR thường xuyên hơn trên các bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao này. Gần đây, có một số đề nghị trong một vài trường hợp chọn lọc nên giữ mức INR mục tiêu chỉ khoảng 2.0 – 2.5 trên những bệnh nhân phải dùng “bộ ba chống đông”, mặc dù hiện tại điều này chủ yếu dựa trên “ý kiến chuyên gia” hơn là từ những nghiên cứu tiền cứu có giá trị.

Những điều quan trọng nào cần tư vấn cho bệnh nhân khi sử dụng warfarin?

• Giải thích cho bệnh nhân lý do cần phải điều trị bằng warfarin.
• Giải thích tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị và theo dõi bằng xét nghiệm INR
• Giải thích rằng chảy máu và vết bầm thường dễ xảy ra và những vị trí thường chảy mau là nướu răng, đường tiểu, niêm mạc mũi. Bệnh nhân cần phải lưu ý màu sắc phân và báo ngay cho bác sĩ điều trị khi có phân đen như bã cà phê. Bệnh nhân cần báo cho bác sĩ khi bị chảy máu không cầm được.
• Giải thích một số thức ăn có chứa vitamin K có thể ảnh hưởng như thế nào đến hiệu quả của điều trị warfarin và đều quan trọng nhất liên quan tới chế độ ăn là không được thay đổi chế độ ăn uống nhiều mà không báo cho bác sĩ.
• Giải thích cho bệnh nhân tầm quan trọng của việc báo cho bác sĩ biết đang uống warfarin và báo cho bác sĩ kê toa warfarin biết tất cả những tình huống cần phải ngưng wafarin (thủ thuật vùng răng miệng, phẫu thuật hay các thủ thuật xâm lấn khác).
• Giải thích cho bệnh nhân tầm quan trọng của việc liên hệ với nhà thuốc khi màu của warfarin thay đổi.
• Giải thích rằng warfarin cần được uống vào một thời điểm cố định trong ngày. Nếu quên uống thuốc trong vòng 12 giờ, có thể uống bù ngay. Nếu quá 12 giờ thì bỏ qua liều đó và uống thuốc tiếp tục cho ngày hôm sau với liều như cũ, không được uống bù gấp đôi liều.
• Khuyến cáo bệnh nhân phải thông báo với bác sĩ kê toa warfarin trước khi có ý định dùng thêm một loại thuốc khác (kể cả thảo dược) hoặc khi có bác sĩ khác sử dụng thêm một loại thuốc khác (ví dụ như kháng sinh).
• Giải thích với bệnh nhân là phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải sử dụng biện pháp ngừa thai và thông báo ngay cho bác sĩ điều trị khi có thai.
• Khuyên bệnh nhân nên mang theo trong người thẻ xác nhận đang dùng warfarin.
• Khuyên bệnh nhân tránh sử dụng rượu và tránh các hoạt động thể thao có thể gây té ngã hay chấn thương.
• Tùy vào chỉ định của warfarin, cần tư vấn cho bệnh nhân việc theo dõi những biểu hiện triệu chứng nặng lên của các chỉ định (sưng, đỏ, đau bắp chuối, khó thở, triệu chứng đột quỵ…)

Ngoài warfarin thì còn có các loại thuốc kháng đông dạng uống nào khác?

Chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa là thuốc kháng đông dạng uống có khả năng được sự chấp thuận của FDA (cục quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) nhiều nhất. Những chất này bao gồm apixaban và rivaroxaban. Cả hai đều có ưu điểm hơn so với heparin trọng lượng phân tử thấp và warfarin trong nhiều chỉ định khác nhau. Một chất ức chế trực tiếp thrombin dạng uống khác, dabigatran, cũng đang được so sánh với heparin trọng lượng phân tử thấp và warfarin. Các kết quả sơ bộ rất hứa hẹn và chưa có bằng chứng nào gây độc cho gan (lý do mà ximelagatran không được chấp thuận).

Tài liệu tham khảo, tài liệu nên đọc và websites

1. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al: ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non–ST-elevation myocardial infarction, Circulation 116:803-877, 2007.
2. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al: Pharmacology and management of the vitamin k antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, ed 8, Chest 133:160S-198S, 2008.
3. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al: The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, ed 8, Chest 133:299S-339S, 2008.
4. Fuster V, Ryden LE, Cannon DS, et al: ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, Circulation 114:700-742, 2006.
5. Garcia DA, Witt DM, Hylek E, et al: Delivery of optimized anticoagulant therapy: consensus statement from the Anticoagulation Forum, Ann Pharmacother 42:979-988, 2008.
6. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al: Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions, Arch Int Med 165:1095-1106, 2005.
7. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al: ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult, Circulation 112:1825-1852, 2005.
8. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease, Chest 133:454S-545S, 2008.
9. Sacco RL, Adams R, Albers G, et al: Guidelines for the prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack, Stroke 37:577-617, 2006.
10. Salem DN, O’Gara PT, Madias C, et al: Valvular and structural heart disease, Chest 133:593S-629S, 2008.
11. Sconce E, Avery P, Wynne H, et al: Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin, Blood 109:2419-2423, 2007.
12. Dokeuketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133: 299S-339S.