Tóm tắt
Với việc sử dụng rộng rãi các xét nghiệm phân tử, mầm bệnh virus ngày càng được công nhận ở những bệnh nhân người lớn bị bệnh nghiêm trọng với bệnh hô hấp nặng mắc phải tại cộng đồng; Các nghiên cứu đã phát hiện nhiễm virus đường hô hấp (RVIs, respiratory viral infections) ở 17-53% bệnh nhân như vậy. Ngoài ra, các mầm bệnh mới bao gồm các coronavirus của động vật như các tác nhân gây ra Hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS), Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) và coronavirus mới 2019 (nCoV 2019) vẫn đang được xác định. Bệnh nhân bị RVI nặng cần được chăm sóc tại ICU thường bị suy hô hấp do thiếu oxy. Oseltamivir là chất ức chế neuraminidase được sử dụng rộng rãi nhất để điều trị cúm; dữ liệu cho thấy sử dụng sớm có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân bị cúm nặng. Hiện tại, không có liệu pháp chống vi-rút nào về hiệu quả đã được chứng minh đối với các RVI nặng khác. Một số biện pháp can thiệp bằng thuốc bổ trợ đã được nghiên cứu về tác dụng điều hòa miễn dịch của họ, bao gồm macrolide, corticosteroid, thuốc ức chế cyclooxygenase-2, sirolimus, statin, huyết tương miễn dịch chống cúm và vitamin C, nhưng hiện tại không được khuyến cáo sử dụng trong RVIs. Chăm sóc hỗ trợ dựa trên bằng chứng là cơ sở chính để kiểm soát nhiễm virus đường hô hấp nặng. Thông khí không xâm lấn ở bệnh nhân RVI nặng gây suy hô hấp thiếu oxy cấp tính và viêm phổi có liên quan đến khả năng cao chuyển sang thở máy xâm lấn. Kiến thức hiện có hạn chế nhấn mạnh sự cần thiết của dữ liệu về chăm sóc hỗ trợ và liệu pháp dược lý bổ trợ dành riêng cho bệnh nhân bị bệnh nặng với RVI nặng. Cần có những thiết kế thực dụng và hiệu quả hơn để thử nghiệm các phương pháp trị liệu khác nhau cả riêng lẻ và kết hợp.
|
Cần nhớ Chăm sóc hỗ trợ dựa trên bằng chứng là cơ sở chính để kiểm soát nhiễm virus đường hô hấp nặng. Điều trị sớm bằng thuốc ức chế neuraminidase có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh cúm nặng. Cần có những thiết kế thử nghiệm thực dụng và hiệu quả, để thử nghiệm nhiều phương pháp trị liệu điều tra, riêng lẻ và kết hợp. |
Giới thiệu
Với việc sử dụng rộng rãi các xét nghiệm phân tử, mầm bệnh virus ngày càng được phát hiện ở những bệnh nhân người lớn bị bệnh nặng với bệnh hô hấp; các nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ lưu hành từ 17% đến 53% bệnh nhân (Bảng 1), tùy thuộc vào thiết kế nghiên cứu, loại mẫu, thời gian mắc bệnh và phương pháp xét nghiệm. Các loại vi-rút thông thường có thể gây nhiễm trùng đường hô hấp nặng (RVIs) bao gồm vi-rút cúm A và B, picornavirus (rhovovirus, enterovirus [như: enterovirus D68]), coronavirus ở người (229E, NL63, OC43, HKU1), virut hợp bào hô hấp (RSV), metapneumovirus ở người, virus parainfluenza và adenovirus (Bảng 1 và 2). Các mầm bệnh mới bao gồm các coronavirus động vật như các tác nhân gây ra Hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS), Hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) và coronavirus mới 2019 (2019 nCoV) vẫn đang được xác định (Bảng 2).
Việc thiết lập nguyên nhân giữa các virus được phát hiện trong bệnh phẩm hô hấp và bệnh lâm sàng đôi khi rất khó khăn, vì (1) phát hiện một số tác nhân (ví dụ, picornavirus) ở đường hô hấp trên có thể chỉ ra nhiễm trùng không triệu chứng hoặc nhẹ, (2) mẫu đường hô hấp trên có thể là âm tính mặc dù những người có mẫu đường hô hấp dưới dương tính, và (3) nhiễm trùng thứ cấp và nhiễm nấm thường ít khi được xác định chung [1]. Tuy nhiên, người ta thường tin rằng hầu hết các loại virus đường hô hấp có thể gây bệnh nặng, đặc biệt là ở người cao tuổi, những người mắc bệnh đồng mắc (đặc biệt là ức chế miễn dịch), và đôi khi ở những người khỏe mạnh trước đây, ngoài việc dễ bị nhiễm trùng thứ phát [2].
Mục tiêu của tổng quan tường thuật này là phác thảo kiến thức hiện tại về quản lý người người lớn cần nhập viện ICU đối với nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính nặng mắc phải do cộng đồng (SARI) do RVIs. Đánh giá này tập trung vào các mầm bệnh virus truyền qua đường hô hấp. Nhiễm trùng hô hấp với các mầm bệnh virus khác, chẳng hạn như cytomegalovirus và virus herpes simplex, không được thảo luận trong tổng quan này.
Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút
Thông thường các tác nhân chống vi-rút có sẵn cho các RVI khác nhau được tóm tắt trong Bảng 3 [3]. Rất ít thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đã được hoàn thành ở những bệnh nhân nhập viện vì RVI nặng; gần đây đã hoàn thành các thử nghiệm nitazoxanide ở bệnh nhân SARI và thuốc ức chế RSV presatovir ở bệnh nhân RSV người lớn cho kết quả âm tính [4, 5]. Phương pháp điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cho bệnh cúm đã được nghiên cứu rộng rãi nhất và được thảo luận ngắn gọn dưới đây. Một số tác nhân chống vi-rút khác đối với cúm, RSV và các RVI khác đang tiến triển trong nghiên cứu lâm sàng [6]. Các nghiên cứu có kiểm soát về lopinavir/ ritonavir kết hợp với interferon-beta ở bệnh nhân MERS nhập viện và lopinavir/ritonavir và interferon-alpha 2b do 2019-nCoV nhập viện.
Bảng 1 Tỷ lệ nhiễm virus đường hô hấp mắc phải tại cộng đồng (RVIs) ở bệnh nhân bệnh nặng
Thuốc ức chế neuraminidase
Trong số các chất ức chế neuraminidase (NAI), oseltamivir đường uống là tác nhân có sẵn rộng rãi nhất. Trong một phân tích tổng hợp dữ liệu cá nhân của bệnh nhân nhập viện bị nhiễm vi rút cúm A (H1N1) pdm09 (n = 29 234 bệnh nhân từ 78 nghiên cứu), điều trị NAI (hầu như chỉ có oseltamivir) có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong so với không điều trị, bao gồm trong phân nhóm bệnh nhân ICU. Điều trị sớm (trong vòng 2 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng) có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong so với điều trị sau đó [7]. Dữ liệu quan sát cũng cho thấy giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến cúm A (H5N1) khi điều trị bằng oseltamivir kịp thời trước khi bắt đầu suy hô hấp [8]. Tầm quan trọng của thời gian điều trị oseltamivir đã được chứng minh trong một nghiên cứu quan sát ở 1950 bệnh nhân nhập viện ICU với cúm A (H1N1) pdm09, cho thấy xu hướng cải thiện khả năng sống sót cho những người được điều trị sớm nhất [9]. Tuy nhiên, Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) khuyến cáo sử dụng oseltamivir cho tất cả bệnh nhân mắc bệnh cúm, bất kể thời gian bị bệnh trước khi nhập viện [10].
Bảng 2 Các virus đường hô hấp thường gặp và không phổ biến trong cộng đồng có thể gây nhiễm virus đường hô hấp nặng
Trong các nghiên cứu quan sát ở những bệnh nhân bị bệnh cúm nặng, liều cao hơn so với liều oseltamivir tiêu chuẩn không chứng minh được lợi ích [11,12,13]. Một RCT của oseltamivir tiêu chuẩn so với liều gấp đôi ở trẻ em và người lớn nhập viện không tìm thấy lợi thế nào đối với các điểm cuối về virus học và lâm sàng [14]. Ngoài ra, một nghiên cứu đã chứng minh sự tích lũy oseltamivir ở bệnh nhân trên cả quá trình oxygen hóa qua màng ngoài cơ thể và lọc máu tĩnh mạch liên tục dẫn đến tăng nồng độ huyết tương 4 đến 5 lần [15]. IDSA khuyến cáo không nên sử dụng thường xuyên các liều thuốc NAI được Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị cúm theo mùa [10].
Thời gian điều trị theo truyền thống là 5 ngày, nhưng thời gian điều trị thường kéo dài đến 10 ngày đối với bệnh nhân bị bệnh nặng với ARDS hoặc viêm phổi hoặc những người bị suy giảm miễn dịch [10]. Cách tiếp cận này được hỗ trợ bởi dữ liệu cho thấy sự thanh thải virus cúm chậm từ đường hô hấp dưới ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với cúm A (H1N1) pdm09 [16]. Đáng lo ngại là sự quan sát gần đây về sự xuất hiện của kháng oseltamivir ở 23% trong số 22 bệnh nhân pdm09 bị bệnh A (H1N1) và mối liên hệ với phát hiện virus dai dẳng và tỷ lệ tử vong cao hơn nhiều [17].
Dung dịch zanamivir dùng qua đường khí dung đã được sử dụng cho bệnh nhân thở máy trên cơ sở sử dụng từ thiện, nhưng công thức thương mại có chứa lactose và không nên được sử dụng để khí dung, bởi vì việc sử dụng nó có liên quan đến tắc nghẽn hệ thống dây máy thở.
Bảng 3 Các tác nhân chống vi-rút đối với các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp mắc phải do cộng đồng (RVIs) và mức độ phù hợp với bệnh nhân bị bệnh nặng
Peramivir là thuốc chống vi-rút cúm tiêm tĩnh mạch duy nhất hiện đang được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt. Zanamivir tiêm tĩnh mạch gần đây đã được Cơ quan y tế châu Âu (EMA) phê duyệt (Bảng 3). Các tác nhân này dường như có hoạt tính tương đương với oseltamivir ở bệnh nhân cúm nhập viện, mặc dù một RCT so sánh hai mức liều zanamivir tiêm tĩnh mạch với oseltamivir đường uống cho thấy xu hướng thời gian mắc bệnh ngắn hơn ở bệnh nhân ICU được tiêm zanamivir liều cao hơn [18]. Mặt khác, một RCT đã thất bại trong việc chứng minh lợi ích lâm sàng với peramivir tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân bị cúm nhập viện [19]. Do phổ hoạt động của nó bao gồm hầu hết các vi-rútkháng oseltamivir, zanamivir tiêm tĩnh mạch được chỉ định để điều trị cúm A hoặc B nặng khi virus cúm của bệnh nhân được biết hoặc nghi ngờ kháng với các thuốc chống vi-rút cúm khác với zanamivir và/hoặc các thuốc chống siêu vi khác, bao gồm cả zanamivir dạng hít, không có sẳn (Bảng 3).
Baloxavir
Hai thử nghiệm pha III ở bệnh nhân cúm không nhập viện đã phát hiện ra rằng baloxavir đơn liều vượt trội hơn so với giả dược trong việc giảm bớt các triệu chứng cúm, và vượt trội hơn cả oseltamivir và giả dược trong việc làm giảm sự nhân lên củavirus [20, 21]. Baloxavir là thuốc ức chế các chủng kháng các thuốc hiện tại. Tuy nhiên, tần số cao xuất hiện của các biến thể với độ nhạy giảm đã được quan sát thấy trong quá trình đơn trị liệu. Một RCT mù đôi so sánh oseltamivir với sự kết hợp của oseltamivir và baloxavir hiện đang được tiến hành ở bệnh nhân nhập viện. Dữ liệu về dược động học baloxavir và chế độ liều tối ưu trong bệnh cúm nặng dẫn đến nhập viện ICU là cần thiết [20]. Hiện tại, baloxavir được chấp thuận ở Mỹ, Nhật Bản và hơn mười quốc gia khác.
Can thiệp bằng thuốc phụ trợ
Một loạt các tác nhân đã được đề xuất để quản lý các phản ứng của vật chủ miễn dịch gây ra góp phần vào sinh bệnh học của RVI nặng [6]. Như được tóm tắt dưới đây, những loại thuốc đã được tiến hành nghiên cứu lâm sàng bao gồm macrolide, corticosteroid, thuốc ức chế cyclooxyase2, thuốc ức chế mTOR như sirolimus, statin và vitamin C liều cao. Tuy nhiên, cho đến khi có thêm bằng chứng, các thuốc này không được sử dụng cho RVI nặng trừ khi có chỉ định khác hoặc là một phần của thử nghiệm lâm sàng.
Macrolide
Kháng sinh macrolide, do tác dụng chống viêm giả định và tác dụng kháng vi-rút có thể, đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc RVI nhưng kết quả không nhất quán. Trong một RCT nhãn mở của bệnh nhân mắc bệnh cúm nhập viện (n = 107), điều trị phối hợp sớm với clarithromycin, naproxen và oseltamivir có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong và thời gian nằm viện so với điều trị đơn trị liệu bằng oseltamivir [22]. Mặt khác, trong một nghiên cứu quan sát đa trung tâm (n = 733), macrolide không liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với cúm A (H1N1) pdm09 [23]. Ở những bệnh nhân mắc MERS (n = 349), liệu pháp macrolide không liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong trong 90 ngày hoặc cải thiện độ thanh thải RNA MERS-CoV [24]. Một nghiên cứu về clarithromycin kết hợp với chất ức chế cyclooxygenase axit flufenamic ở bệnh nhân bị cúm nhập viện đang được tiến hành. Ngoài ra, macrolide cũng được kiểm tra tại một trong các lĩnh vực của thử nghiệm REMAPCAP (Thử nghiệm nền tảng thích ứng ngẫu nhiên, nhúng, đa yếu tố cho bệnh viêm phổi mắc phải cộng đồng).
Corticosteroid
Dữ liệu về việc sử dụng corticosteroid trong RVI nặng phần lớn là quan sát. Một số nghiên cứu đã chứng minh sự liên quan của việc sử dụng corticosteroid với tỷ lệ tử vong, nhiễm vi khuẩn và nấm và sự xuất hiện kháng kháng vi-rút trong viêm phổi liên quan đến cúm hoặc ARDS [25]. Một nghiên cứu (n = 607) có các yếu tố gây nhiễu ở cấp độ bệnh nhân phụ thuộc vào thời gian không tìm thấy ảnh hưởng độc lập của corticosteroid đối với tỷ lệ tử vong do cúm [26]. IDSA khuyến cáo chống lại liệu pháp bổ trợ corticosteroid ở bệnh nhân bị cúm trừ khi có chỉ định lâm sàng vì các lý do khác [10]. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhập viện với RSV (n = 50), liệu pháp corticosteroid không liên quan đến sự khác biệt đáng kể về tải lượng virus cao nhất, thời gian mất RSV, cytokine mũi hoặc tập hợp tế bào lympho, mặc dù phản ứng kháng thể với RSV hơi bị cùn [27]. Trongmột thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm 16 bệnh nhân SARS không ICU, liệu pháp hydrocortisone sớm (
Thuốc ức chế cyclooxygenase-2
Cyclooxygenase-2 có thể điều chỉnh các phản ứng viêm quá mức trong bệnh cúm nặng [30]. Ngoài nghiên cứu trên về naproxen – clarithromycin được thêm vào oseltamivir [23], kết quả sơ bộ từ RCT (n = 120) cho thấy rằng sự kết hợp của celecoxib-oseltamivir so với oseltamivir đơn thuần làm giảm tỷ lệ tử vong và cytokine ở bệnh nhân cúm A (H3N2) nhập viện mà không tăng tác dụng phụ [31].
Sirolimus
Các chất ức chế của con đường mTOR như sirolimus kết hợp với oseltamivir đã cho thấy tác dụng không nhất quán trong các mô hình chuột của cúm nặng [32, 33]. Sirolimus cũng có thể điều chỉnh các phản ứng viêm thông qua các đặc tính ức chế miễn dịch [34]. Trong một RCT nhỏ (n = 28), điều trị bằng sirolimus so với không có sirolimus ở bệnh nhân viêm phổi do cúm A (H1N1) được thở máy xâm lấn (ngoài oseltamivir và corticosteroid) dẫn đến cải thiện tình trạng thiếu oxy, rối loạn chức năng đa cơ quan và trong thời gian thở máy ngắn hơn [34]. Nghiên cứu sâu hơn về sirolimus không có corticosteroid toàn thân được lên kế hoạch ở những bệnh nhân nhập viện do cúm.
Statin
Do tác dụng chống viêm giả định, statin đã được đề xuất như là liệu pháp bổ trợ trong bệnh cúm, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng lớn ở bệnh nhân ARDS không chứng minh được lợi ích lâm sàng [35]. Một phân tích thứ cấp của dữ liệu từ RCT sử dụng phân tích lớp tiềm ẩn cho thấy rằng bệnh nhân mắc ARDS có thể được phân loại thành các subphenotyp tăng viêm và giảm viêm, và điều trị bằng simvastatin so với giả dược có liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện trong siêu viêm nhưng không phải ở subphenotype giảm viêm [36]. Các nghiên cứu tiếp theo là cần thiết để xem xét liệu các can thiệp dược lý bổ trợ có mang lại lợi ích trong các kiểu con mục tiêu của RVI nặng hay không.
Liệu pháp miễn dịch
Các nghiên cứu trong đó các liệu pháp miễn dịch kháng thể khác nhau đã được thêm vào điều trị bằng thuốc ức chế neuraminidase ở bệnh nhân cúm nhập viện đã mang lại kết quả không nhất quán. Một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ có kiểm soát (n = 35) đã chứng minh rằng điều trị bệnh nhân bị cúm A (H1N1) pdm09 nặng bằng globulin miễn dịch (H-IVIG) có chứa hiệu giá cao các kháng thể trung hòa đặc hiệu với virus trong vòng 5 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng, tải lượng virus thấp hơn và giảm tỷ lệ tử vong so với IVIG thấp hơn [37]. Hai thử nghiệm pha III gần đây đã được hoàn thành ở bệnh nhân cúm theo mùa. FLU-IVIG RCT không tìm thấy tác dụng chung của IVIG siêu miễn dịch chống cúm so với giả dược về kết quả chính được đo bằngthang điểm sáu mức về tình trạng lâm sàng vào ngày 7, mặc dù các lợi ích về thuốc kháng vi-rút và lâm sàng đã được ghi nhận trong nhóm bệnh nhân mắc bệnh nhiễm virut cúm B [38]. Thử nghiệm thứ hai về huyết tương miễn dịch chống cúm hiệu giá cao và thấp đã bị chấm dứt vì vô ích vì thiếu tác dụng đối với cùng một kết quả chính [39]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược đối với kháng thể đơn dòng kháng hemagglutinin MHAA4549A không chứng minh được lợi ích so với oseltamivir đơn thuần [6]. Kết quả từ những thử nghiệm gần đây cho thấy các liệu pháp kháng thể đa dòng có thể không cải thiện đáng kể kết quả trong bệnh cúm A theo mùa nặng, mặc dù giá trị có thể của chúng trong điều trị RVI nặng bằng các chủng cúm mới vẫn được xác định.
Vitamin c
Thử nghiệm gần đây của CITRIS-ALI đã chứng minh rằng việc truyền vitamin C trong 96 giờ so với giả dược với số lượng tương đối nhỏ (n = 167) của bệnh nhân nhiễm trùng huyết và ARDS không cải thiện kết quả chính của điểm số rối loạn chức năng nội tạng hoặc thay đổi dấu hiệu viêm và chấn thương mạch máu. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong, là một trong 46 điểm cuối thứ cấp được chỉ định trước, thấp hơn đáng kể với vitamin C [40]. Kết quả của các thử nghiệm lớn hơn đang diễn ra đang được chờ đợi và dữ liệu về RVI nặng là cần thiết.
Điều trị kháng sinh
Đồng nhiễm với mầm bệnh vi khuẩn xảy ra thường xuyên với RVI. Đồng nhiễm với Staphylococcus aureus là phổ biến với viêm phổi do cúm và có thể đặc biệt độc tính [10]. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng ATS/IDSA 2019 gần đây khuyến nghị điều trị kháng sinh tiêu chuẩn ban đầu được chỉ định cho người lớn bị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, những người có kết quả dương tính với cúm [10]. Các hướng dẫn cung cấp chi tiết về thời điểm xem xét điều trị theo kinh nghiệm đối với Staphylococcus aureus kháng methicillin và Pseudomonas aeruginosa và cung cấp hướng dẫn xuống thang điều trị kháng sinh ở bệnh nhân bị cúm xác nhận [10]. Các bác sĩ lâm sàng nên biết về các báo cáo về aspergillosis phổi xâm lấn ở bệnh nhân cúm nặng, đặc biệt là những người mắc bệnh tiềm ẩn hoặc đang dùng corticosteroid, mặc dù có tới 30% bệnh nhân mắc aspergillosis liên quan đến cúm trước đây đã khỏe mạnh [41].
Chăm sóc hỗ trợ
Bệnh nhân bị RVI nặng thường có viêm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), suy tim mất bù hoặc làm trầm trọng thêm bệnh phổi mãn tính; thường xuyên dẫn đến thiếu oxy cấp tính, và ít gặp hơn là tăng CO2 máu, suy hô hấp. Ngoại trừ một số nghiên cứu về coronavirus và cúm mới được ghi chú dưới đây, hầu hết các dữ liệu liên quan đến các chiến lược chăm sóc hỗ trợ đều đến từ các nghiên cứu chưa ghi nhận các RVI cụ thể. Trong nhiều thử nghiệm ARDS, bệnh nhân bị viêm phổi chiếm đa số bệnh nhân nhập viện; nhưng mô tả chi tiết về mầm bệnh nguyên nhân thường thiếu. Do tỷ lệ mầm bệnh virus cao như đã nêu trước đó, có khả năng RVI nặng chiếm một tỷ lệ đáng kể. Có những điểm tương đồng về sinh lý bệnh học và lâm sàng giữa ARDS và viêm phổi doRVIs nặng và do các mầm bệnh hoặc nguyên nhân khác, và do đó, ngoại suy các phát hiện từ các quần thể không được chọn lọc đối với bệnh nhân mắc RVI nặng có thể được chứng minh trong trường hợp không có dữ liệu cụ thể. Đồng thời, có những khác biệt quan trọng có thể dẫn đến sự không đồng nhất trong đáp ứng với điều trị.
Thông khí không xâm lấn
Dữ liệu về thông khí không xâm lấn (NIV) trong RVI nặng bị hạn chế. Ở những bệnh nhân bị RVI nặng dẫn đến bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) hoặc phù phổi do tim, NIV có thể có hiệu quả trong việc giảm nhu cầu đặt nội khí quản và giảm các biến chứng và tử vong liên quan đến máy thở [42].
Tuy nhiên, NIV ở bệnh nhân RVI nặng gây suy hô hấp thiếu oxy cấp tính và viêm phổi là lợi ích không chắc chắn. Các nghiên cứu quan sát đã báo cáo kết quả khác nhau đối với NIV ở bệnh nhân bị cúm A (H1N1) pdm09 nặng với một số báo cáo NIV thất bại lên tới 85% [43]. Trong một nghiên cứu quan sát đa trung tâm trên 1898 bệnh nhân bị bệnh nặng bị suy hô hấp thiếu oxy cấp tính do cúm, 806 đã trải qua NIV ban đầu và 56,8% trong số họ cần chuyển đổi sang thở máy xâm lấn. Bệnh nhân có SOFA ≥ 5 có nguy cơ thất bại NIV cao hơn. Tương tự như các nghiên cứu khác, thất bại NIV có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ICU so với thở máy xâm lấn [44].
Dữ liệu từ các nghiên cứu không được kiểm soát cho thấy NIV có thể có hiệu quả và an toàn trong việc quản lý một số bệnh nhân mắc SARS [45], trong khi những nghiên cứu khác nhấn mạnh mối lo ngại về nguy cơ lây truyền SARS cho nhân viên y tế [46]. Trong một nhóm đa trung tâm gồm 302 bệnh nhân MERS bị bệnh nặng, NIV được sử dụng ban đầu ở 35% bệnh nhân, nhưng phần lớn trong số họ (92,4%) cần chuyển đổi sang thở máy xâm lấn; tuy nhiên, NIV không liên quan độc lập với tỷ lệ tử vong trong 90 ngày [47].
Một RCT một trung tâm gần đây ở những bệnh nhân ARDS không được chọn lọc (n = 83, 45% viêm phổi) cho thấy điều trị bằng NIV qua mũ bảo hiểm (helmet) giúp giảm đáng kể tỷ lệ đặt nội khí quản và tử vong trong 90 ngày [48]. Cần có các nghiên cứu sâu hơn ở những bệnh nhân mắc RVI nặng, vì NIV qua mũ bảo hiểm có thể hiệu quả hơn mặt nạ truyền thống và có thể liên quan đến ít nguy cơ lây truyền hơn qua đường tạo khí dung.
Dựa trên bằng chứng sẵn có, NIV ở RVI nặng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân được chọn ở giai đoạn đầu và các dạng suy hô hấp thiếu oxy cấp tính nhẹ hơn, ngoại trừ những người bị sốc hoặc suy đa cơ quan, với sự thừa nhận rằng đối với những bệnh nhân không có dấu hiệu phục hồi sớm, NIV cũng có thể trì hoãn nhưng không tránh được thông khí xâm lấn [42].
Thở oxy lưu lượng cao qua ống thông mũi (hfnc)
Thở oxy lưu lượng cao qua ống thông mũi đã xuất hiện như là một thay thế cho NIV để ngăn ngừa đặt nội khí quản ở bệnh nhân suy hô hấp thiếu oxy cấp tính. Trong một thử nghiệm (n = 310, 72% viêm phổi mắc phải tại cộng đồng), điều trị bằng oxy lưu lượng cao, oxy tiêu chuẩn hoặc NIV không dẫn đến tỷ lệ đặt nội khí quản khác nhau đáng kể; tuy nhiên, có một sự khác biệt đáng kể trong việcủng hộ ống thông mũi dòng chảy cao trong tử vong 90 ngày [49]. Một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc RVI nặng với cúm A (H1N1) pdm09 (n = 25) cho thấy ống thông mũi cao có liên quan đến việc tránh đặt ống nội khí quản ở 45% bệnh nhân, mặc dù hầu hết tất cả các bệnh nhân bị bệnh nặng và sốc cuối cùng được đặt nội khí quản [50].
Thông khí xâm lấn
Dựa trên bằng chứng hiện tại, bệnh nhân mắc ARDS do RVI nặng nên được quản lý bằng chiến lược bảo vệ phổi với thể tích khí lưu thông thấp (6 ml/kg trọng lượng cơ thể dự đoán) và áp lực cao nguyên 2O. Ở người lớn bị tổn thương phổi cấp tính hoặc ARDS do nhiều nguyên nhân khác nhau, một phân tích tổng hợp dữ liệu của từng bệnh nhân của 2299 bệnh nhân từ ba thử nghiệm (50% bị viêm phổi) cho thấy mức PEEP cao hơn có liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện phân nhóm bệnh nhân mắc ARDS (được xác định bằng PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg) [51]. Một RCT gần đây với hơn 1000 bệnh nhân mắc ARDS từ trung bình đến nặng (55% bị viêm phổi) đã chứng minh rằng việc huy động phế nang áp lực cao và kéo dài có liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng 28 ngày [52]. Chuẩn độ PEEP để đạt được oxy hóa tối ưu, có lẽ không cần thao tác huy động tích cực, vẫn là một chiến lược hợp lý cho hầu hết bệnh nhân.
Thông khí dao động tần số cao (hfov)
HFOV làm thông khí phổi với thể tích khí lưu thông thấp hơn khoảng chết giải phẫu trong khi đạt được áp lực đường thở trung bình tương đối cao [53]. Ở những bệnh nhân bị cúm A (H1N1) pdm09, HFOV đã được sử dụng như một liệu pháp cứu hộ cho những người không đáp ứng với thông khí thông thường [53]. Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy HFOV ở ARDS từ trung bình đến nặng không liên quan đến kết quả cải thiện so với thông khí thông thường [54, 55]. Tuy nhiên, phân tích tổng hợp 1552 bệnh nhân (55% bị viêm phổi) cho thấy hiệu quả điều trị HFOV phụ thuộc vào mức độ nặng của tình trạng thiếu oxy máu, với tác hại ở những bệnh nhân mắc ARDS nhẹ vừa phải nhưng có thể giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc ARDS rất nặng [56]. Do đó, mặc dù HFOV không được khuyến nghị sử dụng thường quy trong ARDS, nhưng vẫn có thể có vai trò là liệu pháp cứu hộ [53].
Tư thế nằm sấp
Một RCT đa trung tâm (n = 474, 60% bị viêm phổi) đã chứng minh rằng việc áp dụng sớm tư thế nằm sấp (ít nhất 16 giờ mỗi phiên) ở những bệnh nhân mắc ARDS nặng (PaO2/FiO22 ≥ 0,6, PEEP là 5 cmH2O và thể tích khí lưu thông gần 6 ml/kg trọng lượng cơ thể dự đoán) dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong [57]. Tư thế nằm sấp ở những bệnh nhân mắc ARDS nặng liên quan đến cúm A (H7N9) có liên quan đến việc cải thiện oxy hóa, duy trì sau khi trở về tư thế nằm ngửa và giảm khả năng giữ carbon dioxide [58].
Thuốc ức chế thần kinh cơ
Ở những bệnh nhân mắc ARDS nặng, trong một thử nghiệm (n = 339, 38% viêm phổi mắc phải tại cộng đồng), sử dụng sớm thuốc ức chế thần kinh cơ đã cải thiện khả năng sống sót sau 90 ngày điều chỉnh và tăng thời gian tắt máy thở mà không làm tăng yếu cơ [59]. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm lớngần đây đã ghi nhận bệnh nhân mắc ARDS từ trung bình đến nặng (n = 1006, viêm phổi 59%), được điều trị bằng chiến lược liên quan đến PEEP cao, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong ở 90 ngày giữa những bệnh nhân được điều trị tiêm truyền cisatracurium sớm, liên tục và những người được điều trị bằng phương pháp chăm sóc thông thường với các mục tiêu an thần nhẹ hơn [60]. Dữ liệu cụ thể về phong tỏa thần kinh cơ ở RVI nặng là thiếu.
Oxy hóa qua màng ngoài cơ thể (ecmo)
RCT mới nhất cho ECMO (EOLIA) bao gồm 249 bệnh nhân mắc ARDS nặng, 18% với nguyên nhân virus và thấy rằng ECMO không làm giảm tỷ lệ tử vong vào ngày 60 [61]. Tuy nhiên, một phân tích của Bayesian cho thấy rằng việc giải thích lợi ích và không có lợi ích trong thử nghiệm này phụ thuộc rất nhiều vào phạm vi các giả định trước đây phản ánh mức độ hoài nghi và sự nhiệt tình của các bằng chứng trước đây về lợi ích của các bác sĩ lâm sàng nhiệt tình hơn với lợi ích của ECMO có thể được biện minh khi xem xét nó đối với một số bệnh nhân nhất định [62].
Thật vậy, các nghiên cứu quan sát đã báo cáo tỷ lệ tử vong bệnh viện thấp hơn ở những bệnh nhân mắc ARDS liên quan đến cúm A (H1N1) pdm09 khi chuyển đến trung tâm ECMO so với bệnh nhân không được điều trị bằng ECMO [63]. Một nghiên cứu kiểm soát trường hợp cũng đề xuất lợi ích sống còn đối với ECMO ở những bệnh nhân mắc MERS nặng [64]. ECMO có khả năng liên quan đến kết quả tốt hơn khi được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy nội tạng hạn chế và tình trạng chức năng còn tốt, và nên được xem xét cho những bệnh nhân thất bại trong các chiến lược oxy hóa dựa trên bằng chứng khác theo đặc điểm của từng bệnh nhân và xác định lợi ích rủi ro tiềm ẩn.
Quản lý tim mạch
Hồi sức đầy đủ kịp thời là một yếu tố thiết yếu trong việc quản lý bệnh nhân bị RVI nặng và sốc. Tuy nhiên, ở những người mắc ARDS (n = 1000, 47% viêm phổi), một chiến lược bảo tồn về quản lý dịch đã cải thiện chức năng phổi và rút ngắn thời gian thở máy mà không làm tăng các suy cơ quan không do phổi [65]. Ngoài ra, quản lý dịch dương có thể làm xấu đi chức năng tâm thất. Điều này có thể đặc biệt phù hợp với những bệnh nhân bị RVI nặng. Liên quan đến cơ tim không phải là hiếm gặp với nhiễm virut cúm A hoặc B nặng, và nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa cúm và nhiễm trùng cơ tim cấp tính và viêm cơ tim [66,67,68]. Kết quả siêu âm tim thường bao gồm rối loạn chức năng tâm thất phải và trái [66]. Do đó, đánh giá lâm sàng về đáp ứng dịch rất quan trọng cùng với việc định lượng kích thước và chức năng của tâm thất phải và trái bằng siêu âm tim và/hoặc theo dõi tim mạch xâm lấn tối thiểu, nếu có. Viêm cơ tim có liên quan đến thời gian dài hơn của các thuốc vận mạch và tử vong và đôi khi có thể cần ECMO hoặc các loại chăm sóc hỗ trợ khác [69, 70].
Phòng chống nhiễm trùng
Bảng 2 tóm tắt các biện pháp phòng ngừa kiểm soát nhiễm trùng đối với các RVI khác nhau theo khuyến nghị của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (vui lòng tham khảo chú thích của Bảng 2 để tham khảo CDC). Ở những bệnh nhân bị RVI nặng, nên sử dụng biện pháp phòng ngừa tiếp xúc và giọt bắn; biện pháp phòng ngừa giọt bắn có thể được ngưng khi adenovirus và cúm đã được loại trừ. Đối với những bệnh nhân có tiền sử du lịch gần đây (1021 ngày) đến các quốc gia có dịch SARS, MERS hoặc cúm gia cầm đang hoạt động, nên sử dụng các biện pháp phòng ngừa tiếp xúc và bảo vệ mắt.
Các thủ thuật tạo khí dung, chẳng hạn như nội soi phế quản, đặt nội khí quản và hút đường hô hấp mở, mở khí quản, thông khí bằng tay trước khi đặt nội khí quản, điều trị khí dung, HFNC, thông khí không xâm lấn có thể là tác nhân truyền nhiễm cho nhân viên y tế. Tuy nhiên, những phát hiện này được xác định từ các nghiên cứu hạn chế, chủ yếu trong đợt dịch SARS [71]. Tuy nhiên, trong các quy trình tạo aerosol được khuyến nghị cho bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã được chứng minh nhiễm trùng do aerosol (ví dụ cúm, MERS, SARS) nên đeo mặt nạ N95 đã được kiểm tra phù hợp ngoài găng tay, áo choàng và bảo vệ mặt/mắt. Hút đàm kín có thể làm giảm tiếp xúc với khí dung. Thực hiện các quy trình này trong phòng cách ly được khuyến cáo.
RCT so sánh mặt nạ N95 với khẩu trang y tế trong nhân viên y tế làm việc tại các cơ sở ngoại trú và phòng bệnh không cho thấy sự khác biệt đáng kể trong việc bảo vệ khỏi bệnh cúm được xác nhận trong phòng thí nghiệm hoặc các RVI khác [72, 73]. Sự liên quan của những quan sát này với bối cảnh ICU là không chắc chắn, do việc sử dụng thường xuyên các quy trình tạo khí dung ở bệnh nhân bị bệnh nặng. Mặt nạ vải rõ ràng không thua kém mặt nạ y tế trong việc bảo vệ HCW khỏi RVIs [74]. Các khía cạnh khác của chiến lược phòng ngừa lây truyền khi chăm sóc bệnh nhân mắc RVI nặng bao gồm tiêm phòng cúm hàng năm cho nhân viên y tế, tuân thủ các biện pháp phòng ngừa tiêu chuẩn, bao gồm vệ sinh tay, trong khi chăm sóc bất kỳ bệnh nhân nào và quản lý nhân viên y tế phù hợp (vui lòng tham khảo Bảng 2 chú thích cho tài liệu tham khảo CDC). Gần đây, việc chà tay sát trùng bằng chất khử trùng dựa trên ethanol (EBDs) được cho là kém hiệu quả hơn so với rửa tay bằng nước chảy trong việc làm bất hoạt virus cúm trong chất nhầy chưa được xử lý trong điều kiện thí nghiệm; [75] cũng là các virus không bao bọc như adenovirus không dễ bị bất hoạt bởi EBDs. Ý nghĩa của những quan sát này đối với thực hành lâm sàng vẫn được xác định nhưng rửa tay bằng xà phòng và nước hoặc chà tay bằng EBD trong hơn 30 giây có thể được khuyến cáo.
Định hướng tương lai cho nghiên cứu
Chương trình Cúm toàn cầu đã công bố Chương trình nghị sự nghiên cứu y tế công cộng của WHO về Cúm, trong đó các ưu tiên nghiên cứu được xác định cho một số lĩnh vực bao gồm quản lý bệnh nhân [76]. Kiến thức hiện có nhấn mạnh sự cần thiết của dữ liệu liên quan đến chăm sóc hỗ trợ và liệu pháp bằng thuốc bổ trợ dành riêng cho bệnh nhân bị bệnh nặng với RVI nặng. Dữ liệu về quản lý hỗ trợ trong các bối cảnh bị hạn chế tài nguyên đang thiếu trầm trọng.
Cần có những thiết kế thực dụng và hiệu quả hơn để kiểm tra liệu pháp chống vi-rút, riêng lẻ và kết hợp ở những bệnh nhân mắc RVI nặng có nguy cơ biến chứng do cả bệnh và phương pháp điều trị. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thích nghi kiểm tra một số phương pháp điều trị, như thử nghiệm REMAP-CAP, có thể là một cách tiếp cận hiệu quả.
References
1.Karhu J, Ala-Kokko TI, Vuorinen T, Ohtonen P, Syrjala H (2014) Lower respiratory tract virus findings in mechanically ventilated patients with severe community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 59:62–70
2.Hasvold J, Sjoding M, Pohl K, Cooke C, Hyzy RC (2016) The role of human metapneumovirus in the critically ill adult patient. J Crit Care 31:233–237
3.Zumla A, Memish ZA, Maeurer M, Bates M, Mwaba P, Al-Tawfiq JA, Denning DW, Hayden FG, Hui DS (2014) Emerging novel and antimicrobial-resistant respiratory tract infections: new drug development and therapeutic options. Lancet Infect Dis 14:1136–1149
4.Hanfelt-Goade D, Maimon N, Nimer A, et al A phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of presatovir (GS-5806), a novel oral rsv fusion inhibitor, for the treatment of respiratory syncytial virus (RSV) in hospitalized adults American Thoracic Society 2018 international conference, San Diego, 2018: abstract A4457
5.Gamino-Arroyo AE, Guerrero ML, McCarthy S, Ramirez-Venegas A, Llamosas-Gallardo B, Galindo-Fraga A, MorenoEspinosa S, Roldan-Aragon Y, Araujo-Melendez J, Hunsberger S, Ibarra-Gonzalez V, Martinez-Lopez J, Garcia-Andrade LA, Kapushoc H, Holley HP Jr, Smolskis MC, Ruiz-Palacios GM, Beigel JH, Mexico Emerging Infectious Diseases Clinical Research N (2019) Efficacy and safety of nitazoxanide in addition to standard of care for the treatment of severe acute respiratory illness. Clin Infect Dis 69:1903–1911
6.Beigel JH, Nam HH, Adams PL, Krafft A, Ince WL, El-Kamary SS, Sims AC (2019) Advances in respiratory virus therapeutics—a meeting report from the 6th isirv Antiviral Group conference. Antiviral Res 167:45–67
7.Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, Leonardi-Bee J, Al Khuwaitir TS, Al Mamun A, Anovadiya AP, AzzizBaumgartner E, Baez C, Bassetti M, Beovic B, Bertisch B, Bonmarin I, Booy R, Borja-Aburto VH, Burgmann H, Cao B, Carratala J, Denholm JT, Dominguez SR, Duarte PA, Dubnov-Raz G, Echavarria M, Fanella S, Gao Z, Gerardin P, Giannella M, Gubbels S, Herberg J, Iglesias AL, Hoger PH, Hu X, Islam QT, Jimenez MF, Kandeel A, Keijzers G, Khalili H, Knight M, Kudo K, Kusznierz G, Kuzman I, Kwan AM, Amine IL, Langenegger E, Lankarani KB, Leo YS, Linko R, Liu P, Madanat F, Mayo-Montero E, McGeer A, Memish Z, Metan G, Mickiene A, Mikic D, Mohn KG, Moradi A, Nymadawa P, Oliva ME, Ozkan M, Parekh D, Paul M, Polack FP, Rath BA, Rodriguez AH, Sarrouf EB, Seale AC,
Sertogullarindan B, Siqueira MM, Skret-Magierlo J, Stephan F, Talarek E, Tang JW, To KK, Torres A, Torun SH, Tran D, Uyeki TM, Van Zwol A, Vaudry W, Vidmar T, Yokota RT, Zarogoulidis P, Investigators PC, Nguyen-Van-Tam JS (2014) Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2:395–404
8.Adisasmito W, Chan PK, Lee N, Oner AF, Gasimov V, Aghayev F, Zaman M, Bamgboye E, Dogan N, Coker R, Starzyk K, Dreyer NA, Toovey S (2010) Effectiveness of antiviral treatment in human influenza A(H5N1) infections: analysis of a Global Patient Registry. J Infect Dis 202:1154–1160
9.Louie JK, Yang S, Acosta M, Yen C, Samuel MC, Schechter R, Guevara H, Uyeki TM (2012) Treatment with neuraminidase inhibitors for critically ill patients with influenza A (H1N1)pdm09. Clin Infect Dis 55:1198–1204
10.Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, Englund JA, File TM, Fry AM, Gravenstein S, Hayden FG, Harper SA, Hirshon JM, Ison MG, Johnston BL, Knight SL, McGeer A, Riley LE, Wolfe CR, Alexander PE, Pavia AT (2019) Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America: 2018 update on diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management of seasonal influenzaa. Clin Infect Dis 68:895–902
11.Welch SC, Lam SW, Neuner EA, Bauer SR, Bass SN (2015) High-dose versus standard dose oseltamivir for treatment of severe influenza in adult intensive care unit patients. Intensive Care Med 41:1365–1366
12.Lee N, Hui DS, Zuo Z, Ngai KL, Lui GC, Wo SK, Tam WW, Chan MC, Wong BC, Wong RY, Choi KW, Sin WW, Lee EL, Tomlinson B, Hayden FG, Chan PK (2013) A prospective intervention study on higher-dose oseltamivir treatment in adults hospitalized with influenza a and B infections. Clin Infect Dis 57:1511–1519
13.Noel ZR, Bastin MLT, Montgomery AA, Flannery AH (2017) Comparison of high-dose versus standard dose oseltamivir in critically ill patients with influenza. J Intensive Care Med 32:574–577
14.South East Asia Infectious Disease Clinical Research N (2013) Effect of double dose oseltamivir on clinical and virological outcomes in children and adults admitted to hospital with severe influenza: double blind randomised controlled trial. BMJ 346:f3039
15.Lemaitre F, Luyt CE, Roullet-Renoleau F, Nieszkowska A, Zahr N, Corvol E, Fernandez C, Antignac M, Farinotti R, Combes A (2012) Impact of extracorporeal membrane oxygenation and continuous venovenous hemodiafiltration on the pharmacokinetics of oseltamivir carboxylate in critically ill patients with pandemic (H1N1) influenza. Ther Drug Monit 34:171–175
16.Lee N, Chan PK, Wong CK, Wong KT, Choi KW, Joynt GM, Lam P, Chan MC, Wong BC, Lui GC, Sin WW, Wong RY, Lam WY, Yeung AC, Leung TF, So HY, Yu AW, Sung JJ, Hui DS (2011) Viral clearance and inflammatory response patterns in adults hospitalized for pandemic 2009 influenza A(H1N1) virus pneumonia. Antivir Ther 16:237–247
17.Behillil S, May F, Fourati S, Luyt CE, Chicheportiche T, Sonneville R, Tandjaoui-Lambiotte Y, Roux D, Guerin L, Mayaux J, Maury E, Ferre A, Georger JF, Voiriot G, Enouf V, van der Werf S, Mekontso DA, de Prost N (2019) Oseltamivir resistance in severe influenza A(H1N1)pdm09 pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a French multicenter observational cohort study. Clin Infect Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciz904
18.Marty FM, Vidal-Puigserver J, Clark C, Gupta SK, Merino E, Garot D, Chapman MJ, Jacobs F, Rodriguez-Noriega E, Husa P, Shortino D, Watson HA, Yates PJ, Peppercorn AF (2017) Intravenous zanamivir or oral oseltamivir for hospitalised patients with influenza: an international, randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 trial. Lancet Respir Med 5:135–146
19.de Jong MD, Ison MG, Monto AS, Metev H, Clark C, O’Neil B, Elder J, McCullough A, Collis P, Sheridan WP (2014) Evaluation of intravenous peramivir for treatment of influenza in hospitalized patients. Clin Infect Dis 59:e172–e185
20.Hayden FG, Shindo N (2019) Influenza virus polymerase inhibitors in clinical development. Curr Opin Infect Diseases 32(2):176–186
21.Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, Shishido T, Hayden F, Uehara T (2018) LB16. Phase 3 trial of baloxavir marboxil in high-risk influenza patients (CAPSTONE-2 study). Open Forum Infect Dis 5:S764–S765
22.Hung IFN, To KKW, Chan JFW, Cheng VCC, Liu KSH, Tam A, Chan TC, Zhang AJ, Li P, Wong TL, Zhang R, Cheung MKS, Leung W, Lau JYN, Fok M, Chen H, Chan KH, Yuen KY (2017) Efficacy of clarithromycin-naproxenoseltamivir combination in the treatment of patients hospitalized for influenza A(H3N2) infection: an open-label randomized, controlled, phase IIb/III trial. Chest 151:1069–1080
23.Martin-Loeches I, Bermejo-Martin JF, Valles J, Granada R, Vidaur L, Vergara-Serrano JC, Martin M, Figueira JC, Sirvent JM, Blanquer J, Suarez D, Artigas A, Torres A, Diaz E, Rodriguez A (2013) Macrolide-based regimens in absence of bacterial co-infection in critically ill H1N1 patients with primary viral pneumonia. Intensive Care Med 39:693–702
24.Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, Mandourah Y, Almekhlafi GA, Sindi AA, Al-Omari A, Shalhoub S, Mady A, Alraddadi B, Almotairi A, Al Khatib K, Abdulmomen A, Qushmaq I, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Al Harthy A, Kharaba A, Jose J, Dabbagh T, Fowler RA, Balkhy HH, Merson L, Hayden FG, Saudi Critical Care Trials g (2019) Macrolides in critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome. Int J Infect Dis 81:184–190
25.Han K, Ma H, An X, Su Y, Chen J, Lian Z, Zhao J, Zhu BP, Fontaine RE, Feng Z, Zeng G (2011) Early use of glucocorticoids was a risk factor for critical disease and death from pH1N1 infection. Clin Infect Dis 53:326–333
26.Delaney JW, Pinto R, Long J, Lamontagne F, Adhikari NK, Kumar A, Marshall JC, Cook DJ, Jouvet P, Ferguson ND, Griesdale D, Burry LD, Burns KE, Hutchison J, Mehta S, Menon K, Fowler RA, Canadian Critical Care Trials Group HNC (2016) The influence of corticosteroid treatment on the outcome of influenza A(H1N1pdm09)-related critical illness. Crit Care 20:75
27.Lee FE, Walsh EE, Falsey AR (2011) The effect of steroid use in hospitalized adults with respiratory syncytial virusrelated illness. Chest 140:1155–1161
28.Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, Ng EK, Wu A, Chiu RW, Wong VW, Chan PK, Wong KT, Wong E, Cockram CS, Tam JS, Sung JJ, Lo YM (2004) Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol 31:304–309
29.Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, Jose J, Pinto R, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A, Al Khatib K, Alraddadi B, Shalhoub S, Abdulmomen A, Qushmaq I, Mady A, Solaiman O, AlAithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy HH, Al Harthy A, Deeb AM, Al Mutairi H, Al-Dawood A, Merson L, Hayden FG, Fowler RA, Saudi Critical Care Trial G (2018) Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med 197:757–767
30.Lee SM, Cheung CY, Nicholls JM, Hui KP, Leung CY, Uiprasertkul M, Tipoe GL, Lau YL, Poon LL, Ip NY, Guan Y, Peiris JS (2008) Hyperinduction of cyclooxygenase-2-mediated proinflammatory cascade: a mechanism for the pathogenesis of avian influenza H5N1 infection. J Infect Dis 198:525–535
31.Hung IF, Wang To KK, Chan J, Chan KH, Yuen KY. ECCMID 2019. O0815 Treatment of severe influenza A infection with celecoxib. https://www.escmid.org. Accessed 14 Sep 2019
32.Jia X, Liu B, Bao L, Lv Q, Li F, Li H, An Y, Zhang X, Cao B, Wang C (2018) Delayed oseltamivir plus sirolimus treatment attenuates H1N1 virus-induced severe lung injury correlated with repressed NLRP3 inflammasome activation and inflammatory cell infiltration. PLoS Pathog 14:e1007428
33.Huang CT, Hung CY, Chen TC, Lin CY, Lin YC, Chang CS, He YC, Huang YL, Dutta A (2017) Rapamycin adjuvant and exacerbation of severe influenza in an experimental mouse model. Sci Rep 7:4136
34.Wang CH, Chung FT, Lin SM, Huang SY, Chou CL, Lee KY, Lin TY, Kuo HP (2014) Adjuvant treatment with a mammalian target of rapamycin inhibitor, sirolimus, and steroids improves outcomes in patients with severe H1N1 pneumonia and acute respiratory failure. Crit Care Med 42:313–321
35.McAuley DF, Laffey JG, O’Kane CM, Perkins GD, Mullan B, Trinder TJ, Johnston P, Hopkins PA, Johnston AJ, McDowell C, McNally C, Investigators H-, Irish Critical Care Trials G (2014) Simvastatin in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 371:1695–1703
36.Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P, Matthay MA, Hackett J, Shankar-Hari M, McDowell C, Laffey JG, O’Kane CM, McAuley DF, Irish Critical Care Trials G (2018) Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 6:691–698
37.Hung IF, To KK, Lee CK, Lee KL, Yan WW, Chan K, Chan WM, Ngai CW, Law KI, Chow FL, Liu R, Lai KY, Lau CC, Liu SH, Chan KH, Lin CK, Yuen KY (2013) Hyperimmune IV immunoglobulin treatment: a multicenter doubleblind randomized controlled trial for patients with severe 2009 influenza A(H1N1) infection. Chest 144:464–473
38.Davey RT, Jr., Fernández-Cruz E, Markowitz N, Pett S, Babiker AG, Wentworth D, Khurana S, Engen N, Gordin F, Jain MK, Kan V, Polizzotto MN, Riska P, Ruxrungtham K, Temesgen Z, Lundgren J, Beigel JH, Lane HC, Neaton JD, Davey RT, Fernández-Cruz E, Markowitz N, Pett S, Babiker AG, Wentworth D, Khurana S, Engen N, Gordin F, Jain MK, Kan V, Polizzotto MN, Riska P, Ruxrungtham K, Temesgen Z, Lundgren J, Beigel JH, Lane HC, Neaton JD, Butts J, Denning E, DuChene A, Krum E, Harrison M, Meger S, Peterson R, Quan K, Shaughnessy M, Thompson G, Vock D, Metcalf J, Dewar R, Rehman T, Natarajan V, McConnell R, Flowers E, Smith K, Hoover M, Coyle EM, Munroe D, Aagaard B, Pearson M, Cursley A, Webb H, Hudson F, Russell C, Sy A, Purvis C, Jackson B, Collaco-Moraes Y, Carey D, Robson R, Sánchez A, Finley E, Conwell D, Losso MH, Gambardella L, Abela C, Lopez P, Alonso H, Touloumi G, Gioukari V, Anagnostou O, Avihingsanon A, Pussadee K, Ubolyam S, Omotosho B, Solórzano C, Petersen T, Vysyaraju K, Rizza SA, Whitaker JA, Nahra R, Baxter J, Coburn P, Gardner EM, Scott JA, Faber L, Pastor E, Makohon L, MacArthur RA, Hillman LM, Farrough MJ, Polenakovik HM, Clark LA, Colon RJ, Kunisaki KM, DeConcini M, Johnson SA, Wolfe CR, Mkumba L, Carbonneau JY, Morris A, Fitzpatrick ME, Kessinger CJ, Salata RA, Arters KA, Tasi CM, Panos RJ, Lach LA, Glesby MJ, Ham KA, Hughes VG, Schooley RT, Crouch D, Muttera L, Novak RM, Bleasdale SC, Zuckerman AE, Manosuthi W, Thaonyen S, Chiewcharn T, Suwanpimolkul G, Gatechumpol S, Bunpasang S, Angus BJ, Anderson M, Morgan M, Minton J, Gkamaletsou MN, Hambleton J, Price DA, Llewelyn MJ, Sweetman J, Carbone J, Arribas JR, Montejano R, Lobo Beristain JL, Martinez IZ, Barberan J, Hernandez P, Dwyer DE, Kok J, Borges A, Brandt CT, Knudsen LS, Sypsas N, Constantinou C, Markogiannakis A, Zakynthinos S, Katsaounou P, Kalomenidis I, Mykietiuk A, Alzogaray MF, Obed M, Macias LM, Ebensrtejin J, Burgoa P, Nannini E, Lahitte M, Perez-Patrigeon S, MartínezOrozco JA, Ramírez-Hinojosa JP (2019) Anti-influenza hyperimmune intravenous immunoglobulin for adults with influenza A or B infection (FLU-IVIG): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 7:951– 963. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30253-X
39.Beigel JH, Aga E, Elie-Turenne M-C, Cho J, Tebas P, Clark CL, Metcalf JP, Ozment C, Raviprakash K, Beeler J, Holley HP, Jr., Warner S, Chorley C, Lane HC, Hughes MD, Davey RT, Jr., Beigel JH, Aga E, Elie-Turenne M-C, Cho J, Tebas P, Clark CL, Metcalf JP, Ozment C, Raviprakash K, Beeler J, Holley HP, Jr., Warner S, Chorley C, Lane HC, Hughes MD, Davey RT, Barron M, Bastani A, Bauer P, Borkowsky W, Cairns C, Deville J, Elie M-C, Fichtenbaum C, Finberg R, Jain M, Kaufman D, Lin M, Lin J, Maves R, Morrow L, Nguyen M-H, Park P, Polk C, Randolph A, Rao S, Rubinson L, Schofield C, Shoham S, Stalets E, Stapleton RD (2019) Anti-influenza immune plasma for the treatment of patients with severe influenza A: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 7:941–950. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30199-7
40.Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, Morris PE, DeWilde C, Priday A, Fisher B, Thacker LR 2nd, Natarajan R, Brophy DF, Sculthorpe R, Nanchal R, Syed A, Sturgill J, Martin GS, Sevransky J, Kashiouris M, Hamman S, Egan KF, Hastings A, Spencer W, Tench S, Mehkri O, Bindas J, Duggal A, Graf J, Zellner S, Yanny L, McPolin C, Hollrith T, Kramer D, Ojielo C, Damm T, Cassity E, Wieliczko A, Halquist M (2019) Effect of vitamin c infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI Randomized clinical trial. JAMA 322:1261–1270
41.Verweij PE, Bruggemann RJM, Wauters J, Rijnders BJA, Chiller T, van de Veerdonk F (2019) Influenza coinfection: be(a)ware of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 70:349–350
42.Rochwerg B, Brochard L, Elliott MW, Hess D, Hill NS, Nava S, Navalesi PMOTSC, Antonelli M, Brozek J, Conti G, Ferrer M, Guntupalli K, Jaber S, Keenan S, Mancebo J, Mehta S, Raoof SMOTTF (2017) Official ERS/ATS clinical practice guidelines: noninvasive ventilation for acute respiratory failure. Eur Respir J 50:1602426
43.Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, Cook DJ, Marshall J, Lacroix J, Stelfox T, Bagshaw S, Choong K, Lamontagne F, Turgeon AF, Lapinsky S, Ahern SP, Smith O, Siddiqui F, Jouvet P, Khwaja K, McIntyre L, Menon K, Hutchison J, Hornstein D, Joffe A, Lauzier F, Singh J, Karachi T, Wiebe K, Olafson K, Ramsey C, Sharma S, Dodek P, Meade M, Hall R, Fowler RA, Canadian Critical Care Trials Group HNC (2009) Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada. JAMA 302:1872–1879
44.Rodriguez A, Ferri C, Martin-Loeches I, Diaz E, Masclans JR, Gordo F, Sole-Violan J, Bodi M, Aviles-Jurado FX, Trefler S, Magret M, Moreno G, Reyes LF, Marin-Corral J, Yebenes JC, Esteban A, Anzueto A, Aliberti S, Restrepo MI, Grupo Espanol de Trabajo Gripe A Grave/Sociedad Espanola de Medicina Intensiva CyUCWG, investigators HNSWG (2017) Risk factors for noninvasive ventilation failure in critically ill subjects with confirmed influenza infection. Respir Care 62:1307–1315
45.Cheung TM, Yam LY, So LK, Lau AC, Poon E, Kong BM, Yung RW (2004) Effectiveness of noninvasive positive pressure ventilation in the treatment of acute respiratory failure in severe acute respiratory syndrome. Chest 126:845–850
46.Fowler RA, Guest CB, Lapinsky SE, Sibbald WJ, Louie M, Tang P, Simor AE, Stewart TE (2004) Transmission of severe acute respiratory syndrome during intubation and mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 169:1198–1202
47.Alraddadi BM, Qushmaq I, Al-Hameed FM, Mandourah Y, Almekhlafi GA, Jose J, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A, Al Khatib K, Shalhoub S, Abdulmomen A, Mady A, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy HH, Al Harthy A, Sadat M, Tlayjeh H, Merson L, Hayden FG, Fowler RA, Arabi YM, Saudi Critical Care Trials G (2019) Noninvasive ventilation in critically ill patients with the Middle East respiratory syndrome. Influenza Other Respir Viruses 13:382–390
48.Patel BK, Wolfe KS, Pohlman AS, Hall JB, Kress JP (2016) Effect of noninvasive ventilation delivered by helmet vs face mask on the rate of endotracheal intubation in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized clinical trial. JAMA 315:2435–2441
49.Frat JP, Thille AW, Mercat A, Girault C, Ragot S, Perbet S, Prat G, Boulain T, Morawiec E, Cottereau A, Devaquet J, Nseir S, Razazi K, Mira JP, Argaud L, Chakarian JC, Ricard JD, Wittebole X, Chevalier S, Herbland A, Fartoukh M, Constantin JM, Tonnelier JM, Pierrot M, Mathonnet A, Beduneau G, Deletage-Metreau C, Richard JC, Brochard L, Robert R, Group FS, Network R (2015) High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 372:2185–2196
50.Rello J, Perez M, Roca O, Poulakou G, Souto J, Laborda C, Balcells J, Serra J, Masclans JR, Investigators C (2012) High-flow nasal therapy in adults with severe acute respiratory infection: a cohort study in patients with 2009 influenza A/H1N1v. J Crit Care 27:434–439
51.Briel M, Meade M, Mercat A, Brower RG, Talmor D, Walter SD, Slutsky AS, Pullenayegum E, Zhou Q, Cook D, Brochard L, Richard JC, Lamontagne F, Bhatnagar N, Stewart TE, Guyatt G (2010) Higher vs lower positive endexpiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 303:865–873
52.Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial I, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Paisani DM, Damiani LP, Guimaraes HP, Romano ER, Regenga MM, Taniguchi LNT, Teixeira C, Pinheiro de Oliveira R, Machado FR, Diaz-Quijano FA, Filho MSA, Maia IS, Caser EB, Filho WO, Borges MC, Martins PA, Matsui M, Ospina-Tascon GA, Giancursi TS, Giraldo-Ramirez ND, Vieira SRR, Assef M, Hasan MS, Szczeklik W, Rios F, Amato MBP, Berwanger O, Ribeiro de Carvalho CR, (2017) Effect of lung recruitment and titrated positive end-expiratory pressure (PEEP) vs low PEEP on Mortality in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized clinical trial. JAMA 318:1335–1345
53.Boots RJ, Lipman J, Lassig-Smith M, Stephens DP, Thomas J, Shehabi Y, Bass F, Anthony A, Long D, Seppelt IM, Weisbrodt L, Erickson S, Beca J, Sherring C, McGuiness S, Parke R, Stachowski ER, Boyd R, Howet B (2011) Experience with high frequency oscillation ventilation during the 2009 H1N1 influenza pandemic in Australia and New Zealand. Anaesth Intensive Care 39:837–846
54.Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, Mehta S, Hand L, Austin P, Zhou Q, Matte A, Walter SD, Lamontagne F, Granton JT, Arabi YM, Arroliga AC, Stewart TE, Slutsky AS, Meade MO, Investigators OT, Investigators OT, Canadian Critical Care Trials G (2013) High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 368:795–805
55.Young D, Lamb SE, Shah S, MacKenzie I, Tunnicliffe W, Lall R, Rowan K, Cuthbertson BH, Group OS (2013) Highfrequency oscillation for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 368:806–813
56.Meade MO, Young D, Hanna S, Zhou Q, Bachman TE, Bollen C, Slutsky AS, Lamb SE, Adhikari NKJ, Mentzelopoulos SD, Cook DJ, Sud S, Brower RG, Thompson BT, Shah S, Stenzler A, Guyatt G, Ferguson ND (2017) Severity of hypoxemia and effect of high-frequency oscillatory ventilation in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 196:727–733
57.Guerin C, Reignier J, Richard JC, Beuret P, Gacouin A, Boulain T, Mercier E, Badet M, Mercat A, Baudin O, Clavel M, Chatellier D, Jaber S, Rosselli S, Mancebo J, Sirodot M, Hilbert G, Bengler C, Richecoeur J, Gainnier M, Bayle F, Bourdin G, Leray V, Girard R, Baboi L, Ayzac L, Group PS (2013) Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 368:2159–2168
58.Xu Y, Deng X, Han Y, Zhou L, He W, Chen S, Nong L, Huang H, Zhang Y, Yu T, Li Y, Liu X (2015) A multicenter retrospective review of prone position ventilation (PPV) in treatment of severe human H7N9 avian flu. PLoS One 10:e0136520
59.Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, Perrin G, Loundou A, Jaber S, Arnal JM, Perez D, Seghboyan JM, Constantin JM, Courant P, Lefrant JY, Guerin C, Prat G, Morange S, Roch A, Investigators AS (2010) Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 363:1107–1116
60.National Heart L, Blood Institute PCTN, Moss M, Huang DT, Brower RG, Ferguson ND, Ginde AA, Gong MN, Grissom CK, Gundel S, Hayden D, Hite RD, Hou PC, Hough CL, Iwashyna TJ, Khan A, Liu KD, Talmor D, Thompson BT, Ulysse CA, Yealy DM, Angus DC (2019) Early neuromuscular blockade in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 380:1997–2008
61.Combes A, Hajage D, Capellier G, Demoule A, Lavoue S, Guervilly C, Da Silva D, Zafrani L, Tirot P, Veber B, Maury E, Levy B, Cohen Y, Richard C, Kalfon P, Bouadma L, Mehdaoui H, Beduneau G, Lebreton G, Brochard L, Ferguson ND, Fan E, Slutsky AS, Brodie D, Mercat A, Eolia Trial Group R, Ecmonet (2018) Extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 378:1965–1975
62.Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D, Wijeysundera DN, Fan E, Juni P, Brodie D, Slutsky AS, Combes A (2018) Extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory distress syndrome and posterior probability of mortality benefit in a post hoc bayesian analysis of a randomized clinical trial. JAMA 320:2251–2259
63.Noah MA, Peek GJ, Finney SJ, Griffiths MJ, Harrison DA, Grieve R, Sadique MZ, Sekhon JS, McAuley DF, Firmin RK, Harvey C, Cordingley JJ, Price S, Vuylsteke A, Jenkins DP, Noble DW, Bloomfield R, Walsh TS, Perkins GD, Menon D, Taylor BL, Rowan KM (2011) Referral to an extracorporeal membrane oxygenation center and mortality among patients with severe 2009 influenza A(H1N1). JAMA 306:1659–1668
64.Alshahrani MS, Sindi A, Alshamsi F, Al-Omari A, El Tahan M, Alahmadi B, Zein A, Khatani N, Al-Hameed F, Alamri S, Abdelzaher M, Alghamdi A, Alfousan F, Tash A, Tashkandi W, Alraddadi R, Lewis K, Badawee M, Arabi YM, Fan E, Alhazzani W (2018) Extracorporeal membrane oxygenation for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus. Ann Intensive Care 8:3
65.National Heart L, Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials N, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Hayden D, deBoisblanc B, Connors AF, Jr., Hite RD, Harabin AL, (2006) Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 354:2564–2575
66.Brown SM, Pittman J, Miller Iii RR, Horton KD, Markewitz B, Hirshberg E, Jones J, Grissom CK (2011) Right and left heart failure in severe H1N1 influenza A infection. Eur Respir J 37:112–118
67.Paddock CD, Liu L, Denison AM, Bartlett JH, Holman RC, Deleon-Carnes M, Emery SL, Drew CP, Shieh WJ, Uyeki TM, Zaki SR (2012) Myocardial injury and bacterial pneumonia contribute to the pathogenesis of fatal influenza B virus infection. J Infect Dis 205:895–905
68.Kwong JC, Schwartz KL, Campitelli MA, Chung H, Crowcroft NS, Karnauchow T, Katz K, Ko DT, McGeer AJ, McNally D, Richardson DC, Rosella LC, Simor A, Smieja M, Zahariadis G, Gubbay JB (2018) Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N Engl J Med 378:345–353
69.Chacko B, Peter JV, Pichamuthu K, Ramakrishna K, Moorthy M, Karthik R, John G (2012) Cardiac manifestations in patients with pandemic (H1N1) 2009 virus infection needing intensive care. J Crit Care 27(106):e101–e106
70.Mohite PN, Popov AF, Bartsch A, Zych B, Dhar D, Moza A, Krueger H, Simon AR (2011) Successful treatment of novel H1N1 influenza related fulminant myocarditis with extracorporeal life support. J Cardiothorac Surg 6:164
71.Tran K, Cimon K, Severn M, Pessoa-Silva CL, Conly J (2012) Aerosol generating procedures and risk of transmission of acute respiratory infections to healthcare workers: a systematic review. PLoS One 7:e35797
72.Radonovich LJ Jr, Simberkoff MS, Bessesen MT, Brown AC, Cummings DAT, Gaydos CA, Los JG, Krosche AE, Gibert CL, Gorse GJ, Nyquist AC, Reich NG, Rodriguez-Barradas MC, Price CS, Perl TM, Pi Res (2019) N95 respirators vs medical masks for preventing influenza among health care personnel: a randomized clinical trial. JAMA 322:824–833
73.Loeb M, Dafoe N, Mahony J, John M, Sarabia A, Glavin V, Webby R, Smieja M, Earn DJ, Chong S, Webb A, Walter SD (2009) Surgical mask vs N95 respirator for preventing influenza among health care workers: a randomized trial. JAMA 302:1865–1871
74.MacIntyre CR, Seale H, Dung TC, Hien NT, Nga PT, Chughtai AA, Rahman B, Dwyer DE, Wang Q (2015) A cluster randomised trial of cloth masks compared with medical masks in healthcare workers. BMJ Open 5:e006577
75.Hirose R, Nakaya T, Naito Y, Daidoji T, Bandou R, Inoue K, Dohi O, Yoshida N, Konishi H, Itoh Y (2019) Situations leading to reduced effectiveness of current hand hygiene against infectious mucus from influenza virus-infected patients. mSphere 4:e00474–e00479
76.WHO public health research agenda for influenza.
https://www.who.int/influenza/resources/research/en/. Last accessed Jan 4-2020
