Hướng dẫn đồng thuận quốc tế về việc sử dụng tối ưu các polymyxin

Trường Đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế về chống nhiễm khuẩn dược lý ( ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực (SCCM), và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP)Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế về chống nhiễm khuẩn dược lý ( ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực (SCCM), và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP)

Brian T. Tsuji, Jason M. Pogue,  Alexandre P. Zavascki, Mical Paul, George L. Daikos, Alan Forrest,  Daniele R. Giacobbe, Claudio Viscoli, Helen Giamarellou, Ilias Karaiskos, Donald Kaye, Johan W. Mouton, Vincent H. Tam, Visanu Thamlikitkul,

Thuốc kháng sinh polymyxin colistin (polymyxin E) và polymyxin B đã có mặt trên thị trường vào những năm 1950 và do đó không trải qua các quy trình phát triển thuốc đương đại. Việc sử dụng chúng trong lâm sàng gần đây đã trở lại, đóng vai trò quan trọng như một liệu pháp cứu cánh cho các bệnh nhiễm trùng gram âm không thể điều trị được. Kể từ khi chúng được đưa trở lại phòng khám, vẫn còn có sự nhầm lẫn đáng kể do tồn tại một số quy ước khác nhau được sử dụng để mô tả liều lượng polymyxin, sự khác biệt trong công thức của chúng, thông tin sản phẩm lỗi thời và sự không chắc chắn về thử nghiệm tính nhạy cảm dẫn đến thiếu sự rõ ràng về cách sử dụng và định lượng tối ưu colistin và polymyxin B. Chúng tôi báo cáo hướng dẫn đồng thuận điều trị về lựa chọn tác nhân và liều lượng kháng sinh polymyxin để sử dụng tối ưu ở bệnh nhân người lớn, như được chứng thực bởi Trường Đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA ), Hiệp hội Dược khoa Chống Nhiễm khuẩn Quốc tế (ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực (SCCM) và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP). Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) xác nhận tài liệu này như một tuyên bố đồng thuận. Các kết luận chung trong tài liệu được xác nhận bởi Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm Tính nhạy cảm với Kháng sinh (EUCAST). Chúng tôi đã thành lập một hội đồng chuyên gia quốc tế đa dạng để đưa ra các khuyến nghị điều trị liên quan đến các đặc tính dược động học và dược lực học của thuốc và các mục tiêu dược động học, lựa chọn tác nhân polymyxin, dùng thuốc, điều chỉnh liều lượng và theo dõi colistin và polymyxin B, sử dụng liệu pháp phối hợp dựa trên polymyxin, liệu pháp trong khoang , liệu pháp hít, độc tính và phòng ngừa suy thận. Các hướng dẫn điều trị đưa ra các khuyến nghị đồng thuận đầu tiên cho liệu pháp colistin và polymyxin B nhằm hướng dẫn sử dụng lâm sàng tối ưu. 

TỪ KHÓA: polymyxin B, colistin, hướng dẫn dùng thuốc.

Hướng dẫn thực hành này cung cấp các khuyến nghị đồng thuận liên quan đến việc sử dụng lâm sàng các kháng sinh polymyxin, colistin (polymyxin E) và polymyxin B, để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn ở người lớn. Các kháng sinh polymyxin có sẵn trên lâm sàng vào những năm 1950 và do đó không phải trải qua các quy trình phát triển thuốc hiện đại.¹ Polymyxin có một cơ chế hoạt động độc đáo liên quan đến sự phá vỡ tính toàn vẹn của màng ngoài của vi khuẩn gram âm, ngoài việc cung cấp hoạt động diệt khuẩn nhanh chóng có thể tăng cường hoạt động của các nhóm kháng sinh khác.¹ Việc sử dụng chúng trên lâm sàng gần đây đã trở lại và các polymyxin đã đóng một vai trò quan trọng như một liệu pháp cứu cánh cho các bệnh nhiễm trùng gram âm không thể điều trị được, đáng chú ý nhất là các chủng Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Enterobacteriaceae, kháng đa thuốc (MDR – multidrug-resistant) và kháng thuốc rộng (XDR – multidrug-resistant).²

Kể từ khi chúng được đưa vào lâm sàng vào những năm 1980 cho đến ngày nay, vẫn còn có sự nhầm lẫn đáng kể về việc sử dụng polymyxin do sự khác biệt trong công thức. Colistin được sử dụng dưới dạng tiền chất không hoạt động, colistimethate (còn được gọi là colistin methanesulfonate [CMS]), trong khi polymyxin B được sử dụng ở dạng hoạt động. Ngoài ra, các quy ước khác nhau được sử dụng để mô tả liều lượng polymyxin, đặc biệt là colistin; thông tin sản phẩm đã lỗi thời; và những điều chưa chắc chắn vẫn còn liên quan đến thử nghiệm tính nhạy cảm.^{3, 4} Vì vậy, vẫn còn thiếu sự rõ ràng về cách sử dụng và liều lượng colistin và polymyxin B.^{5, 6} một cách tối ưu. Thật không may, polymyxin là những tác nhân gây độc thận cao và tổn thương thận cấp tính (AKI) thường xảy ra với liều thông thường ^{7, 8} Với cửa sổ điều trị hẹp (chỉ số điều trị thấp) của polymyxin, hướng dẫn này cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng một khuôn khổ thực tế để sử dụng trong điều trị nhiễm trùng do các mầm bệnh gram âm MDR và XDR.

Các phương pháp

Thành phần của hội đồng đồng thuận

Hội đồng Đồng thuận gồm các chuyên gia quốc tế. Họ đại diện với tư cách thành viên trong các tổ chức (Trường Cao đẳng Dược Lâm sàng Hoa Kỳ [ACCP], Hiệp hội Vi sinh Lâm sàng và Bệnh Truyền nhiễm Châu Âu [ESCMID], Hiệp hội Các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ [IDSA], Hiệp hội Dược khoa Chống Nhiễm khuẩn Quốc tế [ISAP] , Hiệp hội Y học Chăm sóc tích cực [SCCM], và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm [SIDP]).

Đồng thuận dựa trên chứng cứ

Các thành viên của Hội đồng Đồng thuận đã được giao các chủ đề chính đóng góp vào kiến thức hiện tại và cách sử dụng tối ưu các polymyxin. Một tài liệu dự thảo đề cập đến những lĩnh vực này bao gồm các khuyến nghị cụ thể đã được tất cả các thành viên hội đồng xem xét và thông qua. Ban hội thẩm đã tiến hành các cuộc họp trực tiếp và tham khảo ý kiến từ xa để hoàn thành công việc hướng dẫn. Mục đích của các cuộc họp và hội thảo từ xa là để xác định và thảo luận về các câu hỏi lâm sàng cần giải quyết, chỉ định các chủ đề để xem xét và viết bản thảo ban đầu, và phát triển các khuyến nghị. Toàn bộ hội đồng đã xem xét tất cả các phần. Sau khi các thành viên của ACCP, ESCMID, IDSA, SCCM, ISAP và SIDP xem xét, hội đồng đã xem xét các nhận xét và khuyến nghị đã gửi. Sau khi thảo luận cẩn thận và xem xét các đề xuất này, tài liệu đã được sửa đổi và lưu hành giữa ban hội thẩm và các tổ chức hỗ trợ để thông qua lần cuối.

Tìm kiếm và phân tích y văn

Các khuyến nghị trong hướng dẫn này được phát triển sau khi đánh giá các nghiên cứu được xuất bản trước ngày 31 tháng 12 năm 2018, bằng tiếng Anh. Các nghiên cứu đã được xác định thông qua Thư viện Quốc hội Hoa Kỳ, LISTA (Thư viện, Thông tin Khoa học & Công nghệ Tóm tắt [EBSCO]), và tìm kiếm cơ sở dữ liệu PubMed không có giới hạn ngày tháng sử dụng Tiêu đề Chủ đề Y tế. Ví dụ về các từ khóa được sử dụng để tiến hành tìm kiếm tài liệu là polymyxin, colistin, polymyxin B, độc tính trên thận, dược động học, dược lực học, diện tích dưới đường cong, độc động học, sức đề kháng, carbapenem, A. baumannii, P. aeruginosa và Klebsiella pneumoniae.

Quá trình tổng quan

Để đánh giá bằng chứng, hội đồng đã tuân theo một quy trình phù hợp với các hướng dẫn hiện đại khác. Quá trình đánh giá dựa trên Hệ thống Đánh giá, Phát triển và Đánh giá,  Đề xuất (GRADE), một hệ thống mới được tạo ra để đánh giá chất lượng của bằng chứng và sức mạnh của các khuyến nghị về chăm sóc sức khỏe.⁹ Một số chủ đề được xác định là không thể xếp hạng như những bằng chứng liên quan đến bằng chứng phi lâm sàng (chẳng hạn như các khuyến nghị về điểm cắt nồng độ ức chế tối thiểu trong ống nghiệm [MIC]) và do đó không được đánh giá theo tiêu chí GRADE. Một số khuyến nghị được dán nhãn là khuyến nghị thực hành tốt nhất, đặc biệt trong các tình huống mà các khuyến nghị thiếu đủ bằng chứng thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT). Các thành viên hội đồng được chia thành các nhóm bao gồm một tác giả chính chính và các đồng tác giả cho mỗi phần. Mỗi tác giả được yêu cầu xem xét tài liệu, đánh giá bằng chứng, phát triển và xác định sức mạnh của các khuyến nghị, và cung cấp một bản tóm tắt bằng chứng hỗ trợ cho mỗi khuyến nghị. Ban hội thẩm đã xem xét tất cả các khuyến nghị, độ mạnh của các khuyến nghị và chất lượng của bằng chứng. Sự khác biệt đã được thảo luận và giải quyết. Chúng tôi thừa nhận đây là một hạn chế tiềm ẩn. Tương tự như các hướng dẫn khác, một số bằng chứng được sử dụng để thiết lập các khuyến nghị đã được xuất bản bởi các tác giả viết mỗi phần.

Các câu hỏi lâm sang và các khuyến cáo

Tính nhạy cảm và pk/pd

Nên test Tính nhạy cảm như thế nào, và Các điểm phá vỡ nồng độ ức chế tối thiểu đối với các Polymyxin để Hướng dẫn điều trị là gì?

Khuyến nghị. 

R1: Ủy ban chung Châu Âu về Thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh (EUCAST) và Viện tiêu chuẩn phòng thí nghiệm và lâm sàng (CLSI) điểm phá vỡ polymyxin đã khuyến nghị rằng nên sử dụng phương pháp pha loãng vi sinh môi trường tiêu chuẩn ISO-74 2077610 làm phương pháp tham chiếu để thử nghiệm MIC của colistin và được thực hiện với canh Mueller Hinton được điều chỉnh cation, với muối sulfat của colistin trong khay polystyren trơn không có phụ gia như polysorbate-80.^{11, 12}. Muối sulfat của polymyxin phải được sử dụng (không được sử dụng dẫn xuất methanesulfonat của colistin – nó là một tiền chất của thuốc phân hủy chậm trong dung dịch).^11,12 Pha loãng thạch, khuếch tán đĩa và khuếch tán gradient hiện không được CLSI-EUCAST khuyến nghị vì các phương pháp này mang lại tỷ lệ lỗi cao không thể chấp nhận được so với phương pháp pha loãng trong môi trường.^11–13 Chúng tôi khuyến nghị rằng Nhóm hỗn hợp CLSI/  EUCAST đã sử dụng các điểm phá vỡ lâm sàng được sử dụng cho colistin (Bảng 1).

Tóm tắt bằng chứng. CLSI14 và EUCAST15 đã thành lập Nhóm công tác chung liên quan đến việc kiểm tra tính nhạy cảm và các điểm phá vỡ đối với colistin.^11,12 Polymyxin B không nằm trong nhóm này. Nhóm công tác chung CLSI/ EUCAST đã khuyến nghị các điểm phá vỡ lâm sàng hài hòa đối với Acinetobacter sp và P. aeruginosa. Các khuyến nghị này đã được phê duyệt bởi Tiểu ban Thử nghiệm Tính nhạy cảm với Kháng sinh CLSI vào năm 2016.^11,12 Các điểm phá vỡ đối với Enterobacteriaceae cũng đã được xem xét. Tuy nhiên, không có đủ dữ liệu và một điểm phá vỡ lâm sàng không được thiết lập. Thay vào đó, giá trị ngưỡng dịch tễ học (ECV) được xác định, dựa trên dữ liệu phân phối MIC cho Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, K. pneumoniae, và Raoultella ornithinolytica. Điều quan trọng cần lưu ý là CLSI khuyến cáo rằng ECV chỉ nên được áp dụng cho những loài này vì sự phân bố MIC kiểu hoang dã có thể khác nhau đối với các chi và loài Enterobacteriaceae khác. Do đó, điểm phá vỡ lâm sàng đối với colistin do CLSI cung cấp cho P. aeruginosa và Acinetobacter sp là ngưỡng nhạy cảm là 2 mg/ L hoặc thấp hơn và ngưỡng kháng thuốc là 4 mg/ L hoặc cao hơn.¹² Điểm phá vỡ EUCAST đối với colistin đối với P. aeruginosa, Acinetobacter sp và Enterobacteriaceae là một điểm nhạy cảm là 2 mg/ L hoặc thấp hơn và một điểm kháng thuốc lớn hơn 2 mg/ L (Bảng 1).¹⁵ 

Bảng 1. Điểm phá vỡ CLSI/ EUCAST đối với Colistin
Chủng vi sinh	Colistin MIC, mg/L
	Nhạy cảm	Trung gian	Đề kháng
CLSIa
Acinetobacter sp	≤ 2		≥ 4
P. aeruginosa	≤ 2		≥ 4
EUCAST
Acinetobacter sp	≤ 2		>2
P. aeruginosa	≤ 2		>2
Enterobacteriaceae	≤ 2		>2

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm và Lâm sàng; EUCAST = Ủy ban Châu Âu thử nghiệm về tính nhạy cảm với kháng sinh; MIC = nồng độ ức chế tối thiểu.

^aĐối với các chủng Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Raoultella ornithinolytica, CLSI xác định không đủ dữ liệu lâm sàng và dược động học/ dược lực học (PK/ PD) để đặt điểm ngắt dựa trên PK/ PD và trích dẫn các giá trị ngưỡng dịch tễ học (ECV) 2 mg/ L dựa trên dữ liệu phân phối MIC.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Nghiên cứu nên hướng tới việc xác định các phương pháp kiểm tra đáng tin cậy đối với colistin thuận tiện hơn các kỹ thuật pha loãng vi lượng. Cần chẩn đoán nhanh chóng khả năng kháng polymyxin 16-18 và xác định các điểm phá vỡ MIC của Enterobacteriaceae. Vì các điểm phá vỡ của polymyxin B chưa được thiết lập, nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để đánh giá và xác định các điểm trên lâm sàng một cách độc lập cho tất cả các loài.

Có một mục tiêu điều trị theo PK/ PD được khuyến nghị để tối ưu hóa hiệu quả của Colistin và Polymyxin B không ?

Các khuyến nghị. 

R2: Chúng tôi khuyến nghị rằng đối với colistin, diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong huyết tương 24 giờ ở trạng thái ổn định (AUCss – steady state, 24 giờ) là ~ 50 mg giờ/ L tương đương với nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình mục tiêu (Css , trung bình) là ~ 2 mg/ L cho tổng lượng thuốc. Mặc dù mục tiêu này có thể là dưới mức tối ưu đối với nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhưng cần lưu ý rằng đây nên được coi là mức phơi nhiễm tối đa có thể chấp nhận được. Nồng độ cao hơn mức này được chứng minh là làm tăng cả tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của AKI.

R3: Chúng tôi đề xuất các mục tiêu tương tự cho polymyxin B như các mục tiêu được liệt kê cho colistin. Tuy nhiên, chúng tôi lưu ý rằng thiếu dữ liệu về AUCss, mục tiêu 24 giờ đối với polymyxin B. Bằng chứng mới nổi cho thấy một cấu hình độc động học (TD) của polymyxin B khác với colistin. Một số bằng chứng chỉ ra rằng AUCss, mục tiêu trong 24 giờ là 50-100 mg giờ/ L, tương ứng với Css, trung bình từ 2–4 mg/ L, có thể được chấp nhận từ quan điểm độc tính.

R4: Chúng tôi khuyến nghị rằng mức độ phơi nhiễm vừa được mô tả đối với polymyxin B và colistin nên được coi là mức độ phơi nhiễm tối đa có thể chấp nhận được. Mặc dù mức phơi nhiễm được khuyến nghị này sẽ đạt được khả năng tiêu diệt vi khuẩn tại các điểm phá vỡ MIC hiện tại dựa trên mô hình nhiễm trùng đùi trên chuột, cả colistin và polymyxin B khi được sử dụng theo đường toàn thân (tức là không trực tiếp vào phổi) đã được chứng minh trong mô hình nhiễm trùng phổi trên chuột về cơ bản là ít hơn có hiệu lực.

Tóm tắt bằng chứng. Hoạt tính PD trong thực nghiệm của colistin và polymyxin B hầu như không thể phân biệt được.^19–21 Cả hai polymyxin đều thể hiện khả năng diệt khuẩn nhanh chóng đối với các chủng nhạy cảm của P. aeruginosa, ^{22, 23} A. baumannii, ^{19, 20} và K. pneumoniae.^{24, 25} Nồng độ trên MIC dẫn đến việc giết chết ban đầu cực kỳ nhanh chóng, với sự giảm nhiều đơn vị hình thành khuẩn lạc trên mỗi mililit (cfu/ mL) xảy ra sớm nhất là 5 phút sau khi tiếp xúc.²² Một hiệu ứng hậu kháng sinh khiêm tốn là rõ ràng đối với colistin và polymyxin B nồng độ cao. ²² Tham số liên kết PK/ PD của polymyxin đã được khảo sát trong mô hình PK in vitro và mô hình động vật.

Rõ ràng, đối với colistin, in vitro^{26, 27} và nghiên cứu trên động vật^{28, 29} chỉ ra vùng thuốc tự do dưới đường cong nồng độ theo thời gian trên tỷ lệ MIC (fAUC: MIC) là chỉ số PK/ PD có tương quan tốt nhất với hiệu quả. Ít dữ liệu tiền lâm sàng hơn có sẵn cho polymyxin B.^{20, 21, 29, 30} Tuy nhiên, họ cũng gợi ý rằng fAUC: MIC là chỉ số PK/ PD tương quan tốt nhất với hoạt tính kháng khuẩn. Bởi vì colistin và polymyxin B có cấu trúc phân tử rất giống nhau và hoạt động in vitro, ^{1, 31} là hợp lý để kết luận rằng các chỉ số và mục tiêu polymyxin B PK/ PD tiếp cận với chỉ số và mục tiêu của colistin.

Các nghiên cứu đã làm sáng tỏ mục tiêu fAUC: MIC đối với colistin trong cả hệ thống in vitro và trên động vật. Các nghiên cứu gần đây nhất²⁹ về colistin được sử dụng hệ thống chống lại A. baumannii và P. aeruginosa trong các mô hình nhiễm trùng ở đùi và phổi đã được sử dụng để xác định mục tiêu fAUC: MIC cho các cường độ tiêu diệt vi khuẩn khác nhau và như đã thảo luận trước đó, để thiết lập các điểm phá vỡ MIC. Đối với colistin, giá trị fAUC: MIC để thu được số lượng vi khuẩn giảm 2 log10 trong mô hình nhiễm trùng đùi thực nghiệm nằm trong khoảng từ 7,4–13,7 đối với P. aeruginosa và từ 7,4– 17,6 đối với A. baumannii. Giá trị fAUC: MIC để thu được số lượng vi khuẩn giảm 1 log10 trong nhiễm trùng đùi thực nghiệm dao động từ 6,6–10,9 đối với P. aeruginosa và từ 3,5–13,9 đối với A. baumannii. fAUC mục tiêu: Giá trị MIC cho lần tiêu diệt 1 và 2 log10 trong mô hình nhiễm trùng phổi về cơ bản cao hơn đáng kể. Thật vậy, đối với A. baumannii, thậm chí không thể đạt được sự tiêu diệt vi khuẩn đối với hai trong ba chủng được thử nghiệm với chế độ liều lượng colistin toàn thân có thể dung nạp cao nhất^.29

Dựa trên những dữ liệu này, colistin Css trong huyết tương mục tiêu, trung bình là 2 mg/ L được khuyến cáo để sử dụng toàn thân CMS.^6,32,33 Mục tiêu này dựa trên những cân nhắc sau. Đầu tiên, nó giải thích cho sự khác biệt về mức độ liên kết protein giữa huyết tương của chuột và bệnh nhân nặng.^6,32,33 Liên kết protein trong huyết tương người là ~ 50%. Thứ hai, dựa trên mô hình nhiễm trùng ở đùi, sự phơi nhiễm này sẽ đạt được hoạt tính diệt khuẩn đối với một chủng phân lập có MIC là 2 mg/ L (điểm phá vỡ EUCAST và CLSI). Điều quan trọng cần lưu ý là, trừ khi MIC của chủng lây nhiễm thấp hơn nhiều so với ngưỡng giới hạn, mục tiêu này rất có thể là không tối ưu cho việc điều trị toàn thân đối với nhiễm trùng phổi.^29,30 Thứ ba, cần xem xét rằng mục tiêu colistin Css, trung bình cao hơn trong huyết tương là khờ dại, vì các phân tích dược động học/ độc lực học (PK/ TD) ở bệnh nhân đã chứng minh rằng nồng độ lớn hơn 2 mg/ L có liên quan đến sự gia tăng cả tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của AKI.^34–36 Do đó, nồng độ mục tiêu được đề xuất là colistin nên được coi là mục tiêu dung nạp tối đa. Cuối cùng, mặc dù colistin Css trong huyết tương, trung bình dưới 2 mg/ L có thể là đủ cho một chủng có MIC thấp, tính nhạy cảm của sinh vật thường không được biết khi bắt đầu điều trị, và do đó, mục tiêu là 2 mg/ L là thích hợp khi bắt đầu CMS. Hơn nữa, nếu xét nghiệm tính nhạy cảm của kháng sinh với polymyxin không chính xác, việc dựa vào MIC được báo cáo có thể dẫn đến tiếp xúc dưới mức tối ưu.³⁷ Một nhóm³⁰ gần đây đã báo cáo kết quả của các nghiên cứu PK/ PD đối với polymyxin B được sử dụng hệ thống chống lại K. pneumoniae trong các mô hình nhiễm trùng ở đùi và phổi. Giá trị mục tiêu cho việc giảm 1 log10 số lượng vi khuẩn trong mô hình đùi (fAUC: MIC 3,72–28,0) tương tự như giá trị của colistin cho cùng mức độ tiêu diệt vi khuẩn. Không giống như colistin, việc tiêu diệt 2 log10 ở mô hình đùi không đạt được ngay cả ở liều polymyxin B được dung nạp cao nhất. Tương tự như phát hiện với colistin, polymyxin B về cơ bản kém hiệu quả hơn đối với nhiễm trùng phổi và không thể chống lại bất kỳ chủng nào, ngay cả ở liều toàn thân dung nạp cao nhất.

Đối với polymyxin B, dữ liệu PK/ TD lâm sàng rất khan hiếm và như được mô tả chi tiết ở phần sau, nó có vẻ khác với CMS về nguy cơ AKI với liều đang sử dụng. Trong trường hợp không có dữ liệu định lượng trực tiếp để thiết lập mối quan hệ giữa phơi nhiễm và độc tính, bác sĩ lâm sàng nên xem xét dữ liệu thu được từ phân tích tổng hợp 16 nghiên cứu liên quan đến tổng số 971 đối tượng đã được tiêm tĩnh mạch (IV) polymyxin B.³⁸ Phơi nhiễm dược động học ở những bệnh nhân trong số này các nghiên cứu được mô phỏng dựa trên các đặc điểm của bệnh nhân và thông tin về liều lượng đưa ra trong mỗi nghiên cứu và công bố các thông số PK cho polymyxin B. Phần trăm thứ 25, 50 và 75 của polymyxin B AUCSS ước tính lần lượt là 46,7, 58,6 và 78,1 mg giờ / L. Điều quan trọng, trong tất cả các nghiên cứu, 26,4% bệnh nhân cho thấy độ thanh thải creatinin (Clcr) giảm 50% hoặc cao hơn. Dựa trên những phát hiện này, một số chuyên gia đề xuất AUCss mục tiêu, 24 giờ cao nhất là 100 mg giờ/ L cho polymyxin B^.39 Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu mô hình nhiễm trùng phổi gần đây cho polymyxin B được sử dụng hệ thống chống lại K. pneumoniae³⁰, cao hơn sự phơi nhiễm vẫn có thể không đủ để tiêu diệt các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp. Do đó, lợi ích (và nguy cơ độc tính thực sự) của những phơi nhiễm cao hơn này vẫn chưa rõ ràng. Do đó, hội đồng khuyến nghị mức phơi nhiễm mục tiêu tương tự như đối với colistin (AUCSS là ~ 50 mg/ giờ/ L).

Điều quan trọng cần lưu ý là các mục tiêu phơi nhiễm PK/ PD được khuyến nghị đã được rút ra từ các nghiên cứu liên quan đến đơn trị liệu polymyxin. Do đó, các mục tiêu PK/ PD nên áp dụng cho đơn trị liệu polymyxin. Các nghiên cứu gần đây về Mô hình Hollow Fiber Infection được thực hiện trong in vitro sử dụng mật độ vi khuẩn cao của sinh vật và trong trường hợp không có hệ thống miễn dịch đã chứng minh một tác dụng nghịch lý đối với polymyxin, theo đó liều cao hơn của polymyxin B và colistin tiếp tục khuếch đại tính kháng polymyxin mức cao. ^{20, 23 , 40, 41} Tác dụng của chất cấy đã được chứng minh đối với đơn trị liệu polymyxin với hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn bị suy giảm đáng kể tại chất cấy phù hợp với bệnh viêm phổi do thở máy (VAP) hoặc bệnh viêm phổi liên quan đến chăm sóc sức khỏe (HAP). 20, 23, 40, 41

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Nghiên cứu trong tương lai nên hướng tới việc xác định các mục tiêu phơi nhiễm tối ưu ở những bệnh nhân bị bệnh nặng để thiết lập mối quan hệ giữa phơi nhiễm polymyxin liên quan đến thành công và thất bại trên lâm sàng ở quần thể bệnh nhân này. Tỷ lệ cao bệnh nhân thất bại với liệu pháp polymyxin và các yếu tố khác liên quan đến bệnh nhân làm cho việc thiết lập mối quan hệ PK/ PD ở những bệnh nhân bệnh nặng trở nên vô cùng phức tạp. Các mục tiêu PK/ PD của polymyxin cũng nên được xem xét trong bối cảnh điều trị phối hợp. Nồng độ polymyxin cần thiết để tăng cường các tác nhân khác sẽ giúp xác định liệu có thể áp dụng các phác đồ kết hợp an toàn hơn hay không.

Dược động học polymyxin

Tôi có nên ưu tiên sử dụng một loại Polymyxin hơn loại khác không?

Các khuyến cáo. 

R5: Chúng tôi khuyến nghị các bác sĩ lâm sàng có quyền sử dụng các sản phẩm đường tiêm của cả CMS và polymyxin B, để họ có thể lựa chọn giữa hai loại này trong những trường hợp cụ thể.

R6: Chúng tôi khuyến nghị polymyxin B là tác nhân được ưu tiên sử dụng toàn thân thường quy trong các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn. Cơ sở lý luận cho khuyến cáo này là polymyxin B có đặc tính PK ưu việt ở người cũng như giảm khả năng gây độc cho thận.

R7: Chúng tôi khuyến nghị colistin là polymyxin được ưu tiên để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu dưới nhờ sự thanh thải qua thận của tiền chất CMS sau đó chuyển đổi thành colistin dạng hoạt động trong đường tiết niệu.

Tóm tắt bằng chứng. Có một số khác biệt dược lý lâm sàng giữa CMS/ colistin và polymyxin B dùng IV.^{42, 43} Chúng tôi hướng người đọc đến một bài đánh giá xuất sắc nêu bật sự khác biệt chính giữa polymyxin B và colistin.^{42, 43} Polymyxin B dường như có các đặc điểm PK lâm sàng vượt trội đối với các bệnh nhiễm trùng mà điều quan trọng là phải đạt được nhanh chóng và đáng tin cậy và sau đó duy trì nồng độ mong muốn trong huyết tương. Ở những bệnh nhân nặng đang dùng CMS IV, nồng độ colistin trong huyết tương tăng chậm. Ngay cả với liều nạp CMS khi bắt đầu điều trị, có thể mất vài giờ để đạt được nồng độ colistin trong huyết tương có thể có hiệu quả. Polymyxin B không được dùng dưới dạng tiền chất, và do đó có thể sử dụng liều IV để đạt được nồng độ trong huyết tương nhanh hơn và có thể có hiệu quả. Ngoài ra, việc lựa chọn liều lượng khó khăn hơn đối với CMS vì PK của CMS và colistin được tạo thành có khả năng thay đổi ở bệnh nhân nội trú lớn hơn đáng kể so với polymyxin B.^{42, 43} Hơn nữa, ở những bệnh nhân có chức năng thận tốt (Clcr lớn hơn 80 mL/ phút ), không thể đạt được colistin Css trong huyết tương một cách đáng tin cậy, trung bình là 2 mg/ L, nồng độ được coi là mục tiêu ban đầu hợp lý khi MIC chưa được biết (xem Phần II), ^{6, 32, 33} ngay cả với liều CMS hàng ngày. ở cuối trên của các liều đã được phê duyệt (xem Phần VI) .^{6, 32} Dược động học của polymyxin B không bị ảnh hưởng tương tự bởi chức năng thận, và do đó có thể đạt được Css polymyxin B trong huyết tương, trung bình là 2 mg/ L một cách đáng tin cậy với liều hàng ngày được chấp thuận, ngay cả ở những bệnh nhân có Clcr lớn hơn 80 mL/ phút (xem Phần XI) .^44–47

Nguy cơ mắc AKI dường như ít hơn với polymyxin B, ^48–54 mặc dù một số nghiên cứu so sánh bị nhầm lẫn bởi các vấn đề với các thiết kế thử nghiệm khác nhau. ^{8, 42, 43} Theo dõi thuốc điều trị (TDM) vốn đã khó khăn hơn đối với colistin vì cần đảm bảo rằng các mẫu được thu thập theo cách để giảm thiểu quá trình chuyển đổi CMS thành colistin trong ống nghiệm đang diễn ra. Tuy nhiên, CMS có thể là tác nhân ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu qua đường tĩnh mạch. Nồng độ colistin trong nước tiểu sau khi dùng CMS (chủ yếu được đào thải qua thận) có thể cao do chuyển CMS thành colistin trong đường tiết niệu. ^{4, 43, 55, 56} Ngược lại, polymyxin B được đào thải chủ yếu bằng cơ chế không qua thận với phần trăm trong đường tiểu trung bình là 4,0% ở bệnh nhân.⁴⁴

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Mặc dù các nghiên cứu tương lai so sánh polymyxin B và colistin đường tiêm ở những bệnh nhân mắc các loại nhiễm trùng khó có thể được tiến hành, nhưng bất kỳ dữ liệu quan sát so sánh nào cũng sẽ làm sáng tỏ thêm sự khác biệt về hiệu quả và độc tính giữa cả hai polymyxin. Đặc biệt, các nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả được kiểm soát tốt so sánh colistin tối ưu hóa liều lượng so với polymyxin B rất được quan tâm.

Liều tinh mạch colistin

Đối với CMS, mối quan hệ giữa các đơn vị định lượng khác nhau trong y văn là gì ? 

Khuyến cáo. 

R8: Chúng tôi khuyến nghị rằng hướng dẫn của bệnh viện và kê đơn chỉ định liều lượng CMS theo số lượng đơn vị quốc tế (IU) hoặc miligam hoạt tính cơ sở colistin (CBA), tương ứng với quy ước ghi nhãn được sử dụng ở quốc gia cụ thể. Do phạm vi quốc tế của các hướng dẫn này, liều lượng trong các phần sau đây được biểu thị bằng các giá trị tương đương gần đúng của cả hai công ước này. Hệ số chuyển đổi là 1 triệu IU tương đương với ~ 33 mg CBA.

Tóm tắt bằng chứng. Colistin được dùng qua đường tiêm dưới dạng tiền chất không hoạt động, CMS. Thật không may, hai quy ước khác nhau được sử dụng ở các nơi khác nhau trên thế giới để ghi nhãn các lọ CMS đường tiêm và để phân biệt liều lượng cho bệnh nhân. Cả hai công ước đều dựa trên đánh giá vi sinh. Các sản phẩm đường tiêm của CMS có sẵn ở Châu Âu và một số nơi khác trên thế giới được dán nhãn IU. Ngược lại, các lọ CMS qua đường tiêm có sẵn ở Bắc và Nam Mỹ và nhiều nơi khác trên thế giới được dán nhãn CBA, một cách khác để thể hiện hoạt động vi sinh.

Như đã lưu ý trước đó, 1 triệu IU tương ứng với ~ 33 mg CBA và 1 triệu IU cũng tương ứng với ~ 80 mg CMS hóa học.⁵⁷ Vì vậy, điều quan trọng là không được kê đơn liều lượng theo miligam CMS hóa học.⁴

Khi đọc các tài liệu khoa học, bác sĩ lâm sàng phải hiểu rõ ràng liệu liều lượng được báo cáo bằng miligam có liên quan đến CBA hay CMS hóa học hay không. Báo cáo toàn cầu nhất quán về liều colistin là cực kỳ quan trọng để thúc đẩy việc sử dụng an toàn và hiệu quả.⁵⁸

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Cần có sự hài hòa quốc tế để có một cách tiếp cận nhất quán nhằm xác định tất cả các liều lượng với số lượng IU hoặc miligam CBA.

Tôi có cần sử dụng liều tải truyền tĩnh mạch khi bắt đầu điều trị bằng CMS không ? 

Khuyến cáo. 

R9: Chúng tôi khuyên bạn nên bắt đầu liệu pháp IV với liều nạp CMS là 300 mg CBA (~ 9 triệu IU) được truyền trong 0,5–1 giờ và dùng liều duy trì đầu tiên 12–24 giờ sau đó.

Tóm tắt bằng chứng. Sau khi bắt đầu điều trị CMS ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, nồng độ colistin trong huyết tương được báo cáo tăng chậm trong nhiều giờ hoặc thậm chí nhiều ngày, ^{33, 59–61} mặc dù cũng có báo cáo tăng nhanh hơn.⁶² Sự thay đổi như vậy trong tốc độ đạt được nồng độ của colistin có thể liên quan đến sự khác biệt giữa nhãn hiệu với nhãn hiệu hoặc hàng loạt trong thành phần hóa học phức tạp (mức độ methanesulfonation) của CMS được sử dụng cho bệnh nhân.⁶³ Trường hợp đối với liều tải sẽ hấp dẫn hơn đối với nhãn hiệu hoặc lô chuyển đổi chậm. Thật không may, không có cách nào để biết (tiên liệu) tỷ lệ chuyển đổi in vivo cho một lô cụ thể. Tác động của liều nạp đến nguy cơ phát triển AKI là không rõ ràng. ^{52, 54, 64} Cân nhắc sự cần thiết của việc sử dụng kháng sinh kịp thời, lợi ích điều trị của liều nạp có thể biện minh cho nguy cơ tiềm ẩn của AKI liên quan đến liều nạp.^65–67 Thời điểm bắt đầu dùng liều duy trì phải dựa trên khoảng thời gian của liều duy trì (ví dụ, nếu bệnh nhân được dùng colistin sau mỗi 12 giờ, thì liều duy trì nên bắt đầu sau đó 12 giờ).

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Cần nghiên cứu thêm để xác định sự khác biệt giữa nhãn hiệu với nhãn hiệu và lô và lô vì chúng liên quan đến mức độ methanesulfonation và chuyển đổi thành colistin. Dữ liệu bổ sung về tính an toàn và hiệu quả của liều tải là cần thiết.

Liều duy trì CMS ban đầu của tôi nên là bao nhiêu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường ?

Khuyến cáo. 

R10: Chúng tôi khuyến cáo rằng đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều hàng ngày 300–360 mg CBA (~ 9–10,9 triệu IU), chia làm hai và truyền trong 0,5–1 giờ cách nhau 12 giờ. Theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều hàng ngày cho phù hợp theo các khuyến nghị trong Bảng 2.

Tóm tắt bằng chứng. Việc xác định liều duy trì hàng ngày ban đầu đòi hỏi phải xem xét nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định mục tiêu mong muốn (Css, avg) của colistin. Dựa trên bản dịch của dữ liệu PK/ PD tiền lâm sàng đối với P. aeruginosa và A. baumannii trong các mô hình nhiễm trùng đùi ở chuột và ECV đối với K. pneumoniae; ^{11, 12, 14, 29, 68} dữ liệu PK / TD lâm sàng xác định mối quan hệ giữa colistin huyết tương phơi nhiễm và nguy cơ AKI ở bệnh nhân; ^34-36 và thực tế là MIC của một chủng phân lập thường không được biết khi bắt đầu điều trị, colistin Css trong huyết tương đích, trung bình là 2 mg/ L được đề xuất. ^{6, 32} Mục tiêu này có thể thích hợp để điều trị các bệnh nhiễm trùng tương đối dễ tiếp cận với các sinh vật có MIC của colistin từ 2 mg/ L trở xuống. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải nhận ra rằng nhiễm trùng phổi do P. aeruginosa và A. baumannii về cơ bản có khả năng phục hồi đối với điều trị toàn thân hơn so với nhiễm trùng đùi. Dựa vào các dữ liệu tiền lâm sàng này, nồng độ colistin Css,avg đạt được 2 mg/Lthông qua tiêm tĩnh mạch có thể không đủ để điều trị nhiễm trùng phổi ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, đặc biệt là những bệnh do vi sinh vật có MIC tăng cao gây ra.^6,29

Bảng 2. Bảng tra cứu Liều lượng CMSa hàng ngày
Creatinine clearance ml/phútb	Liều CMS hàng ngày cho colistin Css trong huyết tương, trung bình là 2 mg / Lc
	CBA  mg/ngày	Triệu UI/ngày
0	130	3.95
5 –	145	4.40
10 –	160	4.85
20 –	175	5.30
30 –	195	5.90
40 –	220	6.65
50 –	245	7.40
60 –	275	8.35
70 –	300	9.00
80 –	340	10.3
≥ 90	360	10.9

CBA = colistin nền hoạt động; CMS = colistin methanesulfonat; Css, avg = nồng độ huyết tương trạng thái ổn định trung bình; ^aĐể đạt được colistin Css trong huyết tương mục tiêu mong muốn, trung bình 2 mg/ L cho bệnh nhân có cửa sổ thanh thải creatinin hẹp. Được sao chép từ tài liệu tham khảo 6 với những sửa đổi nhỏ. ^bĐiều chỉnh trọng lượng cơ thể nên được sử dụng để ước tính độ thanh thải creatinin. ^c Liều hàng ngày chia làm hai lần cách nhau 12 giờ.

Liều hàng ngày của CMS để đạt được Css colistin huyết tương mục tiêu, trung bình là 2 mg/ L (Bảng 2) được đề xuất dựa trên phân tích dữ liệu PK từ hơn 200 bệnh nhân nặng với nhiều chức năng thận.6 Đối với bệnh nhân bị Clcr lớn hơn 90 mL/ phút, liều tối đa được đề xuất là 360 mg CBA (~ 10,9 triệu IU) mỗi ngày đã được đề xuất vì kinh nghiệm lâm sàng hạn chế về tỷ lệ và tác động của AKI với liều hàng ngày trên mức này. Ngay cả với liều hàng ngày được đề xuất cho bệnh nhân có Clcr lớn hơn 90 mL/ phút (Bảng 2), chỉ có 30-40% bệnh nhân được kỳ vọng đạt được Css colistin huyết tương, trung bình là 2 mg/ L hoặc hơn, ^{6, 61} mặc dù gần 80% bệnh nhân như vậy có thể đạt được Css, trung bình là 1 mg/ L hoặc cao hơn.⁶

Mặc dù các lượt đồ định lượng dựa trên trọng lượng đã được đề xuất như là các lựa chọn thay thế của Hoa Kỳ, chẳng hạn như các chiến lượt  trong RCT hiện tại của colistin, https: // Clinicaltrials.gov/c2/show/NCT01597973?term= NCT01597973 & rank = 1.69, dữ liệu PK không hỗ trợ nhu cầu về liều lượng dựa trên trọng lượng.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Các đề xuất về liều lượng trong Bảng 2 cần được xác nhận bởi các nghiên cứu độc lập. Đặc biệt, các liều khuyến cáo này cần được so sánh với các chế độ dùng thuốc thấp hơn trước đây để đảm bảo đạt được sự cân bằng thích hợp giữa an toàn và hiệu quả. Nghiên cứu là cần thiết để xác định chiến lược dùng thuốc tối ưu ở những bệnh nhân có Clcr lớn hơn 80 mL/ phút.

Tôi có cần điều chỉnh chế độ duy trì hàng ngày liều CMS nếu bệnh nhân suy thận không ? 

Khuyến cáo. 

R11: Chúng tôi khuyến nghị nên điều chỉnh liều CMS ở bệnh nhân suy thận như được cung cấp trong Bảng 2.

Tóm tắt bằng chứng. Độ thanh thải rõ ràng của colistin và do đó là Css colistin huyết tương, trung bình đạt được từ một liều CMS hàng ngày nhất định bị ảnh hưởng bởi chức năng thận. ^{6, 33, 62} Do đó, liều CMS hàng ngày để nhắm mục tiêu Css colistin trong huyết tương, trung bình là 2 mg/ L nên được điều chỉnh cho người suy thận. Liều hàng ngày cho bệnh nhân có các mức độ chức năng thận khác nhau được cung cấp trong Bảng 2. Liều hàng ngày được chia thành hai liều, dùng cách nhau 12 giờ, và mỗi liều được truyền trong 0,5–1 giờ. Nếu không giảm liều hàng ngày ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, thì sẽ có khả năng tăng colistin Css trong huyết tương, trung bình sẽ cao hơn 2 mg/ L. Điều này được kỳ vọng sẽ làm tăng hoạt tính kháng khuẩn nhưng cũng được cho là sẽ làm tăng khả năng mắc AKI.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Mặc dù điều quan trọng là phải điều chỉnh liều colistin ở bệnh nhân suy thận, kiến thức chắc chắn về các nồng độ thu được sau đó đòi hỏi phải có TDM. Nghiên cứu là cần thiết để điều tra cách tiếp cận tối ưu để thực hiện TDM bao gồm xác định các nhóm bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất.

Liệu pháp thay thế thận có ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ liều CMS tiêm tĩnh mạch không ? 

Các khuyến cáo. 

R12: Chúng tôi khuyến nghị rằng để nhắm mục tiêu colistin Css trong huyết tương, trung bình 2 mg/ L ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo ngắt quãng (IHD), nên sử dụng lịch dùng thuốc sau: Vào ngày không chạy thận, sử dụng liều CMS 130 mg CBA/ ngày (~ 3,95 triệu IU/ ngày). Vào ngày lọc máu, sử dụng liều bổ sung CMS

40 mg CBA (~ 1,2 triệu IU) hoặc 50 mg CBA (~ 1,6 triệu IU) cho phiên IHD 3 hoặc 4 giờ, tương ứng. Nếu có thể, việc bổ sung vào liều cơ bản (không chạy thận) hàng ngày nên được dùng với liều thông thường tiếp theo, sau khi kết thúc quá trình lọc máu. Tiến hành các phiên IHD càng muộn càng tốt trong khoảng liều lượng CMS để giảm thiểu lượng CMS và colistin hình thành bị mất vào hệ thống ngoại cơ thể.

R13: Chúng tôi khuyến nghị rằng để nhắm mục tiêu colistin Css trong huyết tương, trung bình 2 mg/ L ở những bệnh nhân được chỉ định lọc máu hiệu quả thấp duy trì (SLED) thì 10% liều CMS được thêm vào liều cơ bản hàng ngày mỗi 1 giờ SLED.

R14: Chúng tôi khuyến nghị rằng đối với những bệnh nhân được chỉ định liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT), đối với colistin Css trong huyết tương, trung bình là 2 mg/ L, nên sử dụng CBA 440 mg/ ngày (~ 13,3 triệu IU/ ngày). Điều này tương đương với 220 mg CBA mỗi 12 giờ (~ 6,65 triệu IU mỗi 12 giờ).

Tóm tắt bằng chứng. Colistin methanesulfonate và colistin hình thành được thải trừ một cách hiệu quả bằng các phương thức hỗ trợ thận liên tục và ngắt quãng; ít thông tin hơn dành cho SLED so với các dạng IHD ngắn hơn và CRRT.^{6, 33, 70–77} Liều bổ sung CMS là cần thiết cho bệnh nhân điều trị IHD hoặc SLED. IHD, SLED và CRRT, mỗi loại loại bỏ ~ 10% colistin mỗi giờ cần thay thế 10% liều hàng ngày mỗi giờ theo các phương thức này. Vì thời gian CRRT (24 giờ) lớn hơn thời gian SLED (thường 8–10 giờ), lớn hơn thời gian IHD (3–4 giờ), các liều bổ sung cần thiết khác nhau đáng kể đối với chức năng các phương thức lọc máu. Độ thanh thải rõ ràng của colistin và do đó nhu cầu về liều của CMS ở bệnh nhân CRRT cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. ^{6, 33, 76} Đã có đề xuất liều lượng chi tiết cho bệnh nhân được hỗ trợ thận. ^{6, 75, 76}

Để nhắm mục tiêu colistin Css trong huyết tương, trung bình 2 mg/ L ở những bệnh nhân được chỉ định SLED, khuyến cáo nên thêm 10% vào liều cơ bản hàng ngày mỗi 1 giờ SLED. Chúng tôi cung cấp ví dụ thực tế sau đây như một minh họa.

Đối với một bệnh nhân được điều trị SLED về đêm 10 giờ mỗi ngày và nhận CMS cứ sau 12 giờ:

Đối với bệnh nhân có Clcr ~ 0 mL/ phút, liều CMS sẽ là tổng của liều CMS ban đầu (liều CBA 130 mg/ ngày[~ 3,95 triệu IU/ ngày], Bảng 2) cộng với liều bổ sung bao gồm 10% liều cơ bản mỗi giờ 9 – 10 giờ.

Tức là, đối với bệnh nhân này, liều CBA sẽ là 260 mg/ ngày (~ 7,9 triệu IU/ ngày). Trong trường hợp này, có thể thuận tiện và an toàn nhất là dùng 130 mg CBA mỗi 12 giờ (~ 3,95 triệu IU mỗi 12 giờ).

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Cần nghiên cứu về liều lượng colistin ở bệnh nhân SLED, đặc biệt là về tác động của các màng lọc máu khác nhau đối với việc loại bỏ colistin. Các khuyến nghị trước đây cho SLED dựa trên kích thước mẫu nhỏ với việc sử dụng các bộ lọc thông lượng trung bình đến cao. Việc loại bỏ sẽ được giảm bớt với các bộ lọc thông lượng thấp hơn.

Liều truyền polymyxin b tinh mạch

Tôi có cần sử dụng liều tải truyền tĩnh mạch khi bắt đầu điều trị bằng Polymyxin B không ? 

Khuyến cáo. 

R15: Chúng tôi khuyến nghị liều tải 2,0–2,5 mg/ kg đối với polymyxin B, dựa trên tổng trọng lượng cơ thể (TBW) (tương đương 20.000–25.000 IU/ kg) trong 1 giờ.

Tóm tắt bằng chứng. Một nghiên cứu PK dân số ở những bệnh nhân bị bệnh nặng cho thấy với chế độ 1,25 mg/ kg (tương đương 12.500 IU/ kg) mỗi 12 giờ, nồng độ polymyxin B trong huyết tương đạt được sau liều đầu tiên là ~ 56–70% nồng độ quan sát được ở trạng thái ổn định.⁴⁴ Sử dụng mô phỏng Monte Carlo, người ta ước tính rằng với liều nạp 2,0 mg/ kg (tương đương 20.000 IU/ kg), mức phơi nhiễm ngày 1 có thể sẽ là 76–94% số lần tiếp xúc ở trạng thái ổn định.⁴⁴ Có một số ít dữ liệu liên quan đến tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của chiến lược liều tải polymyxin B. Tuy nhiên, một phân tích không tìm thấy mối liên quan giữa liều nạp polymyxin B hoặc colistin và độc tính trên thận (tỷ lệ nguy cơ đã điều chỉnh [aHR] 0,78, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,42–1,46).⁵⁴ Trong phân tích này, 36 bệnh nhân nhận được polymyxin trung bình Liều tải B 1,9 +/- 0,5 mg/ kg.⁵⁴ Ngược lại, mặc dù không có ý nghĩa thống kê, liều tải thường được sử dụng hơn ở những bệnh nhân có biểu hiện nhiễm độc thần kinh so với những bệnh nhân không bị tác dụng phụ này (2/6 [33,3%] và 7 trên 68 [10,3%], tương ứng; p = 0,15).⁷⁸

Mặc dù việc sử dụng liều tải cho tất cả bệnh nhân là hợp lý, nên ưu tiên cho những người bệnh nặng như nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng. Dữ liệu dược động học không ủng hộ việc giới hạn liều tuyệt đối trên (nghĩa là tính bằng miligam) ở bệnh nhân béo phì. Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng hơn 200 mg mỗi lần truyền còn hạn chế, ^{78, 79} và các tác dụng phụ liên quan đến truyền dịch, bao gồm đau ngực đột ngột, dị cảm, chóng mặt, khó thở và giảm oxy máu, được báo cáo với tỷ lệ thô 0,9%. (KTC 95% 0,2–3,2) và có thể tăng lên với liều lượng như vậy.⁷⁸

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Nghiên cứu bổ sung là cần thiết để xác định tính an toàn và hiệu quả của phác đồ polymyxin B liều ban đầu cao. Mặc dù việc dùng liều cao hơn 3 mg/ kg (tương đương 30.000 IU/ kg) đã được báo cáo ở bệnh nhân, nhưng cần có thêm ^{44, 78} dữ liệu về tính an toàn cũng như tác động lâm sàng và vi sinh của các phác đồ này.

Liều duy trì hàng ngày được khuyến nghị ban đầu cho Polymyxin B ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là gì?

Khuyến cáo. 

R16: Chúng tôi khuyến cáo rằng đối với những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, nên truyền một liều polymyxin B 1,25–1,5 mg/ kg (tương đương 12.500–

15.000 IU/ kg TBW) cứ sau 12 giờ được truyền trong 1 giờ.

Tóm tắt bằng chứng. Như đã thảo luận trước đó, xem xét mục tiêu fAUC: MIC cho 1 log10 tiêu diệt cho polymyxin B chống lại K. pneumoniae³⁰ nhìn chung cho thấy sự phù hợp tốt với các giá trị tương ứng của colistin chống lại P. aeruginosa và A. baumannii trong mô hình nhiễm trùng đùi trên chuột, ²⁹ và cho các phân suất không liên kết tương tự trong huyết tương (ví dụ, ~ 0,50) của polymyxin B⁴⁴ và colistin⁶ ở người, Css, trung bình 2 mg/ L dường như là mục tiêu thích hợp để hướng dẫn dùng thuốc polymyxin B. Mục tiêu này có thể được sửa đổi khi có thêm thông tin từ các nghiên cứu tiền lâm sàng để thông báo mối quan hệ PK/ PD chống lại các mầm bệnh gram âm và từ các nghiên cứu lâm sàng để thông báo mối quan hệ PK/ TD đối với độc tính trên thận.

Với liều 2,5 và 3,0 mg/ kg/ ngày (tương ứng với 25.000 và 30.000 IU / kg/ ngày), 90% bệnh nhân, theo xác định của mô phỏng Monte Carlo, sẽ đạt được AUC của polymyxin B ở mức ổn định trạng thái ít nhất là 44,3 và 53,1 mg giờ/ L,⁴⁴ lần lượt tương ứng với Css, trung bình là 1,8 và 2,2 mg/ L. Do đó, đối với các chủng phân lập có MIC của polymyxin B là 2 mg/ L, mục tiêu PK/ PD cho 1 log10 tiêu diệt P. aeruginosa, A. baumannii và K. pneumoniae trong nhiễm trùng đùi trên chuột ^{29, 30} sẽ có xác suất ước tính đạt được mục tiêu là hơn 90% với một trong hai chiến lược dùng thuốc. Với những lo ngại đã đề cập trước đó về hoạt tính kháng khuẩn của các polymyxin được sử dụng hệ thống trong nhiễm trùng phổi, có thể cần ^{29, 30} mục tiêu nồng độ cao hơn trong huyết tương để đạt được hoạt tính kháng khuẩn đầy đủ ở các vị trí nhiễm trùng khác nhau. Tuy nhiên, do thiếu dữ liệu an toàn lâm sàng, không thể khuyến cáo liều duy trì cao hơn 3 mg/kg/ngày (tương đương 30.000 IU/kg/ngày) tại thời điểm này. Mục tiêu 2 mg/ L được khuyến nghị ngay cả đối với các chủng phân lập có MIC thấp hơn 2 mg/ L ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng.⁸⁰ Thật không may, trong bối cảnh phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng thông thường, MIC không thể được xác định với đủ độ chính xác ở giai đoạn này, và mục tiêu 2 mg/ L do đó dường như cần thận trọng trong mọi trường hợp.

Dữ liệu dược động học không hỗ trợ giới hạn liều tuyệt đối trên (nghĩa là, tính bằng miligam) ở những bệnh nhân có TBW cao. Tuy nhiên, kinh nghiệm với liều trên 200 mg vẫn còn hạn chế, ^{78, 79} và các tác dụng phụ liên quan đến truyền dịch có thể tăng lên với các liều như vậy.

Không có khuyến cáo cụ thể nào trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc liên quan đến thời gian truyền. Tuy nhiên, trong các phân tích PK gần đây phản ánh việc sử dụng polymyxin B trong thực tế, các liều được sử dụng an toàn trong 1–4 giờ ở hầu hết các bệnh nhân.^{44–46, 81} Vì có thể có lợi ích tiềm năng trên độc tính thận khi chênh lệch đỉnh-đáy cao hơn, ⁸² truyền trong 1 giờ có thể được ưu tiên hơn những lần truyền dài hơn nếu bệnh nhân dung nạp tốt.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Nghiên cứu bổ sung là cần thiết để xác định tính an toàn và hiệu quả liên quan đến liều duy trì tối ưu của polymyxin B.

Tôi có cần điều chỉnh liều duy trì Polymyxin B hàng ngày nếu bệnh nhân suy thận không ?

Khuyến cáo. 

R17: Chúng tôi khuyến cáo rằng không nên điều chỉnh liều duy trì hàng ngày của polymyxin B nếu bệnh nhân bị suy thận.

Tóm tắt bằng chứng. Polymyxin B thải trừ qua thận không đáng kể, và các nghiên cứu PK lâm sàng chứng minh rằng độ thanh thải polymyxin B không phụ thuộc vào Clcr.^44–47 Do đó, không có lý do PK nào để điều chỉnh liều theo chức năng thận. Giảm liều ở những bệnh nhân có Clcr giảm sẽ dẫn đến nồng độ polymyxin B trong huyết tương thấp hơn. Tờ hướng dẫn sử dụng polymyxin B khuyến cáo giảm liều “xuống đối với những người bị suy thận”; tuy nhiên, vẫn chưa rõ dữ liệu nào thúc đẩy khuyến cáo này^.83 Dữ liệu PK gần đây hơn cũng như hiểu biết nâng cao về xử lý polymyxin B ở thận bác bỏ khuyến cáo này. Nếu điều chỉnh liều thận không cần thiết được thực hiện ở bệnh nhân, có khả năng xảy ra tình trạng thiếu thuốc và thất bại trên lâm sàng. Tài liệu lâm sàng ủng hộ tuyên bố này vì liều 1,2 mg/ kg / ngày hoặc ít hơn (tương đương 12.000 IU/ kg/ ngày hoặc ít hơn), thường được kê cho bệnh nhân suy thận, có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân dùng polymyxin B.⁸⁰

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Việc điều chỉnh liều theo thông tin hướng dẫn sử dụng cho người suy thận nên được điều chỉnh lại vì nó không được hỗ trợ bởi dữ liệu PK hiện đại. Hơn nữa, các nghiên cứu PK lớn hơn ở bệnh nhân suy thận là cần thiết để xác nhận các khuyến nghị được cung cấp ở đây.

Liệu pháp thay thế thận có ảnh hưởng đến việc lựa chọn chế độ dùng Polymyxin B tiêm tĩnh mạch không?

Khuyến cáo. 

R18: Chúng tôi khuyến cáo không nên điều chỉnh liều tải và liều duy trì ở những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận.

Tóm tắt bằng chứng. Chỉ có hai báo cáo về PK của polymyxin B ở bệnh nhân được thay thế thận và cả hai đều liên quan đến CRRT. Báo cáo đầu tiên liên quan đến hai bệnh nhân được thẩm tách máu tĩnh mạch liên tục (CVVHD),⁷⁹ và báo cáo thứ hai mô tả một bệnh nhân được lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVHF).⁸⁴ Trong hai bệnh nhân trước, CVVHD chiếm 5,6% và 12,2% tổng polymyxin B độ thanh thải cơ thể.⁷⁹ Ở bệnh nhân sau, sự chiết xuất polymyxin B qua màng ngoài cơ thể chỉ là 5,0%.⁸⁴ Mức độ đào thải này tương tự như mức độ thải trừ qua thận ở những bệnh nhân nặng không được điều trị bằng phương thức màng ngoài cơ thể (trung bình 4%, phạm vi 1,0 –17,4%)^.44 Mặc dù dữ liệu được giới hạn trong ba trường hợp này, chúng cho thấy rằng CVVHD và CVVHF không có khả năng loại bỏ hơn ~ 12% tổng số polymyxin B trong cơ thể, tương tự như tỷ lệ lấy lại trong nước tiểu ở những bệnh nhân không cần thay thế thận.⁴⁴ Do đó, dựa trên các dữ liệu PK này, việc điều chỉnh liều không được đảm bảo ở những bệnh nhân đang dùng các dạng CRRT này.

Dữ liệu lâm sàng cũng cho thấy rằng việc giảm liều ở bệnh nhân CVVHD có thể dẫn đến thiếu phơi nhiễm và tăng nguy cơ dẫn đến kết cục xấu.⁸⁵ Tổng liều hàng ngày cao hơn có liên quan đến tỷ lệ tử vong trong 30 ngày thấp hơn trong phân tích lưỡng biến (p = 0,04), và tổng liều hàng ngày 200 mg trở lên (tương đương 2 triệu IU trở lên) có liên quan đến giảm nguy cơ tử vong trong 30 ngày trong phân tích đa biến (p = 0,02).⁸⁵ Do đó, việc giảm liều cho bệnh nhân đang điều trị thay thế thận không chỉ là không chính đáng dựa trên giới hạn lượng dữ liệu PK, nhưng bằng chứng lâm sàng cho thấy chúng có thể có hại cho bệnh nhân.

Hiện tại không có dữ liệu PK về polymyxin B ở những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận ngắt quãng.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Thiếu dữ liệu PK đối với polymyxin B ở bệnh nhân điều trị IHD và SLED, và chỉ có dữ liệu tối thiểu cho CRRT. Cần khẩn cấp phân tích PK lớn hơn để tinh chỉnh thêm các khuyến nghị về liều lượng.

Có vai trò cho việc theo dõi thuốc điều trị (TDM) của Colistin hoặc Polymyxin B không ? 

Khuyến cáo. 

R19: Chúng tôi khuyến nghị nên sử dụng TDM và kiểm soát phản hồi thích ứng (AFC) nếu có thể cho cả colistin và polymyxin B.

Tóm tắt bằng chứng. Các đặc điểm hiển thị polymyxin cho thấy TDM và AFC sẽ có lợi. Không thể tối ưu hóa liều lượng thuốc một cách an toàn chỉ bằng cách sử dụng các thuật toán quan sát lâm sàng và dùng thuốc, đặc biệt là trong giai đoạn điều trị sớm vốn là yếu tố quyết định tiên lượng. Hơn nữa, nếu điều trị không thành công, hậu quả nghiêm trọng tiềm ẩn có thể xảy ra (những hậu quả lâm sàng cho bệnh nhân liên quan ngoài việc xuất hiện kháng polymyxin). Ngoài ra, dựa trên dữ liệu phong phú hơn về colistin, có những mối quan hệ được thiết lập giữa việc nồng độ huyết tương và cả tác dụng kháng khuẩn²⁹ và nguy cơ mắc AKI.^34–36 Cửa sổ điều trị cực kỳ hẹp vì nồng độ huyết tương cần thiết cho tác dụng kháng khuẩn chồng lên những yếu tố liên quan đến tăng AKI.6 Và sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân nội trú trong PK không thể được giải thích bởi các yếu tố bệnh nhân đã biết (sự thay đổi như vậy về cơ bản là lớn hơn đáng kể đối với colistin IV so với polymyxin B).^{6, 44, 61}

Việc sử dụng TDM như một biện pháp hỗ trợ cho CMS đã được báo cáo cho một số ít bệnh nhân,^{86, 87} nhưng lợi ích không được chứng minh trong các nghiên cứu được thiết kế phù hợp.⁴ Đối với colistin, điều cần thiết là phải đảm bảo rằng việc thu thập, xử lý và phân tích mẫu được tiến hành thích hợp để giảm thiểu sự chuyển đổi ex vivo của CMS thành colistin.^{33, 59} Đối với colistin, bằng cách thu thập mẫu máu ngay trước liều tiếp theo (khi nồng độ CMS thấp nhất), khả năng đo nồng độ colistin trong huyết tương tăng giả tạo được giảm thiểu nhưng không bị đào thải. Đối với việc thu thập mẫu polymyxin B, việc xử lý và phân tích TDM về cơ bản ít phức tạp hơn vì polymyxin này được sử dụng trực tiếp, không phải dưới dạng tiền chất không hoạt động. Như đã nêu trước đó, sử dụng TDM, nồng độ mục tiêu là 2 mg/ L đối với vi sinh vật nhạy cảm, bất kể MIC do phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng thường quy cung cấp.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Hồ sơ PK/ PD/ TD thời gian thực thu được từ bệnh nhân trong khi điều trị bằng polymyxin là cần thiết để có thể thu được thông tin PK cụ thể, chính xác tối đa cho từng bệnh nhân. Dữ liệu như vậy sẽ thông báo về việc tối ưu hóa liều ở cấp độ trên từng bệnh nhân.

Những chiến lược nào có thể được sử dụng để giảm tỷ lệ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân điều trị bằng Colistin hoặc Polymyxin B?

Khuyến cáo.

R20: Chúng tôi khuyến cáo, nếu có thể, nên tránh dùng đồng thời các tác nhân gây độc thận cho bệnh nhân đang dùng colistin hoặc polymyxin B (Khuyến cáo mạnh mẽ, bằng chứng chất lượng vừa phải).

Lưu ý: Đề xuất này ban đầu được xếp loại với độ tin cậy thấp vì dữ liệu mang tính quan sát. Tuy nhiên, chất lượng bằng chứng đã được nâng cấp do mức độ lớn, nhất quán của ảnh hưởng của việc sử dụng đồng thời độc tố thận đối với tỷ lệ mắc AKI mà không có mối đe dọa quan trọng nào đến tính hợp lệ của dữ liệu.

Tóm tắt bằng chứng. Không nghi ngờ gì nữa, độc tính trên thận là phản ứng có hại về mặt lâm sàng và giới hạn liều lượng nhất của polymyxin. Tỷ lệ độc tính trên thận rất khác nhau trong y văn từ 0% đến hơn 60% phần lớn là do quần thể bệnh nhân không đồng nhất, các định nghĩa khác nhau về độc tính trên thận, phạm vi liều polymyxin được sử dụng và sự khác biệt về cả mức độ nghiêm trọng của bệnh và sự có/ không có các yếu tố nguy cơ khác đối với bệnh nhân đang được nghiên cứu.^{34, 36, 50, 54, 88–91} Các nghiên cứu đương đại, sử dụng các liều polymyxin được chấp nhận phổ biến và các định nghĩa của AKI, đặt tỷ lệ nhiễm độc thận liên quan trong khoảng 20–50% cho cả hai polymyxin.^{34 , 36, 50, 54, 88–91}

Các yếu tố nguy cơ khác nhau giữa các nghiên cứu, nhưng một số yếu tố chung được xác định trong toàn bộ tài liệu. Tuổi cao hơn được xác định là một yếu tố nguy cơ trong nhiều phân tích, mặc dù độ tuổi giới hạn được gọi là tăng nguy cơ là không nhất quán. Cân nặng, bất kể liều dùng, được chứng minh là một yếu tố nguy cơ gây độc thận cho cả colistin⁸⁸ và polymyxin B.⁹² Các bệnh kèm theo mãn tính và sự hiện diện của giảm albumin máu được báo cáo là yếu tố nguy cơ gây độc thận.^{88, 92} Mặc dù những yếu tố này có thể giúp bác sĩ lâm sàng xác định những bệnh nhân có nguy cơ mắc AKI cao nhất trong khi điều trị bằng polymyxin, họ không thể thay đổi được. Các bác sĩ lâm sàng nên làm việc để giải quyết các yếu tố rủi ro có thể điều chỉnh đối với AKI và các khuyến nghị thể hiện quan điểm của hội đồng về cách tốt nhất để thực hiện điều này.

Tiếp nhận đồng thời các tác nhân gây độc thận là một yếu tố nguy cơ nhất quán đối với AKI ở những bệnh nhân đang điều trị bằng polymyxin. Mặc dù nhiều nephrotoxins đã được xác định là các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, nhưng chỉ một số ít được coi là có thể điều chỉnh được. Ví dụ, việc sử dụng thuốc ức chế calcineurin, sử dụng một cách cấp tính thuốc lợi tiểu quai và thuốc vận mạch đều có liên quan đến độc tính trên thận do polymyxin; tuy nhiên, không thể tránh khỏi những sự kiện thường gặp này. Ngược lại, việc sử dụng phương tiện cản quang IV để xét nghiệm chẩn đoán, sử dụng thuốc chống viêm không steroid hoặc liệu pháp ức chế men chuyển, và/ hoặc sử dụng các kháng sinh độc với thận khác, đặc biệt là vancomycin, nên được bác sĩ lâm sàng đánh giá và tránh sử dụng khi có thể.^{93, 94} Mặc dù liệu pháp phối hợp colistin và vancomycin cho thấy cả hai tác dụng tổng hợp in vitro⁹⁵ và dữ liệu lâm sàng chọn lọc cho thấy lợi ích lâm sàng tiềm năng của sự kết hợp này, ^{93, 94} phân tích nhiều lần với cả colistin^{94, 96} và polymyxin B⁸⁹ cho thấy vancomycin dùng đồng thời là một yếu tố dự báo độc lập liên quan đến polymyxin AKI; do đó nên tránh sự kết hợp này. Ngoài ra, các phân tích đã chứng minh dùng chung với rifampin⁹⁰ làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận. Hơn nữa, các aminoglycoside đồng thời cũng được xác định là các yếu tố dự báo độc lập của AKI.⁹¹ liên quan đến colistin. Với sự xuất hiện và lây lan của các vi khuẩn gram âm XDR, bao gồm Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE), chúng tôi thừa nhận rằng các aminoglycoside thường là một trong số ít các tác nhân mà những sinh vật này nhạy cảm với chúng, và liệu pháp phối hợp bao gồm aminoglycoside và polymyxin có thể là một lựa chọn thay thế hấp dẫn và trong một số trường hợp có thể không tránh khỏi.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Dữ liệu chứng minh tác động của việc tránh có mục đích các tác nhân gây độc cho thận được mô tả trước đó đối với việc phòng ngừa AKI còn thiếu. Dữ liệu như vậy sẽ nâng cao chất lượng của bằng chứng hỗ trợ khuyến nghị này. Nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp polymyxin + aminoglycoside. Theo dõi kịp thời chức năng thận là một khía cạnh quan trọng của việc phát hiện AKI đối với polymyxin. Do đó, nghiên cứu sâu hơn về các dấu ấn sinh học phản ứng nhanh với tổn thương thận sẽ rất có lợi cho việc tối ưu hóa độc tính.

Khuyến cáo. 

R21: Chúng tôi khuyến cáo rằng nên tránh dùng các liều lớn hơn liều được liệt kê trong hướng dẫn này đối với colistin hoặc polymyxin B nếu không có TDM (Khuyến cáo thực hành tốt nhất).

Lưu ý: Đề xuất này không được đánh giá bằng GRADE. Không có dữ liệu thử nghiệm chiến lược này. Liều cao hơn có lợi thế về mặt lý thuyết, nhưng tính an toàn và hiệu quả so sánh của những liều đó không có sẵn dựa trên các tài liệu hiện có. Khuyến cáo này ưu tiên sự an toàn, do không có dữ liệu về hiệu quả với các chiến lược dùng thuốc cao hơn. Hơn nữa, mặc dù việc tăng hoặc giảm liều dựa trên nồng độ trong huyết thanh là hợp lý từ quan điểm PK, PD và TD, nhưng vẫn thiếu dữ liệu để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của một chiến lược như vậy.

Tóm tắt bằng chứng. Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với AKI liên quan đến polymyxin là mức độ phơi nhiễm polymyxin. Liều CMS cao hơn luôn được xác định là một yếu tố nguy cơ, với liều CBA cao hơn 5 mg/kg/ngày (tương đương ~ 152.000 IU/kg/ngày) luôn đặt ra nguy cơ cao nhất. Tương tự, các mối liên quan được thấy với liều polymyxin B tuyệt đối là 150, 200,⁹⁷ và 250⁸⁰ mg / ngày hoặc cao hơn. Không ngạc nhiên khi nồng độ colistin ở trạng thái ổn định trong huyết thanh cũng có liên quan đến AKI. Nồng độ ổn định trung bình 1,9–2,3 mg/ L có liên quan đến mức độ độc hại cao hơn so với nồng độ thấp hơn,³⁵ trong khi nồng độ đáy ngày 3 là 3,33 và 2,42 mg/ L hoặc cao hơn có liên quan đến AKI ở ngày thứ 7 và ngày 14.³⁴ Quan trọng , trong nghiên cứu thứ hai, trong số 26 bệnh nhân có giá trị đáy colistin cao hơn 2,2 mg/ L vào ngày thứ 3, 17 (65%) và 22 (85%) có độc tính tương ứng ở ngày thứ 7 và ngày 14.³⁴ Các nghiên cứu về PK/TD đóng vai trò là cơ sở của liều tối đa có thể dung nạp được mô tả trong các khuyến nghị trước đó trong các hướng dẫn này và chúng tôi khuyên bạn không nên đưa ra mức phơi nhiễm cao hơn.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Các nghiên cứu là cần thiết để cân nhắc tỷ lệ giữa rủi ro và lợi ích của việc chữa khỏi lâm sàng nhiễm trùng với sự phát triển của độc tính trên thận. Hơn nữa, cũng cần tiến hành điều tra về chế độ dùng thuốc (tức là một lần/ ngày, nhiều lần/ ngày, hoặc truyền liên tục) hoặc các chiến lược dùng thuốc mới khác và tác động của chúng đối với độc tính trên thận.

Khuyến cáo. 

R22: Ở những quốc gia có sẵn cả hai thuốc, chúng tôi khuyến nghị sử dụng ưu tiên polymyxin B để hạn chế tỷ lệ AKI liên quan đến polymyxin (Khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

Lưu ý: Khuyến nghị này bắt đầu với bằng chứng chất lượng thấp dựa trên dữ liệu quan sát được sử dụng để đưa ra khuyến nghị. Độ tin cậy cho khuyến nghị không thể được nâng cấp hoặc hạ cấp đáng kể dựa trên bằng chứng. Tính nhất quán tương đối của các bằng chứng trong tài liệu đã xuất bản và tỷ lệ AKI giữa hai polymyxin là những cân nhắc để nâng cấp độ mạnh của chất lượng bằng chứng. Tuy nhiên, những điều này đã được cân bằng bởi một số dữ liệu không cho thấy lợi thế an toàn với polymyxin B. Ngoài ra, các nghiên cứu so sánh cũng bị nhầm lẫn bởi các liều colistin và polymyxin B khác nhau được sử dụng trong việc so sánh AKI. Một khuyến cáo mạnh mẽ không thể được đưa ra cho đến khi thực hiện các nghiên cứu tối ưu hóa liều tiềm năng được cung cấp đầy đủ.

Tóm tắt bằng chứng. Khi polymyxin xuất hiện trở lại vào những năm 1980, một trong những động lực chính của việc ưu tiên sử dụng CMS hơn polymyxin B là “niềm tin lịch sử”, được thúc đẩy bởi các giai thoại hơn là bằng chứng, rằng colistin là lựa chọn an toàn hơn đối với độc tính trên thận. Dữ liệu ngày nay đã bác bỏ niềm tin này, và thú vị là có một gợi ý rằng polymyxin B trên thực tế có thể an toàn hơn đối với thận so với colistin. Dữ liệu từ các dòng tế bào thận⁹⁸ cũng như động vật⁹⁹ cho thấy rằng polymyxin B và colistin, như mong đợi từ cấu trúc hóa học tương tự của chúng, có tác dụng độc hại tương tự đối với thận.

Tuy nhiên, trong sáu nghiên cứu lâm sàng hiện có đánh giá tỷ lệ độc tính trên thận so sánh giữa các polymyxin, năm nghiên cứu cho thấy ít nhất một số gợi ý về độc tính thận gia tăng và/ hoặc nghiêm trọng hơn với colistin. ^{48, 49, 52, 54, 98, 100} xu hướng bị hạn chế bởi số lượng nhỏ (chỉ 30 và 39 bệnh nhân dùng polymyxin B và CMS được đánh giá tương ứng đối với AKI).^{48, 49, 50, 51, 52, 54} Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp⁵³ tóm tắt các nghiên cứu đã được công bố. Tổng hợp lại, những dữ liệu này cho thấy polymyxin B ít liên quan đến AKI hơn ở bệnh nhân.

Bất kể cơ chế nào, các dữ liệu hiện tại, mặc dù hạn chế về chất lượng, cho thấy rằng polymyxin B ít gây độc cho thận hơn CMS. Cho đến khi có thêm bằng chứng, bác sĩ lâm sàng nên xem xét polymyxin B là lựa chọn thay thế ưu tiên để giảm nguy cơ mắc AKI liên quan đến polymyxin. Một ngoại lệ đối với điều này sẽ là điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, trong đó CMS/ colistin có thể là tác nhân ưu tiên.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Các lĩnh vực chính cần ưu tiên cho nghiên cứu trong tương lai bao gồm các thử nghiệm so sánh tiền cứu đánh giá tỷ lệ AKI với các polymyxin được tối ưu hóa theo liều lượng, điều tra cơ chế của tỷ lệ độc tính tiềm ẩn giữa các tác nhân và cuối cùng liệu các polymyxin được sử dụng liều lượng có khác nhau về tỷ lệ phản ứng bất lợi không gây độc cho thận, đáng chú ý nhất là độc tính thần kinh. Ngoài ra, các nghiên cứu so sánh độc tính thần kinh và tăng sắc tố da (ví dụ, sạm da ở mặt, tai, cổ, ngực trên và đầu trong khi điều trị¹⁰¹) đối với polymyxin B và colistin cần có các nghiên cứu trong tương lai.

Khuyến cáo.

R23: Cho đến khi có thêm dữ liệu, chúng tôi không khuyến nghị sử dụng thường xuyên chất chống oxy hóa với mục đích chính là giảm độc tính trên thận do polymyxin (Khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng rất thấp).

Nhận xét: Chất lượng của bằng chứng ban đầu thấp do cả dữ liệu quan sát và kiểm soát ngẫu nhiên không đủ năng lực đều được sử dụng để đánh giá. Dữ liệu có đủ lý do tiềm ẩn để hạ cấp dữ liệu (nguy cơ sai lệch, không nhất quán, gián tiếp, không chính xác và sai lệch về công bố) và do đó được đánh giá là bằng chứng có chất lượng rất thấp. Khuyến nghị là yếu, do dữ liệu trên thực nghiệm động vật hỗ trợ tác dụng bảo vệ tiềm năng cũng như nhìn chung thiếu nguy cơ gây hại cho bệnh nhân nói chung khi sử dụng chất chống oxy hóa.

Tóm tắt bằng chứng. Sự quan tâm đến việc sử dụng các chất chống oxy hóa, đặc biệt là axit ascorbic, ngày càng tăng như một cơ chế bảo vệ thận ở những bệnh nhân đang điều trị bằng polymyxin. Điều này bắt nguồn từ các quan sát tiền lâm sàng rằng trong độc tính trên thận do polymyxini gây ra, stress oxy hóa từ các loại oxy phản ứng sẽ khởi phát quá trình chết theo theo chương trình tế bào thận. Các mô hình thực nghiệm trên động vật đã hỗ trợ vai trò bảo vệ này của axit ascorbic bằng cách chứng minh rằng việc sử dụng có thể làm giảm quá trình chết theo chương trình của mô thận và tổn thương ống thận sau đó.¹⁰²

Dữ liệu lâm sàng khám phá tác động của axit ascorbic trong việc hạn chế độc tính trên thận rất khan hiếm và đã cho thấy những kết quả trái ngược nhau. Một nhóm 103 đã đánh giá tỷ lệ độc tính trên thận bằng một chế độ dùng thuốc mới dựa trên những tiến bộ gần đây của PK. Điều thú vị là, mặc dù không phải là mục đích chính của phân tích, nhưng cả phân tích đa biến (30% so với 67%; p 104 Do đó, mặc dù một liệu pháp đầy hứa hẹn, dữ liệu hiện tại không đủ để đảm bảo một khuyến nghị có lợi cho thường xuyên sử dụng axit ascorbic hoặc bất kỳ chất chống oxy hóa nào khác để ngăn ngừa AKI liên quan đến polymyxin.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Các nghiên cứu tiền cứu được kiểm soát đầy đủ và được cung cấp đầy đủ được đảm bảo để đánh giá tác động của axit ascorbic hoặc các chất chống oxy hóa khác đối với tỷ lệ mắc và/ hoặc mức độ nghiêm trọng của độc tính trên thận do polymyxin.

Nếu bệnh nhân của tôi phát triển AKI khi đang điều trị Colistin hoặc Polymyxin B, tôi có nên giảm liều không?

Các khuyến cáo. 

R24: Chúng tôi khuyến cáo rằng nếu một bệnh nhân phát triển AKI khi đang dùng colistin, nên giảm liều hàng ngày đến liều điều chỉnh theo thận thích hợp cho colistin Css trong huyết tương, trung bình là 2 mg/ L (Bảng 2).

R25: Chúng tôi khuyến cáo rằng không nên giảm liều, nằm ngoài các khuyến nghị về liều dùng cho thận đối với colistin, đặc biệt ở những bệnh nhân phát triển AKI khi colistin hoặc polymyxin B đang được sử dụng vì nhiễm trùng đe dọa tính mạng, nhiễm trùng vùng sâu hoặc khi lây nhiễm mầm bệnh có MIC cao hơn 1 mg/ L (Khuyến cáo mạnh mẽ, bằng chứng chất lượng thấp). Nếu MIC của mầm bệnh lây nhiễm và/ hoặc bản chất của bệnh nhiễm trùng cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn có thể là đủ, thì nên cân nhắc giảm liều để nhắm theo mục tiêu Css, trung bình colistin khác (Khuyến cáo thực hành tốt nhất).

R26: Chúng tôi khuyến cáo rằng việc ngừng điều trị có thể được xem xét ở những bệnh nhân phát triển AKI nếu chẩn đoán nhiễm trùng không chắc chắn hoặc khi có một loại thuốc thay thế ít độc hơn (Khuyến cáo thực hành tốt nhất).

Tóm tắt bằng chứng. Mặc dù dữ liệu PK lâm sàng ủng hộ nhu cầu điều chỉnh liều trong AKI đối với colistin, chúng không phải đối với polymyxin B.^{6, 44, 45} Có giả thuyết hợp lý rằng bệnh nhân phát triển AKI có nồng độ polymyxin trong huyết tương “trên ngưỡng trị liệu”, nhưng bằng chứng từ các nghiên cứu colistin gợi ý sự chồng chéo đáng kể giữa nồng độ polymyxin trong huyết tương “ngưỡng điều trị” và “ ngưỡng độc với thận” ở những bệnh nhân phát triển AKI.^34–36 Cũng cần lưu ý rằng AKI có thể bị kết tủa do nhiễm trùng huyết do điều trị không đầy đủnhiễm trùng.¹⁰⁵

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo không giảm liều polymyxin B trong bối cảnh suy giảm chức năng thận là việc giảm liều ở những bệnh nhân này cuối cùng sẽ làm giảm nồng độ polymyxin B trong huyết thanh, và mặc dù điều đó có thể hạn chế độc tính, nhưng có một mối quan tâm lớn hơn là nó sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị như đã được chứng minh trong các nghiên cứu đã được công bố. Đối với polymyxin B, dữ liệu cho thấy rằng liều cao hơn, ngay cả khi điều trị AKI, sẽ cải thiện kết quả. Một nghiên cứu hồi cứu với 276 bệnh nhân cho thấy nguy cơ tử vong khi nhập viện thấp hơn (aOR 0,43, KTC 95% 0,23–0,79, p = 0,007) ở những bệnh nhân dùng polymyxin B liều cao (200 mg/ ngày trở lên) mặc dù có sự phát triển của tổn thương thận trung bình hoặc nặng, được định nghĩa là tăng 100% hoặc hơn creatinin huyết thanh so với ban đầu hoặc cần phải chạy thận nhân tạo.⁹⁷ Trong một nhóm nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm lớn hơn với 410 bệnh nhân, liều polymyxin B 150 mg/ ngày hoặc cao hơn có liên quan đến tỷ lệ không đáng kể tác dụng bảo vệ đối với tử vong 30 ngày (aHR 0,74, KTC 95% 0,51–1,07, p = 0,11) ở những bệnh nhân phát triển AKI theo tiêu chuẩn RIFLE.⁹²

Ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng ít nghiêm trọng hơn, ổn định về mặt lâm sàng và đang được điều trị phối hợp, hoặc những bệnh nhân có vi sinh vật lây nhiễm với MIC từ 1 mg/ L trở xuống, thì việc giảm liều trong AKI là hợp lý. Đối với những bệnh nhân đang dùng colistin như vậy, có thể nhắm mục tiêu nồng độ ổn định trong huyết tương thấp hơn bằng cách điều chỉnh tỷ lệ với liều hàng ngày trong Bảng 2 hoặc bằng cách sử dụng lượt đồ liều lượng được báo cáo. Vì quá trình liên quan đến cách chính xác để đạt được điều này và bằng chứng hỗ trợ chiến lược này còn thiếu, chúng tôi thấy hợp lý khi sửa đổi liều lượng để nhắm mục tiêu nồng độ ở trạng thái ổn định là 1,5 mg / L trong một số tình huống lâm sàng nhất định. Một chiến lược tương tự có thể được sử dụng cho polymyxin B.

Đối với polymyxin B, trong các tình huống lâm sàng tương tự như được mô tả trước đó đối với colistin, sẽ là hợp lý nếu giảm liều xuống mức thấp hơn của phạm vi của tờ hướng dẫn. Bằng chứng hỗ trợ cho chiến lược này đối với polymyxin B và colistin hiện còn thiếu, nhưng nó được coi là phù hợp ở những tình huống này vì khả năng đạt được chỉ tiếp xúc với thuốc dưới liệu trình giảm đáng kể và sự suy giảm tiếp tục chức năng thận có thể ảnh hưởng xấu đến kết quả lâm sàng. Tương tự, đánh giá lâm sàng nên được sử dụng để quyết định có nên tiếp tục điều trị polymyxin ở những bệnh nhân phát triển AKI và có căn nguyên truyền nhiễm vi sinh vật chưa được xác nhận hay không. Lợi ích tiềm năng của việc duy trì điều trị nên được cân nhắc với nguy cơ làm trầm trọng thêm AKI trong từng trường hợp cụ thể.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Mặc dù nghiên cứu đang nổi lên về mối liên quan giữa phơi nhiễm colistin và polymyxin B và độc tính, nhưng hồ sơ PK/ TD chính xác vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ vì nó liên quan đến khung thời gian và sự khởi phát của độc tính trên thận. Do đó, các nghiên cứu trong tương lai cần phải làm sáng tỏ thêm các chỉ tiêu này.

Dữ liệu liên quan đến việc thay đổi liều rõ ràng trong bệnh cảnh AKI và tác động của nó đối với sự tiến triển và/ hoặc giải quyết của AKI cũng như hiệu quả lâm sàng cũng rất cần thiết.

Các kết hợp polymyxin

Liệu pháp phối hợp polymyxin là một chủ đề được tranh luận và bàn cãi nhiều. Vì nhiều lý do, liệu pháp phối hợp có thể có lợi. Thứ nhất, hiện nay rất rõ ràng rằng nồng độ colistin trong huyết tương là dưới mức tối ưu ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân, ngay cả khi liều CMS hàng ngày ở mức giới hạn trên của nhãn sản phẩm đã được phê duyệt. ^{6, 33, 59–61} Tương tự, polymyxin B huyết tương nồng độ đạt được ở những bệnh nhân dùng liều hàng ngày giới hạn trên hiện tại không có khả năng mang lại hiệu quả đáng tin cậy trong nhiều trường hợp lâm sàng bao gồm cả nhiễm trùng đường hô hấp.⁴⁴ Thứ hai, không thể chỉ đơn giản là tăng liều CMS hoặc polymyxin B hàng ngày vượt quá liều khuyến cáo trong điều này tài liệu do khả năng gây độc cho thận là tác dụng phụ chính giới hạn liều lượng.^{8, 52, 90} Thứ ba, cơ sở bằng chứng mới nổi trong các mô hình nhiễm trùng phổi tiền lâm sàng cho thấy phản ứng in vivo kém với polymyxin khi dùng đường tiêm. ^{29, 30} Cuối cùng , tình trạng kháng polymyxin đang gia tăng trên toàn thế giới với một số báo cáo gần đây về thất bại lâm sàng và sự xuất hiện kháng thuốc trong quá trình đơn trị liệu.^106–109 Với các báo cáo gần đây của các gen kháng colistin di động, ^{16–18, 110, 111} sự hiện diện của dị kháng, ¹⁹ và mối liên quan giữa kháng colistin và tăng nguy cơ tử vong trong bệnh viện,¹⁰⁶ hỗ trợ liên kết cho các chiến lược tối ưu hóa polymyxin trong điều trị bao gồm cả liệu pháp kết hợp. ^{41, 111–113} Có một lý do dựa trên cơ chế để sử dụng polymyxin kết hợp với các thuốc kháng khuẩn khác thể hiện sức mạnh hiệp đồng với chất làm tăng tính thấm màng (chẳng hạn như polymyxin) cho phép tăng nồng độ các thuốc kháng khuẩn kết hợp có mục tiêu nội bào.^{109, 114– 116.}

Thật không may, tài liệu lâm sàng về liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu rất khó giải thích do hạn chế trong nhiều nghiên cứu.^{117, 118} Kiểu hạn chế đầu tiên liên quan đến đặc điểm của quần thể bệnh nhân bị bệnh nặng có nhiễm trùng do trực khuẩn gram âm kháng carbapenem. Đây thường là những bệnh nhân phức tạp, có các bệnh đi kèm từ trước, những người có tỷ lệ thất bại điều trị và tử vong rất cao bất kể kết quả liên quan đến nhiễm trùng. Vì kết cục chính trong nhiều phân tích là tử vong do mọi nguyên nhân, nên việc xác định hiệu quả của kết hợp so với đơn trị liệu dựa trên kết quả này là vô cùng khó khăn. Ngoài ra, những bệnh nhân cần điều trị bằng polymyxin thường có sự chậm trễ đáng kể trong thời gian điều trị thích hợp có thể hạn chế tác động lâm sàng của các chiến lược điều trị. Hơn nữa, việc tìm kiếm dữ liệu so sánh liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp trong đó giảm thiểu tiếp xúc với kháng sinh đồng thời là không thực tế vì những bệnh nhân nặng thường được điều trị theo kinh nghiệm đối với các bệnh nhiễm trùng đồng thời với rất nhiều loại kháng sinh khác nhau. Một số loại kháng sinh này, chẳng hạn như vancomycin, không có hoạt tính riêng lẻ chống lại vi khuẩn gram âm, đã thể hiện sức mạnh hiệp đồng với polymyxin trong ống nghiệm do rối loạn thành tế bào và màng.⁹⁴ Điều này dẫn đến một tình huống tiềm năng khi bệnh nhân trong nhóm được gọi là đơn trị liệu có thể không thực sự nhận được một phác đồ đơn trị liệu. Một đặc điểm khác khiến những phân tích này khó giải thích là các loại sinh vật kháng carbapenem khác nhau thường được nhóm lại với nhau. Giả định rằng tất cả các sinh vật kháng carbapenem được phân loại nhị phân theo các điểm phá vỡ MIC đều giống nhau và sẽ đáp ứng giống hệt nhau với liệu pháp, bất kể cơ chế kháng thuốc và giá trị MIC cụ thể, nhưng không chắc là trường hợp này.

Hơn nữa, mặc dù các phân tích gần đây hơn đã bắt đầu kiểm tra liệu pháp polymyxin tối ưu hóa liều lượng, hầu hết các ấn phẩm cho đến nay không mô tả liều lượng polymyxin hoặc các thuốc phối hợp khác, sử dụng liều polymyxin dưới mức tối ưu và/ hoặc không báo cáo rõ ràng về việc điều chỉnh liều lượng theo chức năng thận hoặc giá trị MIC của các polymyxin và/ hoặc các thuốc kháng khuẩn khác được sử dụng trong các phác đồ kết hợp cho các tác nhân gây bệnh. Điều này còn phức tạp hơn bởi thực tế là đại đa số các nghiên cứu kết hợp trước đây đều sử dụng colistin, thay vì polymyxin B, chất có đặc điểm PK thuận lợi và dễ đoán hơn. Hầu hết các phân tích là các nghiên cứu quan sát hồi cứu có những sai lệch cố hữu (chẳng hạn như gây nhiễu theo chỉ định), nên khó giải thích kết quả rõ ràng.¹¹⁷

Cuối cùng, điều rất quan trọng là phải xem xét vị trí nhiễm trùng trong các nghiên cứu. Trong khi hầu hết các nghiên cứu lâm sàng với CRE đánh giá nhiễm trùng đường máu (BSI), hầu hết các nghiên cứu đối với A. baumannii kháng carbapenem (CRAB) và P. aeruginosa kháng carbapenem (CRPA) trong đánh giá viêm phổi. Các polymyxin được sử dụng qua đường tiêm được chứng minh là kém hiệu quả hơn nhiều ở các mô hình nhiễm trùng phổi so với các mô hình nhiễm trùng ở đùi. ^{29, 30} Do đó, mặc dù các dữ liệu lâm sàng được trình bày dưới đây, cố gắng cung cấp bằng chứng về việc lựa chọn đơn trị liệu polymyxin so với liệu pháp phối hợp polymyxin, việc bao gồm nhiều vị trí nhiễm trùng khác nhau trong một thử nghiệm nhất định làm cho việc giải thích trở nên khó khăn vì các cân nhắc dược lý khác nhau tồn tại trong việc điều trị các vị trí nhiễm trùng khác nhau.

Trong phần này, chúng tôi mô tả bằng chứng mới nhất được công bố từ các nghiên cứu lâm sàng về liệu pháp đơn trị liệu polymyxin so với liệu pháp kết hợp cho ba loài vi khuẩn mục tiêu chính: CRE, CRAB và CRPA. Chúng tôi đánh giá các bằng chứng liên quan đến liệu pháp phối hợp trong hai loại bệnh cảnh khác nhau. Đầu tiên là khi polymyxin kết hợp với một tác nhân mà mầm bệnh còn nhạy cảm (R27, R29 và R31). Thứ hai là khi polymyxin được kết hợp với tác nhân mà mầm bệnh thiếu tính nhạy cảm trong ống nghiệm (tức là tác nhân “không nhạy cảm”) (R28, R30 và R32). Chúng tôi ghi nhận những tranh luận gay gắt bằng cách ghi nhận những tranh cãi xung quanh sự kết hợp polymyxin so với đơn trị liệu, thường là khi không có RCT.

Trước những tranh cãi liên quan đến liệu pháp đơn trị liệu so với liệu pháp kết hợp polymyxin, điều quan trọng cần lưu ý là hội đồng hội thảo đã không đạt được sự nhất trí về chủ đề này, do nhiều yếu tố bao gồm hạn chế của các nghiên cứu đã công bố, thiếu bằng chứng lâm sàng rõ ràng và cân nhắc tỷ lệ lợi ích tiềm năng- nguy cơ của phối hợp so với đơn trị liệu. Do đó, một quyết định đã được đưa ra để các tác giả bỏ phiếu cho các khuyến nghị R27 đến R32. Một số tác giả bỏ phiếu trắng. Dựa trên các kết quả bỏ phiếu này, các nguyên tắc này đưa ra các đề xuất đồng thuận của hội đồng. Trong một số trường hợp, chúng tôi đã gắn nhãn các khuyến nghị là “khuyến nghị thực hành tốt nhất”, đặc biệt là trong các trường hợp mà các khuyến nghị trái ngược với dữ liệu hiện đã được công bố và/ hoặc thiếu bằng chứng RCT đầy đủ và thể hiện quan điểm của hầu hết các thành viên hội đồng so với các nghiên cứu chất lượng đã được công bố.

Các khuyến nghị được bình chọn và do đó đóng vai trò là các khuyến nghị hướng dẫn từ R27 đến R32 không có nghĩa là các khuyến nghị hướng dẫn để điều trị tối ưu các vi khuẩn kháng carbapenem và không khuyến nghị sử dụng ưu tiên liệu pháp dựa trên polymyxin cho những chủng vi sinh này. Thay vào đó, các khuyến nghị giải quyết các tình huống trong đó bác sĩ lâm sàng đã quyết định sử dụng liệu pháp dựa trên polymyxin và đang cố gắng ra quyết định giữa liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp kết hợp.

Có nên sử dụng siệu pháp đơn trị hoặc liệu pháp kết hợp Polymyxin B hoặc Colistin để điều trị bệnh nhân nhiễm CRE ?

Khuyến cáo.

R27: Chúng tôi khuyến cáo rằng đối với các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn do CRE, polymyxin B hoặc colistin được sử dụng kết hợp với một hoặc nhiều thuốc bổ sung khi mà mầm bệnh hiển thị MIC nhạy cảm (Khuyến cáo mạnh mẽ, bằng chứng chất lượng rất thấp; phiếu bầu 14–1 trong ưu tiên của liệu pháp phối hợp).

Nhận xét: Chất lượng của bằng chứng ban đầu thấp dựa trên dữ liệu quan sát của các thử nghiệm ủng hộ điều trị kết hợp. Dữ liệu đã bị hạ cấp xuống rất thấp vì hai lý do chính. Thứ nhất, kết quả ủng hộ liệu pháp phối hợp không nhất quán. Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy lợi ích tử vong của liệu pháp phối hợp, những nghiên cứu khác không chứng minh được lợi ích này và nhiều bằng chứng gần đây cho thấy lợi ích đó có thể chỉ giới hạn ở những bệnh nhân bị bệnh nặng. Thứ hai, mặc dù các nghiên cứu kết hợp này bao gồm colistin như một liệu pháp tiềm năng, nhưng không phải tất cả các phác đồ phối hợp trong các nghiên cứu này đều dựa trên colistin, khiến vai trò chính xác của liệu pháp phối hợp polymyxin khó bị loại bỏ khỏi các phác đồ kết hợp khác.

R28: Nếu không có thuốc hoạt động thứ hai mà CRE  cho thấy MIC nhạy cảm, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng polymyxin B hoặc colistin kết hợp với tác nhân không nhạy cảm thứ hai và / hoặc thứ ba (ví dụ: carbapenem). Nên ưu tiên thuốc không nhạy cảm với MIC thấp nhất so với điểm nhạy cảm tương ứng (Khuyến cáo thực hành tốt nhất; hội đồng đã bình chọn 11–4 ủng hộ liệu pháp kết hợp).

Tóm tắt bằng chứng. Có lẽ bằng chứng tốt nhất ủng hộ liệu pháp phối hợp polymyxin đến từ một loạt các nghiên cứu quan sát hồi cứu đánh giá kết quả của những bệnh nhân được điều trị phối hợp hoặc đơn trị liệu cho bệnh nhiễm trùng đường máu (BSI) do Enterobacteriaceae sản xuất carbapenemase (phần lớn, mặc dù không riêng gì đối với Klebsiella pneumoniae sản xuất carbapenemase [KPC] ).^119–122 Hai đặc điểm quan trọng của các phân tích này đảm bảo nhận xét. Đầu tiên, liệu pháp phối hợp trong mỗi nghiên cứu được mô tả chi tiết ở đây được định nghĩa là các tác nhân mà tác nhân gây bệnh nhạy cảm theo MIC. Thứ hai, mặc dù hầu hết các phác đồ kết hợp polymyxin (tức là colistin), các mô hình phân tích đa biến “liệu pháp kết hợp” cũng bao gồm các phác đồ không polymyxin, và do đó, trong một số trường hợp, khả năng áp dụng trực tiếp của các phát hiện dựa vào polymyxin vẫn chưa rõ ràng. Điều quan trọng cần lưu ý là không có RCT nào được công bố đầy đủ để kiểm tra liệu liệu pháp polymyxin (polymyxin B hoặc colistin) sử dụng kết hợp với một thuốc khác có ưu việt hơn polymyxin B hoặc colistin đơn trị liệu chống lại nhiễm trùng CRE hay không.

Hai nghiên cứu ban đầu cho thấy lợi ích của liệu pháp kết hợp cho CRE BSIs.^{119, 120} Mặc dù bị giới hạn bởi một số lượng nhỏ bệnh nhân, cả hai phân tích đều cho thấy mối liên hệ đáng kể giữa liệu pháp phối hợp và tỷ lệ sống sót (tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng là 0/20 [0%] so với 7/ 15 [47%], p = 0,001, và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày là 2/15 [13%] so với 11/19 [57%], p = 0,01, đối với bệnh nhân được điều trị kết hợp và đơn trị liệu, tương ứng), và mối liên hệ giữa các phác đồ phối hợp với tỷ lệ sống sót vẫn có ý nghĩa trong mô hình đa biến (OR 0,07, KTC 95% 0,009–0,71). Một báo cáo 123 trên 125 bệnh nhân bị BSI do K. pneumoniae sản xuất KPC đã làm tăng thêm những phát hiện này vì liệu pháp phối hợp colistin + meropenem + tigecycline có liên quan độc lập với tỷ lệ sống sót (OR 0,11, KTC 95% 0,02–0,69) khi so sánh với đơn trị liệu. Những phát hiện này đã được hỗ trợ thêm trong một phân tích bởi hai nghiên cứu thuần tập lớn hơn, ^{121, 124} một từ Hy Lạp và một từ Ý, bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm trùng do Enterobacteriaceae sản xuất carbapenemase nơi việc nhận đơn trị liệu (so với liệu pháp kết hợp) có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong trong mô hình đa biến. Lưu ý, hai nghiên cứu đoàn hệ này đã chỉ ra lợi thế tiềm năng của liệu pháp phối hợp colistin – meropenem khi MIC của meropenem là 8 mg/ L hoặc thấp hơn.¹²¹ Điều thú vị là kết quả gần đây từ thử nghiệm INCREMENT122 bao gồm 437 bệnh nhân bị BSI do CRE cho thấy lợi ích thật sự của liệu pháp phối hợp có thể bị giới hạn ở những bệnh nhân có mức độ bệnh nặng hơn. Trong phân tích này, liệu pháp phối hợp có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn so với đơn trị liệu ở phân tầng điểm tử vong cao (30 [48%] 63 so với 64 [62%] 103; aHR 0,56, KTC 95% 0,34–0,91) nhưng không trong phân tầng điểm tử vong thấp (17 [24%] 72 so với 21 [20%] 105; aOR 1,21, KTC 95% 0,56–2,56, p = 0,62). Điều quan trọng cần lưu ý là hầu hết bệnh nhân trong các nghiên cứu vừa trích dẫn đều có BSI.

Dựa trên các tài liệu hiện có, chúng tôi khuyến cáo rằng khi polymyxin được sử dụng để kiểm soát nhiễm trùng CRE xâm lấn, nên sử dụng liệu pháp phối hợp bao gồm một hoặc nhiều thuốc bổ sung có hoạt tính in vitro chống lại tác nhân gây bệnh. Cơ sở lý luận của khuyến cáo này dựa trên bằng chứng quan sát hiện có cho thấy tỷ lệ tử vong giảm khi điều trị phối hợp cũng như những lo ngại về sự xuất hiện của kháng polymyxin khi sử dụng đơn trị liệu. Đáng lưu ý, không có nghiên cứu nào được đề cập trước đây đánh giá tác động của các phác đồ kết hợp đối với sự phát triển tình trạng kháng polymyxin và dựa trên các định nghĩa cũ hơn về tính nhạy cảm với meropenem hiện đã thay đổi thành ngưỡng 2 mg/ L theo EUCAST/ CLSI.^{12, 15}

Có một vài nghiên cứu đánh giá tác động của liệu pháp phối hợp polymyxin với thuốc không nhạy cảm thứ hai đối với kết quả ở bệnh nhân nhiễm trùng CRE xâm lấn. Có lẽ bằng chứng tốt nhất cho thấy lợi thế tiềm năng của chiến lược này đến từ một RCT được công bố gần đây so sánh liệu pháp colistin đơn trị liệu với liệu pháp phối hợp colistin + meropenem để điều trị trực khuẩn gram âm kháng carbapenem.¹²⁵ Trong nghiên cứu này, chỉ có chín bệnh nhân (2%) có các chủng phân lập nhạy cảm (MIC từ 8 mg/ L trở xuống) với meropenem. Cả thất bại lâm sàng và tử vong trong 28 ngày xảy ra thấp hơn ở bệnh nhân dùng CRE nhận phối hợp colistin + meropenem so với đơn trị liệu colistin (tỷ lệ thất bại 18/39 [46%] so với 23/34 [68%]; p = 0,19, và tỷ lệ tử vong trong 28 ngày là 21% so với 35%; p = 0,24), mặc dù ý nghĩa thống kê không được chứng minh.¹²⁵ Dựa trên việc thiếu bằng chứng giải quyết rõ ràng vấn đề này trong CRE và các mối quan tâm/ hạn chế đã đề cập trước đó với đơn trị liệu, chúng tôi khuyến nghị rằng nếu không có thuốc thứ hai mà tác nhân có MIC nhạy cảm có sẵn để điều trị kết hợp, thuốc thứ hai và/ hoặc thứ ba “không nhạy cảm” nên được sử dụng kết hợp với polymyxin. Do thiếu bằng chứng hỗ trợ, đây là một khuyến nghị thực hành tốt nhất.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Hiện tại, một RCT đang diễn ra lần thứ hai đang so sánh liệu pháp colistin đơn trị liệu với liệu pháp phối hợp colistin + meropenem để kiểm soát nhiễm trùng xâm lấn do vi sinh vật gram âm kháng carbapenem (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01597973?term= NCT01597973& rank=1 ). Dữ liệu từ nghiên cứu này sẽ làm sáng tỏ thêm vai trò của các phối hợp trong việc quản lý CRE. Hơn nữa, với những ưu điểm tiềm năng của polymyxin B so với colistin, cần có dữ liệu lâm sàng đánh giá tác động của phác đồ phối hợp dựa trên polymyxin B. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên giải quyết tác động của vị trí nhiễm trùng đến hiệu quả của liệu pháp phối hợp.

Có nên sử dụng siệu pháp đơn trị hoặc liệu pháp kết hợp Polymyxin B hoặc Colistin để điều trị bệnh nhân nhiễm CRAB?

Các khuyến cáo. 

R29: Chúng tôi khuyến cáo rằng đối với các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn do CRAB, nên sử dụng polymyxin B hoặc colistin kết hợp với một hoặc nhiều thuốc bổ sung mà tác nhân gây bệnh MIC nhạy cảm (Khuyến cáo thực hành tốt nhất; hội đồng đã bình chọn 10–5 ủng hộ sự kết hợp) .

R30: Nếu không có thuốc hoạt động thứ hai mà CRAB hiển thị MIC nhạy cảm, chúng tôi khuyến nghị rằng polymyxin B hoặc colistin nên được sử dụng một mình dưới dạng đơn trị liệu (Khuyến nghị yếu, bằng chứng chất lượng vừa phải; hội đồng đã bình chọn 8-7 ủng hộ đơn trị liệu).

Nhận xét: Chất lượng của bằng chứng cho khuyến nghị này bắt đầu cao dựa trên các RCT đã đề cập trước đó. Tuy nhiên, chất lượng của bằng chứng cuối cùng đã được xếp loại ở mức trung bình do tính chất nhãn mở của RCTs, việc sử dụng các liệu pháp chống vi khuẩn gram âm không được nghiên cứu và số lượng bệnh nhân tương đối thấp trong các nghiên cứu rifampin và fosfomycin. Sức mạnh của khuyến cáo yếu do có sự phân đôi trong hội đồng của chúng tôi liên quan đến việc quản lý tối ưu những bệnh nhân này, sự sai lệch tiềm ẩn trong các nghiên cứu, thiếu AFC để tối ưu hóa nồng độ polymyxin và những lo ngại về liều lượng trong thử nghiệm rifampin.

Tóm tắt bằng chứng. Có lẽ nhiều hơn bất kỳ chủng vi khuẩn nào khác được đề cập trong các hướng dẫn này, tài liệu hồi cứu về CRAB xoay quanh liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu gần như không thể giải thích được do gây nhiễu bởi chỉ định, liều lượng được mô tả không rõ ràng và thiếu rõ ràng về thời gian sử dụng liệu pháp ban đầu (và sau đó là thời gian điều trị thích hợp) được mô tả không đầy đủ. Ngoài ra, các tài liệu đã xuất bản thường không rõ ràng về việc bệnh nhân có bị nhiễm trùng hay chỉ là thường trú vì vị trí nhiễm trùng thường được mô tả là “đường hô hấp” mà không có giải thích rõ ràng về cách xác định nhiễm trùng. Ngoài ra, như đã thảo luận trước đây, với sự phức tạp của bệnh nhân nghiên cứu và thiếu định nghĩa thực sự về nhiễm trùng, điểm tử vong chính (do mọi nguyên nhân, tại bệnh viện hoặc 30 ngày) là không tối ưu vì thường tồn tại nhiều nguy cơ tử vong cạnh tranh. Trong các nghiên cứu này, không phải lúc nào cũng rõ liệu tử vong có liên quan rõ ràng đến nhiễm trùng hay không.

Do đó, các nghiên cứu được xem xét trong phần này chỉ giới hạn trong ba thử nghiệm nhãn mở ngẫu nhiên chính so sánh colistin với thuốc không nhạy cảm thứ hai bao gồm rifampin, fosfomycin hoặc meropenem.^125–127 Một số chủng phân lập trong nghiên cứu rifampin và fosfomycin được xác định là có in vitro mẫn cảm với các tác nhân này. Tuy nhiên, với mục đích của các hướng dẫn này, hội đồng đã coi các chủng phân lập này là không nhạy cảm do thiếu tính nhạy cảm đồng đều trong các chủng phân lập trong các nghiên cứu này (không phải tất cả các chủng phân lập đều được xác định là nhạy cảm) và thiếu các chiến lược tối ưu hóa liều lượng được sử dụng cho các thuốc này.^{126, 127} Được tổng hợp cùng với dữ liệu lâm sàng không đủ để hỗ trợ hiệu quả, mối quan tâm đến sự phát triển đề kháng và việc bác sĩ lâm sàng tránh thường quy đối với đơn trị liệu fosfomycin và rifampin cung cấp thêm cơ sở lý do tại sao cả hai tác nhân này được coi là không nhạy cảm. Hiện tại không có thử nghiệm ngẫu nhiên tiền cứu nào nghiên cứu sự kết hợp polymyxin liên quan đến tác nhân thứ hai mà tác nhân gây bệnh có MIC nhạy cảm. Do đó, không có dữ liệu lâm sàng nào đánh giá liệu pháp phối hợp với polymyxin và hoạt chất thứ hai trong vitro, và do đó khuyến cáo thực hành tốt nhất để sử dụng chiến lược này là một phép ngoại suy từ dữ liệu CRE. Ba RCT đã so sánh sự kết hợp với một tác nhân không nhạy cảm với đơn trị liệu.

Nghiên cứu đầu tiên trong số 3 RCT nhãn mở so sánh phối hợp với đơn trị liệu là một nghiên cứu tiến cứu¹²⁶ thu nhận 210 bệnh nhân nhận ngẫu nhiên colistin hoặc colistin + rifampin để điều trị nhiễm trùng XDR A. baumannii đe dọa tính mạng. Không có liều tải colistin được sử dụng và liều duy trì hàng ngày tối đa là thấp theo tiêu chuẩn hiện hành. Bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên (1: 1) cho colistin một mình, 2 triệu IU mỗi 8 giờ IV, hoặc colistin cộng với rifampin 600 mg mỗi 12 giờ IV. MIC của colistin là 0,5 mg/ L hoặc thấp hơn đối với tất cả các chủng phân lập khi chọn ngẫu nhiên. Phân tích này báo cáo rằng nguy cơ tử vong trong vòng 30 ngày là tương tự giữa liệu pháp phối hợp và đơn trị liệu (OR = 0,88, KTC 95% 0,46–1,69, p = 0,71) mặc dù tỷ lệ chữa khỏi vi sinh được cải thiện đáng kể ở bệnh nhân dùng colistin + rifampin (p = 0,034).

Hơn nữa, không có bệnh nhân nào phát triển các chủng phân lập kháng colistin ở cả hai nhóm. Sự cải thiện về khả năng chữa khỏi vi khuẩn này phù hợp với một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ khác (n = 43) so sánh colistin và colistin + rifampin, trong đó thời gian để loại bỏ vi khuẩn ở nhóm colistin + rifampin giảm (3,1 so với 4,5 ngày; p = 0,029).¹²⁸ Điều quan trọng cần lưu ý là mặc dù rifampin thể hiện sức mạnh tổng hợp in vitro với polymyxin, nhiều đặc điểm dược lý không tối ưu có liên quan đến thuốc. Ngoài những lo ngại về tương tác thuốc do cảm ứng chuyển hóa thuốc, rifampin cũng có liên quan đến các tác dụng ngoại ý của thuốc bao gồm độc tính với gan. Tỷ lệ độc tính với gan cao hơn không đáng kể ở nhóm colistin + rifampin được xác định trong một thử nghiệm¹²⁶ (20,8% ở nhóm colistin + rifampin so với 11,9% ở nhóm colistin; p = 0,13). Trên thực tế, 10 bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp đã ngừng dùng rifampin do tác dụng phụ này. Trong một nghiên cứu nhãn mở như vậy, ở những bệnh nhân được dùng “đơn trị liệu”, rất khó để tránh sử dụng các thuốc có thể mang lại lợi ích phối hợp với polymyxin. Ví dụ, ~ 70% bệnh nhân trong nhóm đơn trị liệu và nhóm phối hợp được dùng các loại kháng sinh khác bao gồm các tác nhân như meropenem (được kê đơn phổ biến hơn nhóm điều trị kết hợp [15,9% so với 3,9%, tương ứng]).Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, tiến cứu, nhãn mở khác trên 94 bệnh nhân nhiễm CRAB, các đối tượng được chọn ngẫu nhiên để dùng colistin đơn độc hoặc colistin + fosfomycin.¹²⁷ Một số bệnh nhân ở cả hai nhóm được dùng kháng sinh khác; Ví dụ, 17,0% và 8,5% bệnh nhân trong nhóm đơn trị liệu và nhóm phối hợp, tương ứng, được dùng carbapenem. Không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy giữa các nhóm điều trị đơn trị và phối hợp về tỷ lệ nhiễm trùng liên quan (23,1% so với 16,3%; p = 0,507) hoặc tử vong do mọi nguyên nhân (57,4% so với 46,8%; p = 0,41). Điều thú vị là khả năng chữa khỏi bằng vi sinh trong 72 giờ đầu (65,7% so với 78,8%; p = 0,028) và khi kết thúc điều trị (84,5% so với 100%; p = 0,023) xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm phối hợp.

Gần đây, nghiên cứu RCT lớn nhất cho đến nay (nghiên cứu AIDA)¹²⁵ so sánh colistin đơn trị liệu với colistin (9 triệu IU hoặc 300 mg CBA/ ngày) + liệu pháp phối hợp meropenem truyền kéo dài liều cao để điều trị trực khuẩn gram âm kháng carbapenem. Mặc dù nghiên cứu này bao gồm CRE và P. aeruginosa kháng carbapenem, 312 trong số 406 bệnh nhân tham gia (77%) bị CRAB. Không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ thất bại lâm sàng hoặc tử vong trong 28 ngày giữa liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp trong toàn bộ đoàn hệ (156/198 [79%] so với 152/208 [73%]; p = 0,17 đối với thất bại lâm sàng, và 43% so với 45%; p = 0,78 đối với tỷ lệ tử vong trong 28 ngày) hoặc nhóm bệnh nhân nhiễm A. baumannii (125/151 [83%] so với 81%; p = 0,64 đối với thất bại lâm sàng và 46% so với 52% ; p = 0,40 cho tỷ lệ tử vong). Tổng cộng 94% bệnh nhân trong nghiên cứu này bị nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm phổi với tỷ lệ gần như đồng đều giữa hai bệnh. Quan trọng là, cũng không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong việc xác định tình trạng kháng colistin trong các mẫu lâm sàng vào ngày 28 (6% đối với đơn trị liệu so với 5% đối với điều trị kết hợp; p = 0.77) hoặc thất bại vi sinh (31% đối với đơn trị liệu so với 35% đối với điều trị kết hợp; p = 0,49.) Tóm lại, dữ liệu so sánh liệu pháp đơn trị liệu với liệu pháp phối hợp không ủng hộ việc sử dụng bổ sung thuốc không nhạy cảm thứ hai đó. Do đó, khuyến nghị dựa trên bằng chứng là ủng hộ cho đơn trị liệu. Đã có sự tranh luận và bất đồng quan trọng giữa các thành viên ban hội thẩm xung quanh khuyến nghị này. Nhiều thành viên của hội đồng đã lo ngại rằng mặc dù các bằng chứng lâm sàng không ủng hộ liệu pháp phối hợp, nhưng các hạn chế PK/ PD của các polymyxin và sự phát triển kháng thuốc vẫn còn là mối quan tâm lớn. Số lượng nhỏ và tỷ lệ phần trăm lớn bệnh nhân bị viêm phổi trong các nghiên cứu rifampin và fosfomycin cũng như các hạn chế của nghiên cứu AIDA (ví dụ: nhãn mở, số lượng lớn bệnh nhân được điều trị viêm phổi và điểm SOFA thấp) là lý do nhiều thành viên hội đồng đã bỏ phiếu cho liệu pháp kết hợp. Tuy nhiên, cuộc bỏ phiếu cuối cùng đã ủng hộ đơn trị liệu.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. RCT mù đôi đang diễn ra sẽ giúp làm sáng tỏ thêm về vai trò của các phối hợp trong điều trị các bệnh nhiễm trùng gram âm bao gồm cả những bệnh do CRAB gây ra. Dữ liệu lâm sàng đánh giá tác động của phác đồ kết hợp polymyxin B là cần thiết. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên giải quyết tác động của vị trí nhiễm trùng đối với hiệu quả tương đối của liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu.

Có nên sử dụng siệu pháp đơn trị hoặc liệu pháp kết hợp Polymyxin B hoặc Colistin để điều trị bệnh nhân nhiễm CRPA?

Các khuyến cáo. 

R31: Chúng tôi khuyến cáo rằng đối với các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn do CRPA, nên sử dụng polymyxin B hoặc colistin kết hợp với một hoặc nhiều thuốc sử dụng bổ sung có MIC nhạy cảm (Khuyến cáo thực hành tốt nhất; hội đồng đã bình chọn 14–1 ủng hộ liệu pháp kết hợp ).

R32: Nếu không có thuốc hoạt động thứ hai mà CRPA có MIC nhạy cảm, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng polymyxin B và colistin kết hợp với tác nhân không nhạy cảm thứ hai và/ hoặc thứ ba (ví dụ: carbapenem). Nên ưu tiên thuốc không nhạy cảm với MIC thấp nhất so với điểm nhạy cảm tương ứng (Khuyến cáo thực hành tốt nhất; hội đồng đã bình chọn 11–4 ủng hộ liệu pháp kết hợp).

Tóm tắt bằng chứng. Rất ít bằng chứng đánh giá kết quả so sánh của liệu pháp polymyxin đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp đối với nhiễm P. aeruginosa MDR/ XDR. Thiếu sót cơ bản của các tài liệu hiện có là tất cả các phân tích đều mang tính hồi cứu và quan sát, và khi phân tích, P. aeruginosa thường được gộp chung với các mầm bệnh kháng carbapenem khác. Do đó, nhiều nghiên cứu rất khó giải thích về tác động độc lập của liệu pháp phối hợp polymyxin đối với nhiễm P. aeruginosa. Phần này chỉ bao gồm những phân tích đặc biệt tập trung vào kết quả của bệnh nhiễm P. aeruginosa.

Trong một nghiên cứu hồi cứu đơn trung tâm trên 74 bệnh nhân HAP do MDR P. aeruginosa được điều trị bằng polymyxin B, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng giữa bệnh nhân dùng polymyxin B cộng với một tác nhân khác (chủ yếu là imipenem) và bệnh nhân dùng polymyxin B đơn trị liệu (14/28 [50%] so với 21/46 [46%]; p = 0,71).¹²⁹ Trong một nghiên cứu đơn trung tâm hồi cứu khác trên 258 bệnh nhân bị nhiễm trùng được ghi nhận (chủ yếu là viêm phổi) do MDR vi khuẩn gram âm, 68 (26,4%) trong số đó do P. aeruginosa MDR gây ra, tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa được điều trị bằng colistin đơn trị liệu, colistin + meropenem, colistin + piperacillin / tazobactam, colistin + ampicillin / sulbactam, và colistin + các thuốc khác lần lượt là 75,0% (9/12), 85,7% (24/28), 60% (6/10), 100% (1/1) và 64,7% (17/11).¹³⁰ Trong một nghiên cứu đa trung tâm hồi cứu, trong số 89 bệnh nhân ung thư có nhiễm P. aeruginosa (chủ yếu là nhiễm khuẩn huyết), chỉ có 15 được điều trị bằng colistin (17%). Tỷ lệ tử vong xảy ra ở 3 trong số 8 bệnh nhân (37,5%) được điều trị bằng colistin đơn trị liệu và 4 trong số 7 (57,1%) dùng colistin cộng với một tác nhân khác, chủ yếu là b-lactam (p = 0,8).¹³¹ Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm, 132 tác giả so sánh polymyxin B kết hợp các thuốc khác với polymyxin B đơn trị liệu để điều trị nhiễm trùng do A. baumannii và P. aeruginosa (chủ yếu là nhiễm trùng đường hô hấp) ở 101 bệnh nhân nặng. Hầu hết các ca nhiễm trùng do A. baumannii (83 [82,2%]), và chỉ 18 (17,8%) là do P. aeruginosa. Nhìn chung, 3 trong số 18 bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa được điều trị phối hợp và tất cả đều sống sót; 14 trong số 15 bệnh nhân được điều trị bằng polymyxin B đơn trị liệu tử vong trong vòng 30 ngày (p = 0,005).¹³²

Kết quả của một nhóm đoàn hệ hồi cứu đơn trung tâm gồm 34 bệnh nhân bị nhiễm trùng xương do MDR P. aeruginosa đã được báo cáo; 15 bệnh nhân (44,1%) bị nhiễm trùng khớp giả và 19 (55,9%) bị viêm xương khớp. Bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh đường tĩnh mạch trong 6 tuần.¹³³ Liệu pháp phối hợp (chủ yếu là colistin và b-lactam) có tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn so với đơn trị liệu với colistin hoặc b-lactam (11/15 [73,3%] so với 6/19 [ 31,6%], tương ứng; p = 0,016).¹³³ Cuối cùng, một nghiên cứu tiến cứu đơn trung tâm134 được thực hiện trên 91 bệnh nhân bị nhiễm trùng (phổ biến nhất là viêm phổi, sau đó là nhiễm trùng đường tiết niệu) do P. aeruginosa nhạy cảm với colistin đã được điều trị bằng colistin. Không có mối liên quan nào được phát hiện giữa việc tiếp nhận liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp phối hợp và thất bại lâm sàng hoặc tử vong.¹³⁴

Số lượng nhỏ, kết quả trái ngược, bản chất hồi cứu của hầu hết các nghiên cứu và sự mâu thuẫn về các thuốc khác được đưa vào phác đồ phối hợp đã loại trừ mọi kết luận cuối cùng về liệu pháp phối hợp polymyxin so với đơn trị liệu cho P. aeruginosa. Cho đến khi có thêm bằng chứng, hội đồng khuyến cáo rằng khi polymyxin được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do P. aeruginosa gây ra, chúng nên được sử dụng kết hợp với một hoặc nhiều tác nhân bổ sung mà mầm bệnh hiển thị MIC nhạy cảm. Cơ sở lý luận của khuyến cáo này dựa trên việc ngoại suy các bằng chứng hiện có về CRE và nguy cơ thất bại lâm sàng hoặc xuất hiện kháng thuốc khi sử dụng đơn trị liệu. Nếu không có thuốc nào có sẵn, nên sử dụng các tác nhân không nhạy cảm bổ sung dựa trên giá trị MIC. Nên ưu tiên các tác nhân không nhạy cảm mà tác nhân gây có MIC thấp nhất tương ứng với điểm phá vỡ.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Cần có thêm dữ liệu, thậm chí có tính chất quan sát, đánh giá kết quả của liệu pháp đơn trị liệu polymyxin so với liệu pháp phối hợp đối với P. aeruginosa MDR / XDR. Các nhà điều tra cần chú ý mô tả rõ ràng về liều lượng polymyxin, các loại thuốc kháng sinh khác được sử dụng và mức độ nhạy cảm của mầm bệnh với các tác nhân có trong phác đồ điều trị cho một chủng vi khuẩn nhất định. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên giải quyết tác động của vị trí nhiễm trùng đến hiệu quả tương đối của liệu pháp phối hợp.

Có nên sử dụng polymyxin dạng hít cho bệnh nhân HAP / VAP, và Nếu có, thì thuốc nào được ưu tiên?

Các khuyến cáo. 

R33: Chúng tôi khuyến cáo những bệnh nhân cần điều trị polymyxin IV cho HAP hoặc VAP gram âm XDR nghi ngờ hoặc được ghi nhận nên được điều trị bằng khí dung polymyxin bổ trợ (Khuyến cáo yếu, bằng chứng chất lượng thấp).

R34: Chúng tôi khuyến nghị rằng đối với liệu pháp khí dung polymyxin, colistin hoặc polymyxin B là thích hợp (Khuyến cáo yếu; bằng chứng chất lượng rất thấp).

Tóm tắt bằng chứng. Một RCT đã được thực hiện so sánh khí dung CMS theo kinh nghiệm với khí dung giả dược.¹³⁵ Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận 4 mL nước muối bình thường vô trùng được phun khí dung hoặc CMS tương đương với 75 mg hoạt tính colistin cơ bản được hoàn nguyên trong 4 mL nước muối bình thường vô trùng được phun khí dung ngay lập tức qua vòi phun hoặc máy phun khí dung siêu âm trong 10 phút hoặc cho đến khi hết hộp đựng dung dịch khí dung.¹³⁵ Chế độ và thời gian sử dụng (các) kháng sinh toàn thân do bác sĩ phụ trách của bệnh nhân lựa chọn. Không có lợi ích trong việc chữa khỏi lâm sàng hoặc tử vong với CMS khí dung bổ trợ đã được chứng minh trong thử nghiệm này.¹³⁵ Một RCT thứ hai đã được thực hiện ở 149 người lớn bị bệnh nặng xuất hiện VAP gram âm.¹³⁶ Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận 4 triệu IU CMS khí dung bằng cách phun khí dung trong 30 phút ba lần/ ngày ngoài IV imipenem 1g ba lần/ ngày so với IV CMS được đưa ra dưới dạng liều nạp 9 triệu IU, tiếp theo là 4,5 triệu IU hai lần/ 24 giờ cùng với IV imipenem 1g ba lần /ngày. Tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng là 67,1% ở nhóm khí dung và 72% ở nhóm IV (p = 0,59). Khi được dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp, CMS dạng khí dung có hiệu quả như phác đồ IV. Bệnh nhân trong nhóm khí dung có tỷ lệ suy thận cấp thấp hơn đáng kể.136 Ngược lại, một phân tích gộp năm 2015 cho thấy đáp ứng lâm sàng được cải thiện (OR 1,57, 95% CI 1,14–2,15) và tỷ lệ tử vong thấp hơn (OR 0,89, 95% CI 0,51– 1,01) với CMS khí dung bổ trợ. Tất cả các phân tích đều không chính xác và thể hiện sự không nhất quán ngoại trừ việc thải trừ vi khuẩn.¹³⁷ Kể từ khi phân tích tổng hợp này, chỉ có một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu ở bệnh nhân nhi được công bố cho thấy kết quả về cơ bản giống nhau về đáp ứng lâm sàng.¹³⁸

Hầu hết các nghiên cứu được đưa vào phân tích tổng hợp tập trung vào các mầm bệnh MDR, chủ yếu là Pseudomonas, Acinetobacter và CRE.¹³⁷ Hầu hết đều có các chủng phân lập nhạy cảm với carbapenem hoặc chỉ với colistin. Trong nhiều trường hợp, polymyxin khí dung chỉ được thêm vào sau khi biết kết quả nuôi cấy. Do đó, liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm có hiệu quả sớm, rất quan trọng để có kết quả tốt trong HAP/ VAP, có thể không phù hợp ngay cả ở những người nhận khí dung polymyxin.

Giả định rằng colistin IV có thể được xem xét ở những bệnh nhân bị viêm phổi do mầm bệnh XDR. Kết quả kém với liệu pháp tiêm tĩnh mạch liều thấp hơn và độc tính trên thận cao hơn khi điều trị liều cao,¹³⁹ mối quan tâm về an toàn khi điều trị phối hợp bao gồm các tác nhân gây độc thận khác và đáp ứng kém với polymyxin trong các mô hình nhiễm trùng phổi tiền lâm sàng đều đảm bảo xem xét khí dung polymyxin như một liệu pháp bổ sung cho polymyxin tiêm tĩnh mạch. Sử dụng CMS dạng khí dung, chủ yếu là đơn trị liệu mà không có bất kỳ liệu pháp IV nào, cho tất cả các XDR Pseudomonas và Acinetobacter VAP, có kết quả tương đương với liệu pháp IV đối với các chủng ít kháng thuốc.¹⁴⁰ Khó phát hiện sự gia tăng độc tính trên thận trong phân tích tổng hợp¹³⁷ vì tất cả các nghiên cứu đều sử dụng IV colistin ngoài khí dung và sử dụng nhiều liều colistin IV khác nhau, nhưng tỷ lệ độc tính trên thận nói chung là cao trong hầu hết các nghiên cứu. Các nghiên cứu gần đây hơn bao gồm một phân tích tổng hợp gần đây về CMS dạng hít và một đánh giá hồi cứu so sánh 95 bệnh nhân phẫu thuật bị bệnh nặng được chẩn đoán VAP do A. baumannii ủng hộ quan điểm rằng CMS khí dung có thể ít gây độc cho thận hơn và cung cấp kết quả lâm sàng tương tự, so với CMS IV.¹⁴¹ Thật thú vị, trong một đánh giá toàn thân, sự kết hợp CMS hít + IV CMS vượt trội hơn đáng kể so với CMS IV về khả năng sống sót của bệnh nhân và khả năng chữa khỏi lâm sàng để điều trị viêm phổi do A. baumannii kháng ở những bệnh nhân nặng.^{142, 143} Những khuyến nghị này có giá trị cao về các cân nhắc dược lý.

Số lượng lớn các nghiên cứu bệnh chứng, kinh nghiệm lâm sàng đáng kể và RCT^{135, 136} đã sử dụng CMS. Không có so sánh trực tiếp giữa CMS và polymyxin B đã được thực hiện và dường như có các tác dụng ngoại ý tương đương, chủ yếu là co thắt phế quản. Điều quan trọng cần lưu ý là người ta đã gợi ý rằng liệu pháp CMS dạng khí dung có thể có lợi thế nhắm mục tiêu đáng kể so với liệu pháp IV. Nồng độ colistin hình thành rất cao trong ELF đã được báo cáo sau khi phân phối khí dung CMS ở bệnh nhân nặng. Nồng độ colistin ELF từ phân phối khí dung CMS (9,53 đến 1137 mg/ L) đã được chứng minh là cao hơn nhiều so với nồng độ trong huyết tương (0,15 đến 0,73 mg/ L) sau khi tiêm tĩnh mạch CMS.¹⁴⁶ Thông thường, 9% liều CMS đạt được mức độ phế nang.¹⁴⁶ Mức colistin đạt được trong dịch phế nang vào cuối khoảng thời gian 8 giờ có thể thấp hơn MIC của mầm bệnh MDR, làm tăng khả năng thất bại.¹⁴⁷ Tuy nhiên, colistin được chứng minh là liên kết với mucin tiết trong đờm hoặc biểu mô, có thể làm giảm hiệu quả kháng khuẩn của colistin dùng qua đường hô hấp hoặc đường tĩnh mạch.¹⁴⁸ Hơn nữa, một mối quan tâm chính là việc cung cấp khí dung thực tế^.149 Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh sự thay đổi đáng kể lượng thuốc lắng đọng ở mức phế nang ở những bệnh nhân thở máy.¹⁵⁰ Một cuộc khảo sát cho thấy rằng 30% bác sĩ hồi sức ở châu Âu và Pháp đã sử dụng kháng sinh khí dung ít nhất mỗi tháng một lần.¹⁵¹ Tuy nhiên, hầu hết không thay đổi cài đặt máy thở để tối ưu hóa phân phối tất cả các kháng sinh đến mức phế nang. Do đó, việc tối ưu hóa cài đặt máy thở và khả năng tạo khí dung có thể đóng một vai trò lớn hơn nhiều trong đáp ứng lâm sàng trong các nghiên cứu sử dụng polymyxin.

Điều quan trọng cần thừa nhận là ESCMID gần đây đã xuất bản một báo cáo quan điểm về việc sử dụng kháng sinh khí dung ở người lớn được thở máy xâm nhập.¹⁵² Nhìn chung, báo cáo quan điểm của ESCMID khuyến nghị tránh sử dụng kháng sinh khí dung trong thực hành lâm sàng do mức độ yếu kém về bằng chứng liên quan đến họ hiệu quả và khả năng đánh giá thấp rủi ro của các tác dụng phụ (đặc biệt là các biến chứng hô hấp). Cụ thể, báo cáo quan điểm của ESCMID đề nghị tránh bổ sung thường quy các loại kháng sinh khí dung như colistin vào liệu pháp kháng sinh truyền tĩnh mạch thông thường đã bao gồm colistin IV để điều trị VAP do mầm bệnh kháng thuốc.

Tuy nhiên, các tác giả của hướng dẫn polymyxin được chọn giá trị cao hơn về lợi ích tiềm năng của liệu pháp khí dung polymyxin bổ sung vốn vượt trội hơn các nguy cơ tiềm ẩn. Chúng bao gồm việc đặt giá trị cao hơn trên dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới do trực khuẩn gram âm XDR đã được điều trị bằng liệu pháp polymyxin tiêm tĩnh mạch và có tỷ lệ tử vong và thất bại lâm sàng cao. Các bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy tác dụng kháng khuẩn không đáng kể của các polymyxin toàn thân (không giống như aminoglycosid) trong các mô hình nhiễm trùng phổi mặc dù cần có các nghiên cứu lâm sàng bổ sung để đánh giá tốt hơn điều này. Do đó, mặc dù có những lo ngại về tính an toàn và chất lượng kém của bằng chứng liên quan đến liệu pháp khí dung polymyxin, ủy ban hướng dẫn tin rằng lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ, đó là cơ sở cho khuyến cáo.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu đánh giá liệu pháp khí dung polymyxin bổ trợ ngoài liệu pháp IV là cần thiết. Các nghiên cứu dược động học và PK/ PD trong nhiễm trùng phổi bằng liệu pháp khí dung, liệu pháp khí dung bổ trợ kết hợp với liệu pháp polymyxin IV, và liệu pháp khí dung bổ trợ kết hợp với IV polymyxin cùng với các liệu pháp kháng sinh tích cực IV khác là cần thiết. Các nghiên cứu so sánh giữa polymyxin B dạng khí dung và colistin cũng cần thiết.

Dùng polymyxin dưới màng cứng và trong não thất

Có nên cân nhắc sử dụng Polymyxin trong não thất hoặc dưới màng cứng trong viêm màng não hoặc viêm não thất không?

Các khuyến cáo. 

R35: Sử dụng polymyxin trong não thất (IVT) hoặc trong khoang dưới nhện (ITH) với liều 125.000 IU CMS (~ 4,1 mg CBA) hoặc 5 mg (50.000 IU) polymyxin B mỗi ngày với polymyxin IV đồng thời được khuyến cáo đối với viêm não thất hoặc viêm màng não do MDR và XDR mầm bệnh gram âm.

R36: Do kinh nghiệm sử dụng polymyxin B còn hạn chế, CMS là polymyxin ưu tiên dùng trong não thất hoặc trong khoang dưới nhện.

Tóm tắt bằng chứng. Viêm não thất và viêm màng não liên quan đến chăm sóc sức khỏe đang ngày càng xảy ra do tỷ lệ ngày càng tăng của các thủ thuật phẫu thuật thần kinh. Các tác nhân gây bệnh phổ biến nhất là tụ cầu và MDR và gram âm tính XDR (A. baumannii, P. aeruginosa, và K. pneumoniae) tùy thuộc vào dữ liệu dịch tễ học địa phương.^{153, 154} Điều trị trị liệu ngày càng trở nên thách thức do sự xuất hiện ngày càng nhiều của MDR, và trong một số trường hợp, colistin hoặc polymyxin B là chất diệt khuẩn duy nhất có hoạt tính chống lại các tác nhân gây bệnh viêm màng não.¹⁵⁵ Colistin thể hiện sự xâm nhập hạn chế vào dịch não tủy (CSF), với chỉ 5% nồng độ colistin huyết thanh được phát hiện trong CSF sau khi tiêm IV. Sự hiện diện của viêm màng não, sự gia tăng nồng độ colistin trong dịch não tủy (34-67% nồng độ colistin huyết thanh) đã được báo cáo sau khi tiêm tĩnh mạch, mặc dù nồng độ colistin trong dịch não tủy chỉ 0,5 mg/ L đã được báo cáo trong trường hợp viêm màng não, cho thấy colistin dịch não tủy có khả năng điều trị dưới nồng độ sau khi dùng colistin qua đường tĩnh mạch.¹⁵⁷ Tuy nhiên, việc sử dụng colistin qua đường tĩnh mạch ở chín bệnh nhân phẫu thuật thần kinh có nhiễm vi khuẩn gram âm XDR đạt được nồng độ colistin ước tính ở trạng thái ổn định trung bình trong CSF nằm trong khoảng từ 3,0–12,2 mg/ L; trong tám bệnh nhân được sử dụng CMS IVT với liều lượng 60.000–125.000 IU (điều này liên quan đến 1,8– 4,1 mg CBA) mỗi ngày, mức CSF đáy là từ 2,0 đến 9,7 mg / L.¹⁵⁸ Do đó, nồng độ dịch não tủy đo được ở những bệnh nhân liên tục trên ngưỡng MIC colistin là 2 mg/ L, và độ thanh thải colistin trong dịch não tủy phụ thuộc vào lượng dịch não tủy thoát ra. Rõ ràng rằng việc sử dụng CMS trực tiếp vào dịch não tủy đạt được nồng độ colistin mà không thể đạt được một cách an toàn nếu chỉ dùng IV. Thiếu thông tin về dược động học CSF của polymyxin B.

Tính ưu việt của điều trị kết hợp với điều trị colistin IV và IVT với khả năng tiệt trừ trực khuẩn gram âm cao hơn từ dịch não tủy đã được ghi nhận mà không có bằng chứng về sự tích tụ thuốc theo thời gian.¹⁵⁹ Liều polymyxin tiêm trong não thất được pha loãng với 3-4 mL nước muối sinh lý vô trùng và cho sau khi loại bỏ một thể tích dịch não tủy bằng nhau. Sau khi dùng polymyxin, rửa dẫn lưu não thất bằng 2 mL dung dịch nước muối để giảm thiểu liều thuốc còn nằm trong ống dẫn lưu và truyền qua ống dẫn lưu não thất ngoài được kẹp trong 1 giờ. Polymyxin dưới màng cứng được sử dụng qua ống dẫn lưu thắt lưng.¹⁶⁰ Liều khuyến cáo hàng ngày của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) cho IVT/ ITH colistin là 125.000 IU (~ 4,1 mg CBA), ^{57, 153} trong khi đối với polymyxin B , 50.000 IU cho người lớn được IDSA¹⁵³ khuyến nghị.

Một phân tích hệ thống các bằng chứng liên quan đến hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của IVT hoặc ITH colistin hoặc polymyxin B đã được tiến hành.^59–176 Tổng cộng 234 trường hợp viêm não thất hoặc viêm màng não do gram âm liên quan đến chăm sóc sức khỏe được điều trị bằng IVT hoặc ITH colistin hoặc polymyxin B đã được báo cáo. Colistin tiêm trong não thất hoặc ITH được dùng trong 87% trường hợp và polymyxin B trong 13% còn lại. Trong hầu hết các trường hợp (90%), IVT/ ITH polymyxin được dùng một lần/ ngày. 24 trường hợp đơn trị liệu với polymyxin IVT/ ITH, trong khi trong những trường hợp còn lại, nhiều loại kháng sinh đường tiêm (bao gồm cả polymyxin) cũng được sử dụng. Liều trung bình của CMS được sử dụng qua đường IVT hoặc ITH là 125.000 IU (~ 4,1 mg CBA) mỗi ngày, trong khi đối với polymyxin B, là 50.000 IU (5 mg) mỗi ngày với thời gian trung bình là 18 ngày. Liệu pháp kháng sinh được thực hiện qua ống dẫn lưu não thất trong trường hợp viêm não thất và được kẹp trong 60 phút. Kết quả thành công được báo cáo trong 85% trường hợp: 144 trong số 167 trường hợp (86%) do A. baumannii, 39 trong số 46 (85%) do P. aeruginosa, và 17 trong số 21 (81%) do K. pneumoniae gây ra. Độc tính được ghi nhận trong 16 trường hợp (7%), chủ yếu biểu hiện là viêm não thất do hóa chất hoặc viêm màng não ở hai và chín trường hợp, tương ứng. Co giật được báo cáo trong ba trường hợp, tê tứ chi trong hai trường hợp, và một vhội chứng chùm đuôi ngựa.^59–161

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai. Bất kỳ dữ liệu bổ sung nào, thậm chí có tính chất quan sát, đánh giá polymyxin IVT và sử dụng ITH là cần thiết để cải thiện các khuyến nghị trong phần này.

Acknowledgments

The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) endorses this document as a consensus statement. The overall conclusions in the document are endorsed by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). We acknowledge the important intellectual contribution of the EUCAST/CLSI working group on polymyxins, as a large fraction of the data included in this report are derived from the work of this working group. The panel expresses its gratitude to Keri Sims from ACCP, Michael Rybak from Wayne State University, C. Lindsay DeVane from Pharmacotherapy, Luigia Scudeller and Nancy Gerits from ESCMID, Vita Washington from IDSA, Sylvia Quintanilla from SCCM, Kerry LaPlante and Elizabeth Dodds Ashley from SIDP, and Zackery Bulman and Justin Lenhard from ISAP.

We would like to dedicate the guidelines to Dr. Alan Forrest, who was instrumental in shaping the modern-day PK/PD/TD knowledge of the polymyxins.

Tài liệu tham khảo

Li J, Nation RL, Turnidge JD, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gramnegative bacterial infections. Lancet Infect Dis 2006;9:589–601.

Lim LM, Ly N, Anderson D, et al. Resurgence of colistin: a review of resistance, toxicity, pharmacodynamics, and dosing. Pharmacotherapy 2010;12:1279–91.

Nation RL, Li J, Turnidge JD. The urgent need for clear and accurate information on the polymyxins. Clin Infect Dis 2013;11:1656–7.

Nation RL, Li J, Cars O, et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus. Lancet Infect Dis 2015;2:225–34.

Onufrak NJ, Rao GG, Forrest A, et al. Critical need for clarity in polymyxin B dosing. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(5). pii:e00208–17. https://doi.org/10.1128/AAC. 00208-17.

Nation RL, Garonzik SM, Thamlikitkul V, et al. Dosing guidance for intravenous colistin in critically ill patients. Clin Infect Dis 2017;5:565–71.

Pogue JM, Ortwine JK, Kaye KS. Optimal usage of colistin: are we any closer? Clin Infect Dis 2015;12:1778–80.

Zavascki AP, Nation RL. Nephrotoxicity of polymyxins: is there any difference between colistimethate and polymyxin B? Antimicrob Agents Chemother 2017;61(3). pii:e02319–16. https://doi.org/10.1128/AAC.02319-16.

Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;7650:924–6.

ISO. Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems–susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices–Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases. ISO 207761:2006

EUCAST. Recommendations for MIC determination of colistin (polymyxin E) as recommended by the joint CLSI-EUCAST Polymyxin Breakpoints Working Group. EUCAST, 2016. Available from http://www.eucast.org/ast_of_bacteria/guida nce_documents/. Accessed January 24, 2019.

CLSI. Available from https://clsi.org/media/1700/clsi-newswinter-2016.pdf. Accessed January 24, 2019.

Hindler JA, Humphries RM. Colistin MIC variability by method for contemporary clinical isolates of multidrug-resistant gram-negative bacilli. J Clin Microbiol. 2013 Jun;51 (6):1678–84. https://doi.org/10.1128/JCM.03385-12.14.

CLSI. M100-S27. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 26th Informational Supplement. Wayne, PA: CLSI; 2017.

EUCAST. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 7.1. 2017. Available from http:// www.eucast.org/clinical_breakpoints/. Accessed January 24, 2019.

Liu YY, Wang Y, Walsh TR, et al. Emergence of plasmidmediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis 2016;2:161–8.

Mediavilla JR, Patrawalla A, Chen L, et al. Colistin- and carbapenem-resistant Escherichia coli harboring mcr-1 and blaNDM-5, causing a complicated urinary tract infection in a patient from the United States. MBio 2016;7(4). pii::e01191– 16. https://doi.org/10.1128/mBio.01191-16.

McGann P, Snesrud E, Maybank R, et al. Escherichia coli harboring mcr-1 and blaCTX-M on a novel IncF plasmid: first report of mcr-1 in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2016;7:4420–1.

Li J, Rayner CR, Nation RL, et al. Heteroresistance to colistin in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2006;9:2946–50.

Tsuji BT, Landersdorfer CB, Lenhard JR, et al. Paradoxical effect of polymyxin B: high drug exposure amplifies resistance in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2016;7:3913–20.

Tam VH, Schilling AN, Vo G, et al. Pharmacodynamics of polymyxin B against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2005;9:3624–30.

Bergen PJ, Li J, Nation RL, Turnidge JD, Coulthard K, Milne RW. Comparison of once-, twice- and thrice-daily dosing of colistin on antibacterial effect and emergence of resistance: studies with Pseudomonas aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. J Antimicrob Chemother 2008;3: 636–42.

Ly NS, Yang J, Bulitta JB, Tsuji BT. Impact of two-component regulatory systems PhoP-PhoQ and PmrA-PmrB on colistin pharmacodynamics in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2012;6:3453–6.

Bulman ZP, Satlin MJ, Chen L, et al. New polymyxin B dosing strategies to fortify old allies in the war against KPC-2producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(4). pii: e02023–16. https://doi.org/10.1128/ AAC.02023-16.

Deris ZZ, Yu HH, Davis K, et al. The combination of colistin and doripenem is synergistic against Klebsiella pneumoniae at multiple inocula and suppresses colistin resistance in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2012;10:5103–12.

Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 2010;9:3783–9.

Khan DD, Friberg LE, Nielsen EI. A pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) model based on in vitro time-kill data predicts the in vivo PK/PD index of colistin. J Antimicrob Chemother 2016;7:1881–4.

Hengzhuang W, Wu H, Ciofu O, Song Z, Høiby N. In vivo pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and imipenem in Pseudomonas aeruginosa biofilm infection. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(5):2683–90. https://doi.org/ 10.1128/AAC.06486-11.

Cheah SE, Wang J, Nguyen VT, Turnidge JD, Li J, Nation RL. New pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of systemically administered colistin against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii in mouse thigh and lung infection models: smaller response in lung infection. J Antimicrob Chemother 2015;12:3291–7.

Landersdorfer CB, Wang J, Wirth V, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of systemically administered polymyxin B against Klebsiella pneumoniae in mouse thigh and lung infection models. J Antimicrob Chemother 2017;73 (2):462–468. https://doi.org/10.1093/jac/dkx409.

Sader HS, Rhomberg PR, Farrell DJ, Jones RN. Differences in potency and categorical agreement between colistin and polymyxin B when testing 15,377 clinical strains collected worldwide. Diagn Microbiol Infect Dis 2015;4:379– 81.

Nation RL, Garonzik SM, Li J, et al. Updated US and European dose recommendations for intravenous colistin: how do they perform? Clin Infect Dis 2016;5:552–8.

Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, et al. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;7:3284–94.

Sorlı L, Luque S, Grau S, et al. Trough colistin plasma level is an independent risk factor for nephrotoxicity: a prospective observational cohort study. BMC Infect Dis 2013;13:380.

Forrest A, Garonzik SM, Thamlikitkul V, et al. Pharmacokinetic/toxicodynamic analysis of colistinassociated acute kidney injury in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(11). pii:e01367–17. https://doi.org/10. 1128/AAC.01367-17.

Horcajada JP, Sorlı L, Luque S, et al. Validation of a colistin plasma concentration breakpoint as a predictor of nephrotoxicity in patients treated with colistin methanesulfonate. Int J Antimicrob Agents 2016;6:725–7.

Mouton JW, Muller AE, Canton R, Giske CG, Kahlmeter G, Turnidge J. MIC-based dose adjustment: facts and fables. J Antimicrob Chemother 2018Mar 1; 73(3):564–568. https:// doi.org/10.1093/jac/dkx427.

Forrest A, Silveira FP, Thamlikitkul V, et al. Toxicodynamics for colistin-associated changes in creatinine clearance. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014, Washington, DC, 2014.

Lakota EA, Landersdorfer CB, Nation RL, et al. Personalizing polymyxin B dosing using an adaptive feedback control algorithm. Antimicrob Agents Chemother 2018;62(7):e0048318.

Bulitta JB, Yang JC, Yohonn L, et al. Attenuation of colistin bactericidal activity by high inoculum of Pseudomonas aeruginosa characterized by a new mechanism-based population pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2010;5:2051–62.

Ly NS, Bulman ZP, Bulitta JB, et al. Optimization of polymyxin B in combination with doripenem to combat mutator Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2016;5:2870–80.

Kwa A, Kasiakou SK, Tam VH, Falagas ME. Polymyxin B: similarities to and differences from colistin (polymyxin E). Expert Rev Anti Infect Ther 2007;5:811–21.

Nation RL, Velkov T, Li J. Colistin and polymyxin B: peas in a pod, or chalk and cheese? Clin Infect Dis 2014;59:88–94.

Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J, et al. Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens. Clin Infect Dis 2013;57(4):524–31.

Thamlikitkul V, Dubrovskaya Y, Manchandani P, et al. Dosing and pharmacokinetics of polymyxin B in patients with renal insufficiency. Antimicrob Agents Chemother 2017;1(1). pii:e01337–16. https://doi.org/10.1128/AAC.01337-16.

Zavascki AP, Goldani LZ, Cao G, et al. Pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients. Clin Infect Dis 2008;10:1298–304.

Kwa AL, Abdelraouf K, Low JG, Tam VH. Pharmacokinetics of polymyxin B in a patient with renal insufficiency: a case report. Clin Infect Dis 2011;10:1280–1.

Oliveira MS, Prado GV, Costa SF, Grinbaum RS, Levin AS. Polymyxin B and colistimethate are comparable as to efficacy and renal toxicity. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;4:431–4.

Akajagbor DS, Wilson SL, Shere-Wolfe KD, Dakum P, Charurat ME, Gilliam BL. Higher incidence of acute kidney injury with intravenous colistimethate sodium compared with polymyxin B in critically ill patients at a tertiary care medical center. Clin Infect Dis 2013;9:1300–3.

Phe K, Lee Y, McDaneld PM, et al. In vitro assessment and multicenter cohort study of comparative nephrotoxicity rates associated with colistimethate versus polymyxin B therapy. Antimicrob Agents Chemother 2014;5:2740–6.

Tuon FF, Rigatto MH, Lopes CK, Kamei LK, Rocha JL, Zavascki AP. Risk factors for acute kidney injury in patients treated with polymyxin B or colistin methanesulfonate sodium. Int J Antimicrob Agents 2014;4:349–52.

Rigatto MH, Oliveira MS, Perdigao-Neto LV, et al. Multicenter prospective cohort study of renal failure in patients treated with colistin versus polymyxin B. Antimicrob Agents Chemother 2016;4:2443–9.

Vardakas KZ, Falagas ME. Colistin versus polymyxin B for the treatment of patients with multidrugresistant gram-negative infections: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2017;2:233–8.

Crass RL, Rutter WC, Burgess DR, Martin CA, Burgess DS. Nephrotoxicity in patients with or without cystic fibrosis treated with polymyxin B compared to colistin. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(4). pii:e02329–16. https://doi.org/ 10.1128/AAC.02329-16.

Couet W, Gregoire N, Gobin P, et al. Pharmacokinetics of colistin and colistimethate sodium after a single 80-mg intravenous dose of CMS in young healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2011;6:875–9.

Luque S, Escano C, Sorlı L, et al. Urinary concentrations of colistimethate and formed colistin after intravenous administration in patients with multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Antimicrob Agents Chemother 2017;61 (8). pii:e02595–16. 10.1128/AAC.02595-16.

European-Medicines-Agency. Assessment report on polymyxin-based products. Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC. Available from https://www.ema.europa.eu/doc uments/referral/polymyxin-article-31-referral-assessment-report_ en.pdf. Accessed January 24, 2019.

Nation RL, Li J, Cars O, et al. Consistent global approach on reporting of colistin doses to promote safe and effective use. Clin Infect Dis 2014;1:139–41.

Plachouras D, Karvanen M, Friberg LE, et al. Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2009;8:3430–6.

Mohamed AF, Karaiskos I, Plachouras D, et al. Application of a loading dose of colistin methanesulfonate in critically ill patients: population pharmacokinetics, protein binding, and prediction of bacterial kill. Antimicrob Agents Chemother 2012;8:4241–9.

Karaiskos I, Friberg LE, Pontikis K, et al. Colistin population pharmacokinetics after application of a loading dose of 9 MU colistin methanesulfonate in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2015;12:7240–8.

Gregoire N, Mimoz O, Megarbane B, et al. New colistin population pharmacokinetic data in critically ill patients suggesting an alternative loading dose rationale. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(12):7324–30. https://doi.org/10.1128/ AAC.03508-14.

He H, Li JC, Nation RL, et al. Pharmacokinetics of four different brands of colistimethate and formed colistin in rats. J Antimicrob Chemother 2013;10:2311–7.

Shields RK, Anand R, Clarke LG, et al. Defining the incidence and risk factors of colistin-induced acute kidney injury by KDIGO criteria. PLoS One 2017;3:e0173286.

Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;6:1589–96.

Luna CM, Aruj P, Niederman MS, et al. Appropriateness and delay to initiate therapy in ventilatorassociated pneumonia. Eur Respir J 2006;1:158–64.

Kumar A, Ellis P, Arabi Y, et al. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009;5:1237–48.

EUCAST. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. MIC distributions and ECOFFs. Available from http://www.eucast.org/mic_distributions_and_ecoffs/. Accessed January 24, 2019.

Pogue JM, Ortwine JK, Kaye KS. Clinical considerations for optimal use of the polymyxins: a focus on agent selection and dosing. Clin Microbiol Infect 2017;4:229–33.

Marchand S, Frat JP, Petitpas F, et al. Removal of colistin during intermittent haemodialysis in two critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2010;8:1836–7.

Markou N, Fousteri M, Markantonis SL, et al. Colistin pharmacokinetics in intensive care unit patients on continuous venovenous haemodiafiltration: an observational study. J Antimicrob Chemother 2012;10:2459–62.

Karvanen M, Plachouras D, Friberg LE, et al. Colistin methanesulfonate and colistin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2013;1:668–71.

Luque S, Sorli L, Li J, et al. Effective removal of colistin methanesulphonate and formed colistin during intermittent haemodialysis in a patient infected by polymyxin-onlysusceptible Pseudomonas aeruginosa. J Chemother 2014;2: 122–4.

Mariano F, Leporati M, Carignano P, Stella M, Vincenti M, Biancone L. Efficient removal of colistin A and B in critically ill patients undergoing CVVHDF and sorbent technologies. J Nephrol 2015;5:623– 31.

Jacobs M, Gregoire N, Megarbane B, et al. Population pharmacokinetics of colistin methanesulphonate (CMS) and colistin in critically ill patients with acute renal failure requiring intermittent haemodialysis. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(3):1788–93. https://doi.org/10.1128/AAC. 01868-15.

Karaiskos I, Friberg LE, Galani L, et al. Challenge for higher colistin dosage in critically ill patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration. Int J Antimicrob Agents 2016;3:337–41.

Strunk AK, Schmidt JJ, Baroke E, et al. Single- and multipledose pharmacokinetics and total removal of colistin in a patient with acute kidney injury undergoing extended daily dialysis. J Antimicrob Chemother 2014;7:2008–10.

John JF, Falci DR, Rigatto MH, Oliveira RD, Kremer TG, Zavascki AP. Severe infusion-related adverse events and renal failure in patients receiving high-dose intravenous polymyxin B. Antimicrob Agents Chemother 2018;62(1). pii:e01617–17. https://doi.org/10.1128/AAC.01617-17.

Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J, et al. Pharmacokinetics of polymyxin B in patients on continuous venovenous haemodialysis. J Antimicrob Chemother 2013;3:674–7.

Nelson BC, Eiras DP, Gomez-Simmonds A, et al. Clinical outcomes associated with polymyxin B dose in patients with bloodstream infections due to carbapenem-resistant Gramnegative rods. Antimicrob Agents Chemother 2015;11:7000–6.

Kwa AL, Lim TP, Low JG, et al. Pharmacokinetics of polymyxin B1 in patients with multidrugresistant Gram-negative bacterial infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;2:163–7.

Abdelraouf K, Braggs KH, Yin T, Truong LD, Hu M, Tam VH. Characterization of polymyxin B-induced nephrotoxicity: implications for dosing regimen design. Antimicrob Agents Chemother 2012;9:4625–9.

Polymyxin B [package insert]. Big Flats, NY: Xellia Pharmaceuticals; 2015.

Baird JS. Polymyxin B and haemofiltration in an adolescent with leukaemia. J Antimicrob Chemother 2014;5:1434.

Rigatto MH, Falci DR, Lopes NT, Zavascki AP. Clinical features and mortality of patients on renal replacement therapy receiving polymyxin B. Int J Antimicrob Agents 2016;2:146– 50.

Spapen HD, Honore PM, Gregoire N, et al. Convulsions and apnoea in a patient infected with New Delhi metallo-beta-lactamase-1 Escherichia coli treated with colistin. J Infect 2011;6:468–70.

Bode-Boger SM, Schopp B, Troger U, Martens-Lobenhoffer J, Kalousis K, Mailander P. Intravenous colistin in a patient with serious burns and borderline syndrome: the benefits of therapeutic drug monitoring. Int J Antimicrob Agents 2013;4:357–60.

Gauthier TP, Wolowich WR, Reddy A, Cano E, Abbo L, Smith LB. Incidence and predictors of nephrotoxicity associated with intravenous colistin in overweight and obese patients. Antimicrob Agents Chemother 2012;5:2392–6.

Dubrovskaya Y, Prasad N, Lee Y, Esaian D, Figueroa DA, Tam VH. Risk factors for nephrotoxicity onset associated with polymyxin B therapy. J Antimicrob Chemother 2015;6:1903–7.

Pogue JM, Lee J, Marchaim D, et al. Incidence of and risk factors for colistin-associated nephrotoxicity in a large academic health system. Clin Infect Dis 2011;9:879–84.

Temocin F, Erdinc S, Tulek N, Demirelli M, Bulut C, Ertem G. Incidence and risk factors for colistinassociated nephrotoxicity. Jpn J Infect Dis 2015;4:318–20.

Rigatto MH, Behle TF, Falci DR, et al. Risk factors for acute kidney injury (AKI) in patients treated with polymyxin B and influence of AKI on mortality: a multicentre prospective cohort study. J Antimicrob Chemother 2015;5:1552–7.

Petrosillo N, Giannella M, Antonelli M, et al. Clinical experience of colistin-glycopeptide combination in critically ill patients infected with Gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2014;2:851–8.

Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R, Gutierrez-Pizarraya A, et al. Clinical efficacy and safety of the combination of colistin plus vancomycin for the treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. Chemotherapy 2013;3:225–31.

Gordon NC, Png K, Wareham DW. Potent synergy and sustained bactericidal activity of a vancomycin-colistin combination versus multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2010;12:5316–22.

Rattanaumpawan P, Ungprasert P, Thamlikitkul V. Risk factors for colistin-associated nephrotoxicity. J Infect 2011;2:187–90.

Elias LS, Konzen D, Krebs JM, Zavascki AP. The impact of polymyxin B dosage on in-hospital mortality of patients treated with this antibiotic. J Antimicrob Chemother 2010;10:2231–7.

Phe K, Shields RK, Tverdek FP, et al. Predicting the risk of nephrotoxicity in patients receiving colistimethate sodium: a multicentre, retrospective, cohort study. J Antimicrob Chemother 2016;71:3585–7.

Roberts KD, Azad MA, Wang J, et al. Antimicrobial activity and toxicity of the major lipopeptide components of polymyxin B and colistin: last-line antibiotics against multidrugresistant Gramnegative bacteria. ACS Infect Dis 2015;11:568–75.

Tuon FF, Aragao BZ, Santos TA, Gasparetto J, Cordova K, Abujamra M. Acute kidney injury in patients using amikacin in an era of carbapenem-resistant bacteria. Infect Dis (Lond) 2016;11– 12:869–71.

Zavascki AP, Manfro RC, Maciel RA, Falci DR. Head and neck hyperpigmentation probably associated with Polymyxin B therapy. Ann Pharmacother. 2015;49(10):1171–2. https://d oi.org/10.1177/1060028015595643.

Yousef JM, Chen G, Hill PA, Nation RL, Li J. Ascorbic acid protects against the nephrotoxicity and apoptosis caused by colistin and affects its pharmacokinetics. J Antimicrob Chemother 2012;2:452–9.

Dalfino L, Puntillo F, Ondok MJ, et al. Colistin-associated acute kidney injury in severely ill patients: a step toward a better renal care? A prospective cohort study. Clin Infect Dis 2015;12:1771–7.

Sirijatuphat R, Limmahakhun S, Sirivatanauksorn V, Nation RL, Li J, Thamlikitkul V. Preliminary clinical study of the effect of ascorbic acid on colistin-associated nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2015;6:3224–32.

Zarjou A, Agarwal A. Sepsis and acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2011;6:999–1006.

Rojas LJ, Salim M, Cober E, et al. Colistin resistance in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: laboratory detection and impact on mortality. Clin Infect Dis 2016;64(6):711– 718. https://doi.org/10.1093/cid/ciw805.

Marchaim D, Chopra T, Pogue JM, et al. Outbreak of colistin-resistant, carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in metropolitan Detroit, Michigan. Antimicrob Agents Chemother 2011;2:593–9.

Qureshi ZA, Hittle LE, O’Hara JA, et al. Colistin-resistant Acinetobacter baumannii: beyond carbapenem resistance. Clin Infect Dis 2015;9:1295–303.

Lenhard JR, Thamlikitkul V, Silveira FP, et al. Polymyxinresistant, carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii is eradicated by a triple combination of agents that lack individual activity. J Antimicrob Chemother. 2017;72(5):1415–20. https://doi.org/10.1093/jac/dkx002.

Bulman ZP, Ly NS, Lenhard JR, Holden PN, Bulitta JB, Tsuji BT. Influence of rhlR and lasR on polymyxin pharmacodynamics in Pseudomonas aeruginosa and implications for quorum sensing inhibition with azithromycin. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(4). pii: e00096-16. https://doi.org/10. 1128/AAC.00096-16.

Smith NM, Bulman ZP, Sieron AO, et al. Pharmacodynamics of dose-escalated ‘front-loading’ polymyxin B regimens against polymyxin-resistant mcr-1-harbouring Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 2017;8:2297–303.

Bulman ZP, Chen L, Walsh TJ, et al. Polymyxin combinations combat Escherichia coli harboring mcr1 and blaNDM5: preparation for a postantibiotic era. MBio 2017;8(4). pii: e00540-17. https://doi.org/10.1128/mBio.00540-17.

Zhao M, Bulman ZP, Lenhard JR, et al. Pharmacodynamics of colistin and fosfomycin: a ‘treasure trove’ combination combats KPC-producing Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2017;7:1985–90.

Landersdorfer CB, Ly NS, Xu H, Tsuji BT, Bulitta JB. Quantifying subpopulation synergy for antibiotic combinations via mechanism-based modeling and a sequential dosing design. Antimicrob Agents Chemother 2013;5:2343–51.

Lenhard JR, Smith NM, Bulman ZP, et al. High dose ampicillin/sulbactam combinations combat polymyxin-resistant Acinetobacter baumannii in a hollow-fiber infection model. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(3). pii: e01268-16. https://doi.org/10.1128/AAC.01268-16.

Ly NS, Bulitta JB, Rao GG, et al. Colistin and doripenem combinations against Pseudomonas aeruginosa: profiling the time course of synergistic killing and prevention of resistance! J Antimicrob Chemother 2015;5:1434–42.

Paul M, Carmeli Y, Durante-Mangoni E, et al. Combination therapy for carbapenem-resistant Gramnegative bacteria. J Antimicrob Chemother 2014;9:2305–9. https://doi.org/10. 1093/jac/dku168.

Zusman O, Avni T, Leibovici L, et al. Systematic review and meta-analysis of in vitro synergy of polymyxins and carbapenems. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57 (10):5104–11. https://doi.org/10.1128/AAC.01230-13.

Zarkotou O, Pournaras S, Tselioti P, et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPCproducing Klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment. Clin Microbiol Infect 2011;12:1798– 803.

Qureshi ZA, Paterson DL, Potoski BA, et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens. Antimicrob Agents Chemother 2012;4:2108–13.

Daikos GL, Tsaousi S, Tzouvelekis LS, et al. Carbapenemaseproducing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems. Antimicrob Agents Chemother 2014;4:2322–8.

Gutierrez-Gutierrez B, Salamanca E, de Cueto M, et al. Effect of appropriate combination therapy on mortality of patients with bloodstream infections due to carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae (INCREMENT): a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis 2017;7:726–34.

Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clin Infect Dis 2012;7:943–50.

Tumbarello M, Trecarichi EM, De Rosa FG, et al. Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study. J Antimicrob Chemother 2015;70(7):2133–43.

Paul M, Daikos GL, Durante-Mangoni E, et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an openlabel, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2018;18(4):391–400.

Durante-Mangoni E, Signoriello G, Andini R, et al. Colistin and rifampicin compared with colistin alone for the treatment of serious infections due to extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii: a multicenter, randomized clinical trial. Clin Infect Dis 2013;3:349–58.

Sirijatuphat R, Thamlikitkul V. Preliminary study of colistin versus colistin plus fosfomycin for treatment of carbapenemresistant Acinetobacter baumannii infections. Antimicrob Agents Chemother 2014;9:5598–601.

Aydemir H, Akduman D, Piskin N, et al. Colistin vs. the combination of colistin and rifampicin for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Epidemiol Infect 2013;6:1214–22.

Furtado GH, d’Azevedo PA, Santos AF, et al. Intravenous polymyxin B for the treatment of nosocomial pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents 2007;30:315–9.

Falagas ME, Rafailidis PI, Ioannidou E, et al. Colistin therapy for microbiologically documented multidrug-resistant gram-negative bacterial infections: a retrospective cohort study of 258 patients. Int J Antimicrob Agents 2010;35:194–9.

Samonis G, Vardakas KZ, Kofteridis DP, et al. Characteristics, risk factors and outcomes of adult cancer patients with extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections. Infection 2014;42:721–8.

Rigatto MH, Vieira FJ, Antochevis LC, et al. Polymyxin B in combination with antimicrobials lacking in vitro activity versus polymyxin B in monotherapy in critically ill patients with Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2015;59:6575– 80.

Ribera A, Benavent E, Lora-Tamayo J, et al. Osteoarticular infection caused by MDR Pseudomonas aeruginosa: the benefits of combination therapy with colistin plus b-lactams. J Antimicrob Chemother 2015;70:3357–65.

Sorlı L, Luque S, Segura C, et al. Impact of colistin plasma levels on the clinical outcome of patients with infections caused by extremely drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. BMC Infect Dis 2017;17:11.

Rattanaumpawan P, Lorsutthitham J, Ungprasert P, Angkasekwinai N, Thamlikitkul V. Randomized controlled trial of nebulized colistimethate sodium as adjunctive therapy of ventilator-associated pneumonia caused by Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother 2010;12:2645–9.

Abdellatif S, Trifi A, Daly F, et al. Efficacy and toxicity of aerosolised colistin in ventilator-associated pneumonia: a prospective, randomised trial. Ann Intensive Care. 2016;6 (1):26. https://doi.org/10.1186/s13613-016-0127-7.

Valachis A, Samonis G, Kofteridis DP. The role of aerosolized colistin in the treatment of ventilatorassociated pneumonia: a systematic review and metaanalysis. Crit Care Med 2015;3:527–33.

Polat M, Kara SS, Tapisiz A, Tezer H, Kalkan G, Dolgun A. Treatment of ventilator-associated pneumonia using intravenous colistin alone or in combination with inhaled colistin in critically ill children. Paediatr Drugs 2015;4:323–30.

Kalin G, Alp E, Coskun R, Demiraslan H, Gundogan K, Doganay M. Use of high-dose IV and aerosolized colistin for the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia: do we really need this treatment? J Infect Chemother 2012;6:872–7.

Lu Q, Luo R, Bodin L, et al. Efficacy of high-dose nebulized colistin in ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Anesthesiology 2012;6:1335–47.

Vardakas KZ, Voulgaris GL, Samonis G, Falagas ME. Inhaled colistin monotherapy for respiratory tract infections in adults without cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2018;51:1–9. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2017.05.016.

Jung SY, Lee SH, Lee SY, et al. Antimicrobials for the treatment of drug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia in critically ill patients: a systemic review and Bayesian network metaanalysis. Crit Care. 2017;21:319. https://doi.org/10. 1186/s13054-017-1916-6.

Jang JY, Kwon HY, Choi EH, et al. Efficacy and toxicity of high-dose nebulized colistin for critically ill surgical patients with ventilator-associated pneumonia caused by multidrugresistant Acinetobacter baumannii. J Crit Care. 2017;40:251–6. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2017.04.004.

Klick JM, du Moulin GC, Hedley-Whyte J, Teres D, Bushnell LS, Feingold DS. Prevention of gramnegative bacillary pneumonia using polymyxin aerosol as prophylaxis. II. Effect on the incidence of pneumonia in seriously ill patients. J Clin Invest 1975;3:514–9.

Feeley TW, Du Moulin GC, Hedley-Whyte J, Bushnell LS, Gilbert JP, Feingold DS. Aerosol polymyxin and pneumonia in seriously ill patients. N Engl J Med 1975;10:471–5.

Boisson M, Jacobs M, Gregoire N, et al. Comparison of intrapulmonary and systemic pharmacokinetics of colistin methanesulfonate (CMS) and colistin after aerosol delivery and intravenous administration of CMS in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2014;12:7331–9.

Athanassa ZE, Markantonis SL, Fousteri MZ, et al. Pharmacokinetics of inhaled colistimethate sodium (CMS) in mechanically ventilated critically ill patients. Intensive Care Med 2012;11:1779– 86.

Huang JX, Blaskovich MA, Pelingon R, et al. Mucin binding reduces colistin antimicrobial activity. Antimicrob Agents Chemother 2015;59(10):5925–31.

Wenzler E, Fraidenburg DR, Scardina T, Danziger LH. Inhaled antibiotics for Gram-negative respiratory infections. Clin Microbiol Rev 2016;3:581–632.

Rouby JJ, Bouhemad B, Monsel A, Brisson H, Arbelot C, Lu Q. Aerosolized antibiotics for ventilatorassociated pneumonia: lessons from experimental studies. Anesthesiology 2012;6:1364–80.

Ehrmann S, Roche-Campo F, Sferrazza Papa GF, Isabey D, Brochard L, Apiou-Sbirlea G. Aerosol therapy during mechanical ventilation: an international survey. Intensive Care Med 2013;6:1048– 56.

Rello J, Sole-Lleonart C, Rouby JJ, et al. Use of nebulized antimicrobials for the treatment of respiratory infections in invasively mechanically ventilated adults: a position paper from the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin Microbiol Infect. 2017;23(9):629– 39. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2017.04.011.

Tunkel AR, Hasbun R, Bhimraj A, et al. 2017 Infectious Diseases Society of America’s Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis. Clin Infect Dis 2017 Feb 14. https://doi.org/10.1093/cid/ciw861.

Kim BN, Peleg AY, Lodise TP, et al. Management of meningitis due to antibiotic-resistant Acinetobacter species. Lancet Infect Dis 2009;4:245–55.

Karaiskos I, Giamarellou H. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches. Expert Opin Pharmacother 2014;10:1351–70.

Markantonis SL, Markou N, Fousteri M, et al. Penetration of colistin into cerebrospinal fluid. Antimicrob Agents Chemother 2009;11:4907–10.

Antachopoulos C, Karvanen M, Iosifidis E, et al. Serum and cerebrospinal fluid levels of colistin in pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother 2010;9:3985–7.

Imberti R, Cusato M, Accetta G, et al. Pharmacokinetics of colistin in cerebrospinal fluid after intraventricular administration of colistin methanesulfonate. Antimicrob Agents Chemother 2012;8:4416–21.

Falagas ME, Bliziotis IA, Tam VH. Intraventricular or intrathecal use of polymyxins in patients with gram-negative meningitis: a systematic review of the available evidence. Int J Antimicrob Agents 2007;1:9–25.

Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, Giamarellou H. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort for the treatment of multidrug-resistant and extensively drugresistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review. Int J Antimicrob Agents 2013;6:499–508.

Bargiacchi O, De Rosa FG. Intrathecal or intraventricular colistin: a review. Infez Med 2016;1:3–11.

Piparsania S, Rajput N, Bhatambare G. Intraventricular polymyxin B for the treatment of neonatal meningo-ventriculitis caused by multi-resistant Acinetobacter baumannii–case report and review of literature. Turk J Pediatr 2012;5:548–54.

Hoenigl M, Drescher M, Feierl G, et al. Successful management of nosocomial ventriculitis and meningitis caused by extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii in Austria. Can J Infect Dis Med Microbiol 2013;3:e88–90.

Remes F, Tomas R, Jindrak V, Vanis V, Setlik M. Intraventricular and lumbar intrathecal administration of antibiotics in postneurosurgical patients with meningitis and/or ventriculitis in a serious clinical state. J Neurosurg 2013;6:1596–602.

Karagoz G, Kadanali A, Dede B, et al. Extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa ventriculitis and meningitis treated with intrathecal colistin. Int J Antimicrob Agents 2014;1:93–4.

Bargiacchi O, Rossati A, Car P, et al. Intrathecal/intraventricular colistin in external ventricular device-related infections by multi-drug resistant gram negative bacteria: case reports and review. Infection 2014;5:801–9.

Santos AS, Iraneta A, Matos M, Brito MJ. Intraventricular colistin in gram-negative ventriculoperitoneal shunt infection in two pediatric patients. Acta Neurochir (Wien) 2015;12:2219– 20.

Schiaroli E, Pasticci MB, Cassetta MI, et al. Management of meningitis caused by multi drug-resistant Acinetobacter baumannii: clinical, microbiological and pharmacokinetic results in a patient treated with colistin methanesulfonate. Mediterr J Hematol Infect Dis 2015;1:e2015055.

Shofty B, Neuberger A, Naffaa ME, et al. Intrathecal or intraventricular therapy for postneurosurgical gram-negative meningitis: matched cohort study. Clin Microbiol Infect 2016;1:66– 70.

Shrestha GS, Tamang S, Paneru HR, et al. Colistin and tigecycline for management of external ventricular device-related ventriculitis due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. J Neurosci Rural Pract 2016;3:450–2.

De Bonis P, Lofrese G, Scoppettuolo G, et al. Intraventricular versus intravenous colistin for the treatment of extensively drug resistant Acinetobacter baumannii meningitis. Eur J Neurol 2016;1:68–75.

Souhail D, Bouchra B, Belarj B, et al. Place of colistin-rifampicin association in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis: a case study. Case Rep Infect Dis 2016;2016:8794696.

Fotakopoulos G, Makris D, Chatzi M, Tsimitrea E, Zakynthinos E, Fountas K. Outcomes in meningitis/ventriculitis treated with intravenous or intraventricular plus intravenous colistin. Acta Neurochir (Wien) 2016;3:603–10; discussion 610.

Inamasu J, Ishikawa K, Oheda M, Nakae S, Hirose Y, Yoshida S. Intrathecal administration of colistin for meningitis due to New Delhi metallo-beta-lactamase 1(NDM-1)-producing Klebsiella pneumoniae. J Infect Chemother 2016;3:184–6.

Ceylan B, Arslan F, Sipahi OR, et al. Variables determining mortality in patients with Acinetobacter baumannii meningitis/ ventriculitis treated with intrathecal colistin. Clin Neurol Neurosurg 2017;153:43–9.

Singh RK, Bhoi SK, Kalita J, Misra UK. Multidrug-resistant Acinetobacter meningitis treated by intrathecal colistin. Ann Indian Acad Neurol 2017;1:74–5.