Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp tính: xử trí hiện tại và các phương pháp mới trong covid-19

Acute Respiratory Distress Syndrome: Contemporary Management and Novel Approaches during COVID-19

George W. Williams, M.D.; Nathaniel K. Berg, B.S.; Alexander Reskallah, M.D.; Xiaoyi Yuan, Ph.D.; Holger K. Eltzschig, M.D., Ph.D.

Anesthesiology 2021; 134:270–82. DOI: 10.1097/ALN.0000000000003571

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp tính (ARDS) được định nghĩa là tình trạng giảm oxy máu thứ phát sau sự khởi phát nhanh chóng của phù phổi không do tim.¹ Các yếu tố nguy cơ căn nguyên của ARDS bao gồm cả tổn thương phổi trực tiếp và gián tiếp bao gồm nhưng không giới hạn ở viêm phổi, nhiễm trùng huyết, sốc không do tim, hít sặc, chấn thương, chấn thương do truyền máu, truyền máu và do hít phải. Mặc dù nhận định lâm sàng và xử trí ARDS đã được cải thiện đáng kể trong 25 năm qua, nó vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, với tỷ lệ tử vong được báo cáo liên tục khoảng 30 đến 40%.² Một yếu tố quan trọng dẫn đến tỷ lệ tử vong cao ở ARDS là điều trị chủ yếu tập trung vào xử trí lâm sàng và hiện không có liệu pháp nhắm mục tiêu nào. Hơn nữa, xử trí ARDS thường gặp nhiều thách thức vì nó thường xảy ra trong bệnh cảnh lâm sàng của suy đa cơ quan và cũng có thể dẫn đến sự phát triển của tổn thương cơ quan ngoài phổi, chẳng hạn như chấn thương thận cấp tính.³ Gần đây, đại dịch gây ra bởi bệnh coronavirus 2019 (COVID- 19), hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng do nhiễm trùng do coronavirus-2 (SARS-CoV-2), đã dẫn đến một tỷ lệ đáng kể trong ARDS liên quan đến COVID-19. Ba mươi đến bốn mươi phần trăm bệnh nhân nhập viện COVID-19 phát triển ARDS, và nó có liên quan đến 70% các trường hợp tử vong.^4,5 Tại thời điểm viết bài này (ngày 31 tháng 7 năm 2020), có hơn 4,5 triệu ca nhiễm COVID-19 và 152.000 ca tử vong liên quan ở Hoa Kỳ.⁶ Dưới đây, chúng tôi mô tả các chiến lược xử trí chọn lọc đã trở thành nền tảng của xử trí lâm sàng ARDS và cung cấp cập nhật các phương pháp tiếp cận mới để điều trị ARDS liên quan đến COVID-19.

Các khái niệm điều trị lâm sàng

Hiệp hội nghiên cứu được tổ chức quốc gia để nghiên cứu ards

Để cải thiện kết quả và phát triển các phác đồ điều trị cho ARDS, Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia của Viện Y tế Quốc gia (Bethesda, Maryland) đã tài trợ cho một loạt các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, trong đó hình thành một sự hợp tác nghiên cứu được gọi là Mạng ARDS (http: //ardsnet.org, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2020).⁷ Bắt đầu từ năm 1994, các nghiên cứu mạng đã thu hút hơn 5.500 bệnh nhân, bao gồm 10 thử nghiệm lâm sàng và một nghiên cứu quan sát, dẫn đến việc phát triển các thông số lâm sàng mới như số ngày không thở máy,⁸ và dẫn đến những tiến bộ quan trọng đã giúp hình thành xử trí ARDS hiện tại. Các thử nghiệm lâm sàng do Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia tài trợ hiện đang tiếp tục trong Mạng lưới Phòng ngừa và Điều trị Sớm Chấn thương Phổi Cấp tính (PETAL) (http://petalnet.org, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2020). Hình 1 và bảng 1 tóm tắt ngắn gọn kết quả và ý nghĩa của kết quả đối với các thử nghiệm ARDS và PETAL Network, cùng với các thử nghiệm quan trọng khác được thực hiện trên phạm vi quốc tế.

Hình 1. Tóm tắt 25 năm thử nghiệm can thiệp ARDS. Các can thiệp được hiển thị theo thứ tự thời gian với các thử nghiệm lâm sàng tương ứng được in nghiêng bên dưới và được đánh mã màu để biểu thị hiệu quả lâm sàng. Các can thiệp có hiệu quả lâm sàng rõ ràng, trong hộp màu xanh, bao gồm sử dụng thể tích khí lưu thông thấp,⁹ vị trí nằm sấp,²⁰ và truyền dịch hạn chế,³⁷ đã chứng minh lợi ích rõ ràng về tỷ lệ tử vong hoặc ngày không thở máy. Các can thiệp trong hộp màu xám bao gồm những can thiệp có kết quả hỗn hợp từ các thử nghiệm khác nhau, như trường hợp điều trị oxy bảo tồn^32,33,75 và phong tỏa thần kinh cơ sớm.^38,39 Danh mục này (hộp màu xám) cũng bao gồm các can thiệp có kết quả không xác định, chẳng hạn như trường hợp PEEP¹⁵ — bản thân là một thành phần của thông khí bảo vệ phổi, nhưng mức thích hợp để sử dụng vẫn còn bị tranh cãi — hoặc những thuốc có giá trị ở bệnh nhân ARDS ngoài việc cải thiện kết quả ARDS, chẳng hạn như dinh dưỡng sớm qua đường ruột để ngăn chặn sự không dung nạp của dạ dày⁴⁰ và oxygen hóa màng ngoài cơ thể như một liệu pháp cứu nguy.^35,36 Trong hộp màu cam là những can thiệp không chứng minh được sự cải thiện trong kết quả ARDS, chẳng hạn như thuốc chống nấm, lisofylline, albuterol, simvastatin, vitamin C và vitamin D.^{41–47,76,77} Dexamethasone cũng được liệt kê trong danh mục này do thử nghiệm DEXA-ARDS được tiến hành theo cách không bị ràng buộc²⁸ và các thử nghiệm ngẫu nhiên trước đó. không có hiệu quả lâm sàng cho việc sử dụng steroid trong ARDS. Methylprednisolone,²⁷ rosuvastatin,⁴⁹ và axit béo omega-3,⁴⁸ được liệt kê trong hộp màu đỏ, đã được chứng minh là có thể gây hại trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Các thử nghiệm hiện tại, đang diễn ra hoặc đã được lên kế hoạch và các mục tiêu điều trị mới nổi được hiển thị bằng màu xanh lá.

Bảng 1. Kết quả tóm tắt của một số thử nghiệm can thiệp nhằm cải thiện kết quả ở bệnh nhân mắc ARDS

Thể tích khí lưu thông thấp

Trong số các hướng dẫn được thiết lập tốt nhất trong việc xử trí bệnh nhân ARDS là sử dụng thể tích khí lưu thông thấp khi thở máy (hình 1). Năm 2000, các nhà điều tra từ thử nghiệm ARDSNet Lower Tidal Volume (ARMA) báo cáo tỷ lệ tử vong giảm đáng kể (31,0% so với 39,8%) ở những bệnh nhân ARDS được thở máy với thể tích khí lưu thông dự đoán là 6 ml/kg so với 12 ml/kg trọng lượng cơ thể dự đoán.⁹ Trong khi thông khí thể tích khí lưu thông thấp vẫn là nguyên lý của thông khí bảo vệ phổi trong ARDS, các nỗ lực gần đây đã tìm cách xác định xem liệu thể tích khí lưu thông thấp có đóng vai trò bảo vệ phổi rộng hơn ở tất cả bệnh nhân thở máy nặng hay không. Vào năm 2018, thử nghiệm Thông khí Bảo vệ ở Bệnh nhân Không có ARDS (PReVENT) chỉ ra rằng thông khí với thể tích khí lưu thông thấp có thể không hiệu quả hơn so với thể tích trung gian ở những bệnh nhân không mắc ARDS.

Áp lực dương cuối kỳ thở ra

Trong báo cáo năm 1967 về các trường hợp ARDS, Ashbaugh và cộng sự báo cáo rằng việc cải thiện tình trạng giảm oxy máu và xẹp phổi đã đạt được nhờ áp dụng áp lực dương cuối thì thở ra (PEEP).¹¹ Kể từ đó, PEEP tiếp tục được sử dụng trong xử trí ARDS và vẫn là trọng tâm của nhiều nỗ lực nghiên cứu lâm sàng. Về mặt khái niệm, PEEP được sử dụng để làm giảm xẹp phổi (sự đóng mở lặp đi lặp lại của các phế nang) bằng cách huy động các phế nang bị xẹp xuống.¹² Nhiều sự chú ý đã được hướng đến ở các mức độ mà PEEP được áp dụng, với các bằng chứng lâm sàng cho kết quả hỗn hợp (hình 1). Một số thử nghiệm báo cáo lợi ích bảo vệ của các mục tiêu cao hơn so với mục tiêu thấp hơn của PEEP đã sử dụng thể tích khí lưu thông cao hơn trong nhóm đối chứng (PEEP thấp hơn) của họ, điều này có thể đưa ra sự sai lệch trong kết luận của họ.^13,14 Thử nghiệm đã kiểm soát thể tích khí lưu thông thấp (6 ml/kg), bao gồm cả thử nghiệm Mạng ARDS PEEP cao hơn và thấp hơn (ALVEOLI) năm 2004, đã không thiết lập được lợi ích sống sót của nhóm PEEP cao hơn.^15,16 Tuy nhiên, phân tích phân nhóm cho thấy PEEP cao hơn có liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện trong nhóm bệnh nhân ARDS có đáp ứng với PEEP tăng (những bệnh nhân cho thấy sự cải thiện oxy khi đáp ứng với PEEP tăng).¹⁷ Tuy nhiên, vẫn chưa chứng minh được liệu tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân được chọn có cải thiện khi tăng PEEP hay không trong các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn. 

Tư thế nằm sấp

Tác dụng có lợi của việc nằm sấp trong khi thở máy của bệnh nhân ARDS được xem xét để thiết lập sự phân bố lực hấp dẫn đồng đều hơn trong áp suất màng phổi, cho phép cải thiện thông khí của khoảng phổi vùng lưng¹⁸ và hạn chế sự căng quá mức của phế nang.¹⁹ Năm 2013, Guérin và cộng sự đã báo cáo kết quả của thử nghiệm nằm sấp ở bệnh nhân ARDS nặng (PROSEVA) trong đó bệnh nhân ARDS nặng, PaO₂/FiO₂ dưới 150 với FiO₂ ít nhất 0,6) được phân ngẫu nhiên để nằm sấp trong tối thiểu 16 giờ/ngày.

Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nằm sấp có tỷ lệ tử vong giảm 50% (16% so với 32,8%) sau 28 ngày (hình 1).²⁰ Một phân tích tổng hợp gần đây chứng thực những kết quả này và hỗ trợ lợi ích sống sót của việc nằm sấp kéo dài hơn 12 h ở bệnh nhân ARDS nặng.²¹ Mặc dù có những kết quả đáng khích lệ trong việc giảm tỷ lệ tử vong khi sử dụng tư thế nằm sấp, dữ liệu từ một nghiên cứu quan sát tiền cứu lớn, đa quốc gia chỉ ra rằng phương pháp điều trị chỉ được sử dụng ở 16,3% bệnh nhân ARDS nặng.² Có thể lý do cho việc thực hiện thấp này có thể là do sự phức tạp tương đối và các cân nhắc về hậu cần của việc nằm sấp (ví dụ: cần nhiều người cho việc điều động, số lượng công việc tăng, xử trí dịch tiết và dinh dưỡng) hoặc các rủi ro cố hữu của thủ thuật như đặt ống nội khí quản và sự dịch chuyển đường truyền tĩnh mạch. Tuy nhiên, việc sử dụng tư thế nằm sấp hơn 12 giờ/ngày vẫn là một khuyến cáo mạnh mẽ cho bệnh nhân ARDS nặng.²²

Mặc dù hiệu quả của tư thế nằm sấp hầu như chỉ được đề xuất ở những bệnh nhân có tỷ lệ PaO₂/FiO₂ từ 150 trở xuống, các thử nghiệm không cho thấy hiệu quả ở ARDS mức độ nhẹ và trung bình phần lớn là kém hiệu quả và không thực hiện được tư thế nằm sấp trong khoảng thời gian khuyến nghị.²³ Như như vậy, các thử nghiệm ngẫu nhiên thực hiện tư thế nằm sấp sớm trong các trường hợp ARDS từ nhẹ đến trung bình là cần thiết để xác định bất kỳ lợi ích sống còn nào và đưa ra các khuyến nghị cho việc triển khai lâm sàng.

Steroid trong ards non-covid-19    

Trong báo cáo về bệnh nhân ARDS của Ashbaugh và cộng sự vào năm 1967, người ta cho rằng corticosteroid có giá trị lâm sàng trong các trường hợp liên quan đến thuyên tắc mỡ và viêm phổi do vi rút.¹¹ Các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên được thực hiện vào những năm 1980 đã chứng minh rằng việc sử dụng sớm methylprednisolone không làm cải thiện tỷ lệ sống ARDS thêm.^24,25 Tuy nhiên, vào năm 1998, một thử nghiệm tiềm năng của Meduri và cộng sự cho thấy một kết quả được cải thiện ở những bệnh nhân ARDS được điều trị bằng methylprednisolone kéo dài.²⁶ Kết quả của nghiên cứu phải được giám sát kỹ lưỡng do kích thước mẫu nhỏ (n = 8) của nhóm đối chứng, có sự giao nhau đáng kể thành nhóm methylprednisolone (tất cả đều tử vong), và tỷ lệ tử vong tương đối lớn là 60%. Sau đó, vào năm 2006, Mạng lưới ARDS đã đề cập đến vai trò của việc sử dụng corticosteroid muộn trong ARDS với Nghiên cứu Cấp cứu Steroid muộn (LaSRS), trong đó 180 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để sử dụng methylprednisolone từ 7 đến 28 ngày sau khi chẩn đoán ARDS. Sử dụng methylprednisolone không liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong (hình 1).²⁷ Hơn nữa, những bệnh nhân bắt đầu điều trị steroid sau 14 ngày được chẩn đoán thì tỷ lệ tử vong tăng lên.

Dựa trên định đề rằng, so với các corticosteroid khác, dexamethasone có hiệu lực được cải thiện, kéo dài thời gian tác dụng và tác dụng mineralocorticoid yếu, Villar và cộng sự thực hiện một thử nghiệm tiền cứu ngẫu nhiên bệnh nhân ARDS để nhận dexamethasone hoặc giả dược.²⁸ So với bệnh nhân trong nhóm chứng, nhóm điều trị dexamethasone cho thấy giảm thời gian thở máy và tỷ lệ tử vong trong 60 ngày; tuy nhiên, việc phân bổ thuốc và phân tích dữ liệu được thực hiện theo cách không có sự ràng buộc, có khả năng dẫn đến sai lệch. Hơn nữa, 250 bệnh nhân đã được loại trừ vì đã dùng steroid trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, cho thấy rằng các bác sĩ tham gia đã ủng hộ việc sử dụng corticosteroid, điều này có thể ảnh hưởng đến các quyết định lâm sàng để điều chỉnh thời gian thở máy. Tóm lại, các hướng dẫn hỗ trợ việc sử dụng glucocorticoid thường quy trong ARDS dựa trên các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên được thực hiện nghiêm ngặt hiện không ủng hộ việc sử dụng chúng. Tuy nhiên, như đã thảo luận ở phần sau của tổng quan này trong phần “Steroid trong COVID-19 ARDS”, điều trị bằng dexamethasone là liệu pháp đầu tiên cho thấy cải thiện tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 được thở máy.²⁹

Oxygen hóa bảo tồn

Trong số các liệu pháp phổ biến nhất được thực hiện ở bệnh nhân nặng và gần như tất cả bệnh nhân ARDS là cung cấp oxy bổ sung. Oxy thường được cung cấp rộng rãi để làm tăng PaO₂, và đôi khi bệnh nhân trở nên tăng oxy trong khi cố gắng đảo ngược tình trạng thiếu oxy ở mô. Tuy nhiên, bằng chứng chỉ ra rằng sử dụng oxy tự do có liên quan đến co mạch, giảm cung lượng tim, xẹp phổi hấp thu, tăng phản ứng tiền viêm và tăng tỷ lệ tử vong.^30,31 Do đó, việc thiết lập một quy trình điều trị oxy cân bằng lượng cung cấp thiết yếu đến các cơ quan đồng thời ngăn ngừa tác hại quá mức của tăng oxy máu đã là một chủ đề quan trọng của các cuộc điều tra gần đây (hình 1). Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên tại một trung tâm được công bố vào năm 2016, những bệnh nhân ở đơn vị chăm sóc đặc biệt bị bệnh nặng có thời gian nằm viện 3 ngày hoặc lâu hơn được chỉ định điều trị oxy bảo tồn (PaO₂ từ 70 đến 100 mmHg) có tỷ lệ tử vong thấp hơn những người được điều trị oxy tự do hơn (PaO₂ lên đến 150 mmHg).³² Một nghiên cứu gần đây hơn, thử nghiệm oxygen hóa tự do so với oxygen hóa bảo tồn trong hội chứng suy hô hấp cấp tính (LOCO2) năm 2020, Barrot và cộng sự đã tuyển dụng bệnh nhân ARDS vào nhóm điều trị oxy bảo tồn (độ bão hòa oxy được đo bằng máy đo oxy xung [SpO₂] từ 88 đến 92%) hoặc tự do (SpO₂ lớn hơn 96%) nhóm điều trị oxy. Thử nghiệm đã kết thúc sớm do sự gia tăng tỷ lệ tử vong ở 28 ngày và 5 đợt thiếu máu cục bộ mạc treo ở nhóm điều trị oxy bảo tồn.³³ Kết cục tồi tệ hơn trong điều trị oxy bảo tồn có thể do sự trao đổi khí kém đi ở bệnh nhân ARDS, khiến họ dễ bị giảm oxy máu ở nhóm điều trị oxy bảo tồn. Trong tương lai, các thử nghiệm sẽ cần đánh giá cẩn thận cách xác định nồng độ oxy mục tiêu (ví dụ: mục tiêu SpO₂ và PaO², các phép đo từ máu tĩnh mạch hỗn hợp, các mục tiêu khác nhau cho các tổn thương cơ quan khác nhau) để trả lời tốt hơn cách chọn nồng độ oxy.

Oxygen hóa qua màng ngoài cơ thể

Oxygen hóa qua màng ngoài cơ thể là một liệu pháp cấp cứu đã được áp dụng cho những bệnh nhân ARDS không cải thiện được bằng việc xử trí thở máy và như một phương tiện để tránh các khía cạnh tổn thương tiềm ẩn của tổn thương phổi liên quan đến máy thở. Những tiến bộ trong việc cung cấp oxy qua màng ngoài cơ thể có liên quan đến sự gia tăng số lượng trung tâm và trường hợp sử dụng nó, đặc biệt kể từ đại dịch cúm thuộc phân nhóm vi rút cúm A (H1N1) năm 2009.³⁴ Các nhà điều tra từ Hỗ trợ thở thông thường năm 2009 so với Oxygen hóa màng ngoài cơ thể cho người bệnh nặng, Nhóm thử nghiệm Suy hô hấp ở người lớn (CESAR) đã tìm cách trả lời liệu việc sử dụng oxygen hóa qua màng ngoài cơ thể trong giai đoạn ARDS nặng có mang lại lợi ích sống sót khi so sánh với hỗ trợ thông thường bằng thở máy hay không (hình 1).³⁵ Kết quả của thử nghiệm chỉ ra rằng có lợi ích sống sót có lợi cho những bệnh nhân được điều trị oxygen hóa màng ngoài cơ thể ngẫu nhiên, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Hơn nữa, nghiên cứu đã bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng các chiến lược thở máy không đồng nhất trong nhóm chứng (bao gồm cả việc sử dụng thể tích khí lưu thông lớn). Ngoài ra, một tỷ lệ lớn bệnh nhân trong nhóm oxygen hóa màng ngoài cơ thể được chuyển đến các bệnh viện có khả năng oxygen hóa màng ngoài cơ thể nhưng không được oxygen hóa màng ngoài cơ thể, cho phép các hiệu ứng nhiễu tiềm tàng do thực tế là các bệnh viện có khả năng oxygen hóa màng ngoài cơ thể có thể đạt được ARDS tăng cường khả năng sống sót bất kể bệnh nhân có thực sự được oxygen hóa màng ngoài cơ thể hay không. Một nghiên cứu đa trung tâm quốc tế tiếp theo đã được tiến hành để giải quyết cụ thể những điểm yếu của các thử nghiệm trước đó thực hiện oxygen hóa màng ngoài cơ thể trong ARDS nặng giai đoạn đầu, thử nghiệm ECMO 2018 để Cấp cứu Chấn thương Phổi trong ARDS nặng (EOLIA).³⁶ Mặc dù đạt được chất lượng kiểm soát cao đối với các chiến lược thông khí trong cả hai nhóm và gần như phổ biến việc thực hiện oxygen hóa màng ngoài cơ thể ở những bệnh nhân ngẫu nhiên nhận nó, kết quả chứng minh rằng không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong giữa nhóm oxygen hóa màng ngoài cơ thể và nhóm chứng. Do thiếu bằng chứng chắc chắn ủng hộ việc sử dụng oxygen hóa màng ngoài cơ thể như một phương pháp điều trị sớm thường quy cho ARDS, khuyến cáo rằng oxygen hóa màng ngoài cơ thể được sử dụng như một liệu pháp cấp cứu ở những bệnh nhân vẫn bị giảm oxy máu mặc dù các phương pháp tiếp cận dựa trên bằng chứng thông thường.

Các phương pháp tiếp cận trị liệu được điều tra khác

Một số lượng lớn các phương pháp tiếp cận dược lý đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, lớn để cải thiện kết quả lâm sàng ở bệnh nhân ARDS. Những thử nghiệm này đã bao gồm các phương pháp tiếp cận như sử dụng β2adrenergics, ketoconazole, lisofylline, vitamin C và D, axit béo omega, sử dụng dịch truyền hạn chế, và statin (hình 1 và bảng 1).^37–49 Mặc dù không có thử nghiệm nào trong số này đã chứng minh lợi ích về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ARDS, cần nhấn mạnh rằng những tiến bộ gần đây trong hiểu biết của chúng tôi về sinh lý bệnh ARDS chỉ ra rằng có nhiều loại tổn thương phụ quan trọng dự đoán đáp ứng có lợi đối với các liệu pháp cụ thể. ARDS có thể cho phép một cách tiếp cận có mục tiêu đến các phương pháp điều trị hiệu quả và các thử nghiệm lâm sàng hiệu quả hơn.

Ards trong  covid-19    

ARDS ở bệnh nhân COVID-19 (hình 2) biểu hiện với một số đặc điểm riêng biệt không được mô tả thường xuyên trong ARDS không liên quan đến COVID-19. Trong số những đặc điểm này là sự phát triển đáng kể của huyết khối vi mạch trong mạch máu phổi góp phần vào sự không tương xứng thông khí-tưới máu và stress thất phải. Tổn thương trực tiếp đến các tế bào nội mô do SARS-CoV-2 góp phần vào sự phát triển của bệnh lý miễn dịch vi huyết khối.^51–53 Ngoài ra, tổn thương tế bào nội mô trong nhiễm trùng SARS-CoV-2 làm suy giảm co mạch phổi vốn thường xảy ra để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy để hạn chế lưu lượng máu đến các vùng kém thông khí của phổi. Sự gián đoạn trong quá trình thích ứng sinh lý này ở bệnh nhân COVID-19 dẫn đến máu bị tắt nghẽn. Vì vậy, điều trị ARDS liên quan đến COVID-19 đã được tập trung vào việc giảm thiểu các tác nhân gây bệnh sinh lý bệnh thông qua việc sử dụng thuốc kháng virút, steroid, thuốc chống đông máu và tư thế nằm sấp.

Liệu pháp kháng vi-rút

Việc sử dụng liệu pháp điều trị kháng vi-rút trong ARDS liên quan đến COVID-19 là một cách tiếp cận đã thu được nhiều nỗ lực và chú ý. Cơ chế hoạt động của chúng hướng vào các thành phần virus cụ thể cần thiết cho sự nhân lên và khả năng gây bệnh của SARS-CoV-2. Theo cách này, thuốc kháng virút đặc biệt ở chỗ chúng nhắm mục tiêu vào vi-rút kích động thay vì các yếu tố liên quan đến vật chủ, chẳng hạn như viêm mô và chức năng tế bào miễn dịch, để ngăn ngừa tổn thương phổi và viêm quá mức sau đó. Remdesivir, một chất ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA của virus, có lẽ là thuốc kháng virus được chú ý nhất hiện đang được nghiên cứu.⁵⁴ Chỉ trong vài tháng sau khi SARS-CoV-2 xuất hiện, Beigel và cộng sự đã công bố kết quả sơ bộ của Thử nghiệm điều trị COVID-19 thích ứng (ACTT-1), một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, có đối chứng với giả dược cho thuốc kháng vi-rút remdesivir.⁵⁵ Kết quả cho thấy thời gian hồi phục giảm có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân COVID-19 nặng người đã nhận được remdesivir. Thời gian rút ngắn đến hiệu quả phục hồi là mạnh nhất ở nhóm bệnh nặng sớm (bệnh nhân cần thở oxy nhưng chưa được đặt nội khí quản), điều này có thể cho thấy rằng thời điểm dùng thuốc sẽ rất quan trọng cho việc sử dụng trong tương lai. Thật không may, thử nghiệm không chứng minh được hiệu quả của remdesivir ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị sau khi đã yêu cầu thở máy. Thật vậy, thời gian theo dõi có thể quá ngắn để đánh giá những bệnh nhân này, và kết quả cho toàn bộ nhóm thuần tập vẫn đang chờ xử lý.

Các phương pháp điều trị kháng vi-rút bổ sung đã được đề xuất để điều trị bệnh nhân COVID-19 nhập viện bao gồm hydroxychloroquine, một loại thuốc trị sốt rét và lopinavir-ritonavir, một loại cocktail ức chế protease được sử dụng để điều trị vi-rút suy giảm miễn dịch ở người. Thật vậy, cả hai loại thuốc đều có hiệu quả rõ ràng trong việc giảm nhiễm SARS-CoV-2 trong ống nghiệm, nhưng cả hai đều không chuyển thành kết quả điều trị ở bệnh nhân COVID-19.^56–58 Vào ngày 29 tháng 6 năm 2020, Đánh giá ngẫu nhiên về Liệu pháp COVID-19, Thử nghiệm (RECOVERY) đã chấm dứt nhánh lopinavir-ritonavir do không mang lại lợi ích lâm sàng. Tương tự, vào ngày 20 tháng 6 năm 2020, Mạng lưới Viện Y tế Quốc gia PETAL đã tạm dừng thử nghiệm điều tra việc sử dụng hydroxychloroquine.

Chống đông máu và tan huyết khối

Do một phát hiện bệnh lý quan trọng trong COVID19 là tỷ lệ rối loạn đông máu huyết khối trong mạch máu phổi, người ta đã chú ý rất nhiều đến việc liệu liệu pháp chống đông hoặc làm tan huyết khối có thể mang lại hiệu quả điều trị trong COVID-19 ARDS hay không. Thật vậy, một nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm của Pháp đã xác định sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về huyết khối trong ARDS liên quan đến COVID-19 khi so sánh với một nhóm thuần tập lịch sử trong ARDS không COVID-19.⁵⁹ 

Hình 2. Sinh lý bệnh của hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) trong bệnh do coronavirus 2019 (COVID-19). Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng do nhiễm trùng coronavirus-2 (SARS-CoV-2) qua trung gian của vi rút liên kết với men chuyển angiotensin – 2 trên tế bào biểu mô phế nang loại 2.^78,79 Nhiễm vi rút thúc đẩy tế bào phản ứng bằng cách giải phóng chemokine và cytokine.⁸⁰ Nhiễm trùng cũng có thể lấn át các tế bào biểu mô và khiến chúng chết do quá trình pyroptosis, dẫn đến giải phóng tổn thương viêm và các mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh. Nhận biết tổn thương và các mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh và các cytokine sẽ kích hoạt các đại thực bào phế nang và các chemokine hoạt động để tuyển dụng các tế bào miễn dịch viêm cho phổi. Tế bào miễn dịch giải phóng quá mức các chất có tác dụng chống vi khuẩn, chẳng hạn như protease metallomatrix, elastases và các loại oxy phản ứng, gây ra tổn thương mô phụ dẫn đến mất tính toàn vẹn của hàng rào biểu mô và nội mô và xâm nhập dịch giàu protein vào khoảng phế nang.⁸⁰ Hơn nữa, ngày càng có nhiều bằng chứng hỗ trợ vai trò quan trọng của tế bào nội mô trong việc bắt đầu viêm và phát triển bệnh rối loạn đông máu nội mạch rải rác ở bệnh nhân COVID-19.^51–53 Trong những trường hợp nặng, bệnh nhân COVID-19 đã phát triển rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa.⁸¹ Các thành phần của hình đã được sửa đổi từ Thư viện Nghệ thuật Y khoa SMART Servier.

Mặc dù hiện tại vẫn thiếu bằng chứng từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên hỗ trợ việc sử dụng liều trung gian hoặc mức điều trị của thuốc chống đông dự phòng, một số trung tâm đã áp dụng việc sử dụng các chiến lược như vậy. Trong một phân tích hồi cứu ban đầu của Trung Quốc về COVID-19 nặng, liệu pháp chống đông máu có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày.⁶⁰ Hơn nữa, trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu khác trên 2.773 bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 ở Thành phố New York, những bệnh nhân được thở máy (n = 395) đã giảm đáng kể tỷ lệ tử vong khi nhập viện khi được điều trị với liều điều trị kháng đông (29,1% so với 62,7%).⁶¹ Dựa trên những quan sát này và sự công nhận hiện tại về vai trò sinh lý bệnh đối với rối loạn đông máu trong nhiễm SARS-CoV2, một số thử nghiệm lâm sàng nhằm xác định vai trò của liều điều trị theo kinh nghiệm với chống đông trong COVID-19 ARDS đã được bắt đầu.

Ngoài việc chống đông, điều trị tiêu huyết khối ở bệnh nhân COVID-19 ARDS đã được đề xuất như một liệu pháp cứu cánh. Bằng chứng hiện tại cho việc sử dụng phương pháp điều trị tiêu huyết khối trong ARDS chỉ giới hạn trong một thử nghiệm giai đoạn I năm 2001, trong đó 20 bệnh nhân ARDS nặng được điều trị bằng urokinase, chứng minh được cải thiện oxygen hóa và không có nguy cơ chảy máu.⁶² Thật vậy, một số nhóm đã công bố loạt trường hợp cho bệnh nhân có COVID-19 ARDS được điều trị bằng thuốc chống huyết khối cứu hộ.^63–65 Tất cả bệnh nhân đều có cải thiện một số mức độ oxygen hóa và/hoặc huyết động sau khi sử dụng chất hoạt hóa plasminogen mô, nhưng trong hầu hết các trường hợp, bệnh nhân cuối cùng tử vong. Tuy nhiên, cơ sở khoa học của việc sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết trong COVID-19 ARDS — cụ thể là, những phát hiện nhất quán về huyết khối vi mạch phổi — đã dẫn đến việc bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng cần thiết khẩn cấp nghiên cứu vai trò của thuốc chống huyết khối trong COVID-19 ARDS.⁶⁶

Tư thế nằm sấp trong covid-19 ards

Dựa trên tỷ lệ phổ biến đáng kể đối với sự không tương xứng thông khí-tưới máu do huyết khối vi mạch ở bệnh nhân COVID-19, khuyến cáo tư thế nằm sấp ở những bệnh nhân thở máy để cải thiện khả năng huy động của phổi và oxygen hóa.^67-70 Trong mô tả chi tiết về bệnh nhân COVID-19 được thông khí cơ học tại hai bệnh viện ở Boston, Massachusetts, những bệnh nhân trải qua tư thế nằm sấp đã tăng tỷ lệ PaO₂/FiO₂ trung bình từ 150 lên 232, một sự cải thiện kéo dài 72 giờ sau đó khi tỷ lệ PaO₂/FiO₂ là 233 được đo trong khi bệnh nhân nằm ngửa.⁷¹ Mặc dù hiện tại không có đủ dữ liệu để kết luận rằng thông khí nằm sấp cải thiện kết quả lâu dài và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân thở máy, các hướng dẫn điều trị COVID-19 của Viện Y tế Quốc gia hiện đang đề nghị sử dụng nó.⁷²

Steroid trong covid-19 ards

Dữ liệu gần đây từ Vương quốc Anh Đánh giá ngẫu nhiên thử nghiệm COVid-19 (RECOVERY) điều tra việc sử dụng dexamethasone ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện đã chứng minh rằng dexamethasone là loại thuốc đầu tiên cải thiện tỷ lệ tử vong.²⁹ Bệnh nhân thở máy được chọn ngẫu nhiên để nhận 6 mg một lần mỗi ngày trong 10 ngày đã làm giảm tỷ lệ tử vong một phần ba so với những bệnh nhân được chăm sóc thông thường. Điều thú vị là lợi ích về tỷ lệ tử vong này không được quan sát thấy ở những bệnh nhân không cần hỗ trợ hô hấp. Để đáp lại những phát hiện này, hướng dẫn điều trị COVID-19 hiện tại của Viện Y tế Quốc gia khuyến nghị sử dụng nó cho những bệnh nhân thở máy hoặc cần bổ sung oxy.⁷² Hơn nữa, tương tự như các nghiên cứu ARDS và PETAL Network, thử nghiệm RECOVERY cung cấp một ví dụ về sức mạnh của các cuộc điều tra đa trung tâm có tổ chức để có các phương pháp điều trị mới ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, đặc biệt là những người mắc ARDS. Trong tương lai, dữ liệu từ nhánh dexamethasone có khả năng phục hồi các nghiên cứu về việc sử dụng nó ở những bệnh nhân ARDS không có COVID-19 có thể hỗ trợ các nghiên cứu dexamethasone nhãn mở đã đề cập trước đó.²⁸

Kết luận      

Những nỗ lực thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, lớn trong 25 năm qua đã đóng góp một lượng lớn cái nhìn sâu sắc giúp nâng cao thực hành lâm sàng về thở máy bảo vệ phổi. Thật vậy, việc thực hiện các can thiệp xử trí đã được chứng minh lâm sàng, chẳng hạn như sử dụng thể tích khí lưu thông thấp và định vị thuận lợi, đã cải thiện đáng kể kết quả của ARDS. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong vẫn cao và thiếu các lựa chọn điều trị nhắm mục tiêu. Tuy nhiên, nghiên cứu khoa học cơ bản mới nổi đã dẫn đến các mục tiêu điều trị mới, chẳng hạn như thiếu oxy mô, adenosine và tín hiệu microRNA, có thể mở đường cho các phương pháp điều trị ARDS bằng dược lý mới. Những tiến bộ trong sự đánh giá cao của chúng tôi đối với các phân nhóm bệnh lý và lâm sàng của ARDS có khả năng cũng sẽ đóng một vai trò quan trọng trong việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng để xác định hiệu quả của các phương pháp điều trị ở các nhóm bệnh nhân ARDS cụ thể.⁵⁰ Hơn nữa, đại dịch COVID-19 gần đây đã kích thích sự bắt đầu nhanh chóng của các thử nghiệm lâm sàng nhằm vào ARDS. Tại thời điểm viết bài này, có hơn 100 thử nghiệm có đối chứng đã đăng ký đối với COVID-19 ARDS được liệt kê trên ClinicalTrials.gov. Các can thiệp tiềm năng chứng minh hiệu quả lâm sàng của COVID-19 ARDS cũng có thể mang lại sự hữu ích trong việc điều trị bệnh nhân ARDS không phụ thuộc vào nhiễm SARS-CoV-2. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là những hiểu biết thu được từ các liệu pháp đã được chứng minh cho COVID-19 ARDS có thể chuyển thành các phân nhóm ARDS khôngCOVID-19 có chung thành phần sinh lý bệnh với các trường hợp COVID-19. Ví dụ, hiệu quả được báo cáo với dexamethasone có thể chỉ ra việc sử dụng cụ thể cho những bệnh nhân mắc ARDS liên quan đến virus, những người được đặc trưng bởi cấu hình miễn dịch tương tự như những gì được thấy trong COVID-19 và không cho những bệnh nhân mắc các loại ARDS căn nguyên khác. Các nghiên cứu lâm sàng bổ sung sẽ được yêu cầu để giải quyết cẩn thận các giả thuyết như vậy. Cuối cùng, để thiết lập hiệu quả cho các can thiệp ARDS mới, các nỗ lực hợp tác, chẳng hạn như các thử nghiệm đa trung tâm đang diễn ra trong Mạng lưới PETAL, sẽ tiếp tục đóng vai trò quan trọng đối với việc cải thiện thành công các kết quả ARDS. Ngoài các nghiên cứu quy mô lớn này, một mạng lưới các thử nghiệm lâm sàng nhỏ hơn điều tra hiệu quả của các khái niệm điều trị mới^73,74 có thể được yêu cầu để xác định các cách tiếp cận mới cho liệu pháp ARDS. Sự nhiệt tình dành cho các thử nghiệm mới nhắm mục tiêu COVID-19 ARDS có thể cung cấp chất xúc tác và khuôn khổ cho những hợp tác quan trọng này trong tương lai.

References 

1.Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, Fan E, Camporota L, Slutsky AS, Force ADT: Acute respiratory distress syndrome: The Berlin definition. JAMA. 2012; 307: 2526–33

2.Bellani G, Laffey JG, Pham T, Fan E, Brochard L, Esteban A, Gattinoni L, van Haren F, Larsson A, McAuley DF, Ranieri M, Rubenfeld G, Thompson BT, Wrigge H, Slutsky AS, Pesenti A; LUNG SAFE Investigators; ESICM Trials Group: Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA. 2016; 315:788–800

3.Gumbert SD, Kork F, Jackson ML, Vanga N, Ghebremichael SJ, Wang CY, Eltzschig HK: Perioperative acute kidney injury. Anesthesiology. 2020; 132:180–204

4.Wu C, Chen X, Cai Y, Xia Ja, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y: Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Internal Medicine. 2020; 180:934–943

5.Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B: Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395:1054–62

6.Dong E, Du H, Gardner L: An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect Dis. 2020; 20:533–4

7.Thompson BT, Bernard GR: ARDS Network (NHLBI) studies: Successes and challenges in ARDS clinical research. Crit Care Clin. 2011; 27:459–68

8.Schoenfeld DA, Bernard GR; ARDS Network: Statistical evaluation of ventilator-free days as an efficacy measure in clinical trials of treatments for acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2002; 30:1772–7

9.Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A, Network ARDS: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000; 342:1301–8

10.Writing Group for the PReVENT Investigators: Effect of a low vs intermediate tidal volume strategy on ventilator-free days in intensive care unit patients without ARDS: A randomized clinical trial. JAMA. 2018; 320:1872–80

11.Ashbaugh D, Boyd Bigelow D, Petty T, Levine B: Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967; 290:319–23

12.Tremblay LN, Slutsky AS: Ventilator-induced lung injury: From the bench to the bedside. Intensive Care Med. 2006; 32:24–33

13.Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP, Lorenzi-Filho G, Kairalla RA, Deheinzelin D, Munoz C, Oliveira R, Takagaki TY, Carvalho CR: Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 1998; 338:347–54

14.Villar J, Kacmarek RM, Pérez-Méndez L, Aguirre-Jaime A: A high positive end-expiratory pressure, low tidal volume ventilatory strategy improves outcome in persistent acute respiratory distress syndrome: A randomized, controlled trial. Crit Care Med. 2006; 34:1311–8

15.Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, Schoenfeld D, Taylor Thompson B; National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network: Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2004; 351:327–36

16.Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, Slutsky AS, Arabi YM, Cooper DJ, Davies AR, Hand LE, Zhou Q, Thabane L, Austin P, Lapinsky S, Baxter A, Russell J, Skrobik Y, Ronco JJ, Stewart TE; Lung Open Ventilation Study Investigators: Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA. 2008; 299:637–45

17.Guo L, Xie J, Huang Y, Pan C, Yang Y, Qiu H, Liu L: Higher PEEP improves outcomes in ARDS patients with clinically objective positive oxygenation response to PEEP: A systematic review and meta-analysis. BMC Anesthesiol. 2018; 18:172

18.Lamm WJ, Graham MM, Albert RK: Mechanism by which the prone position improves oxygenation in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 150:184–93

19.Broccard A, Shapiro RS, Schmitz LL, Adams AB, Nahum A, Marini JJ: Prone positioning attenuates and redistributes ventilator-induced lung injury in dogs. Crit Care Med. 2000; 28:295–303

20.Guérin C, Reignier J, Richard JC, Beuret P, Gacouin A, Boulain T, Mercier E, Badet M, Mercat A, Baudin O, Clavel M, Chatellier D, Jaber S, Rosselli S, Mancebo J, Sirodot M, Hilbert G, Bengler C, Richecoeur J, Gainnier M, Bayle F, Bourdin G, Leray V, Girard R, Baboi L, Ayzac L; PROSEVA Study Group: Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013; 368:2159–68

21.Munshi L, Del Sorbo L, Adhikari NKJ, Hodgson CL, Wunsch H, Meade MO, Uleryk E, Mancebo J, Pesenti A, Ranieri VM, Fan E: Prone position for acute respiratory distress syndrome. A systematic review and meta-analysis. Ann Am Thorac Soc. 2017; 14(suppl 4):S280–8

22.Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC, Hodgson CL, Munshi L, Walkey AJ, Adhikari NKJ, Amato MBP, Branson R, Brower RG, Ferguson ND, Gajic O, Gattinoni L, Hess D, Mancebo J, Meade MO, McAuley DF, Pesenti A, Ranieri VM, Rubenfeld GD, Rubin E, Seckel M, Slutsky AS, Talmor D, Thompson BT, Wunsch H, Uleryk E, Brozek J, Brochard LJ; American Thoracic Society, European Society of Intensive Care Medicine, and Society of Critical Care Medicine: An official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine clinical practice guideline: Mechanical ventilation in adult patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195:1253–63

23.Albert RK: Prone ventilation for patients with mild or moderate acute respiratory distress syndrome. Ann Am Thorac Soc. 2020; 17:24–9

24.Weigelt JA, Norcross JF, Borman KR, Snyder WH 3rd: Early steroid therapy for respiratory failure. Arch Surg. 1985; 120:536–40

25.Bernard GR, Luce JM, Sprung CL, Rinaldo JE, Tate RM, Sibbald WJ, Kariman K, Higgins S, Bradley R, Metz CA: High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 1987; 317:1565–70

26.Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, Tolley EA: Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA. 1998; 280:159–65

27.Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB, Hough CL, Lanken PN, Hyzy R, Thompson BT, Ancukiewicz M; National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network: Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2006; 354:1671–84

28.Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler JA, Aguilar G, Alba F, González-Higueras E, Conesa LA, Martín-Rodríguez C, Díaz-Domínguez FJ, Serna-Grande P, Rivas R, Ferreres J, Belda J, Capilla L, Tallet A, Añón JM, Fernández RL, González-Martín JM; Dexamethasone in ARDS Network: Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: A multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020; 8:267–76

29.RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Brightling C, Ustianowski A, Elmahi E, Prudon B, Green C, Felton T, Chadwick D, Rege K, Fegan C, Chappell LC, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Montgomery A, Rowan K, Juszczak E, Baillie JK, Haynes R, Landray MJ: Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020

30.Helmerhorst HJ, Roos-Blom MJ, van Westerloo DJ, de Jonge E: Association between arterial hyperoxia and outcome in subsets of critical illness: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression of cohort studies. Crit Care Med. 2015; 43:1508–19

31.Asfar P, Schortgen F, Boisramé-Helms J, Charpentier J, Guérot E, Megarbane B, Grimaldi D, Grelon F, Anguel N, Lasocki S, Henry-Lagarrigue M, Gonzalez F, Legay F, Guitton C, Schenck M, Doise JM, Devaquet J, Van Der Linden T, Chatellier D, Rigaud JP, Dellamonica J, Tamion F, Meziani F, Mercat A, Dreyfuss D, Seegers V, Radermacher P; HYPER2S Investigators; REVA Research Network: Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): A two-by-two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017; 5:180–90

32.Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, Morelli A, Antonelli M, Singer M: Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016; 316:1583–9

33.Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J, Quenot JP, Pili-Floury S, Bouhemad B, Louis G, Souweine B, Collange O, Pottecher J, Levy B, Puyraveau M, Vettoretti L, Constantin JM, Capellier G; LOCO2 Investigators and REVA Research Network: Liberal or conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2020; 382:999–1008

34.April I: Extracorporeal membrane oxygenation for 2009 influenza A (H1N1) acute respiratory distress syndrome. JAMA. 2009; 302:1888–95

35.Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, Wilson A, Allen E, Thalanany MM, Hibbert CL, Truesdale A, Clemens F, Cooper N, Firmin RK, Elbourne D; CESAR Trial Collaboration: Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2009; 374:1351–63

36.Combes A, Hajage D, Capellier G, Demoule A, Lavoué S, Guervilly C, Da Silva D, Zafrani L, Tirot P, Veber B, Maury E, Levy B, Cohen Y, Richard C, Kalfon P, Bouadma L, Mehdaoui H, Beduneau G, Lebreton G, Brochard L, Ferguson ND, Fan E, Slutsky AS, Brodie D, Mercat A; EOLIA Trial Group, REVA, and ECMONet: Extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2018; 378:1965–75

37.National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Hayden D, deBoisblanc B, Connors AF Jr, Hite RD, Harabin AL: Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med. 2006; 354:2564–75

38.Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, Perrin G, Loundou A, Jaber S, Arnal JM, Perez D, Seghboyan JM, Constantin JM, Courant P, Lefrant JY, Guérin C, Prat G, Morange S, Roch A; ACURASYS Study Investigators: Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2010; 363:1107–16

39.Moss M, Huang DT, Brower RG, Ferguson ND, Ginde AA, Gong MN, Grissom CK, Gundel S, Hayden D, Hite RD, Hou PC, Hough CL, Iwashyna TJ, Khan A, Liu KD, Talmor D, Thompson BT, Ulysse CA, Yealy DM, Angus DC, National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network: Early neuromuscular blockade in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2019; 380:1997–2008

40.Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, Steingrub J, Hite RD, Moss M, Morris A, Dong N, Rock P: Initial trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury: The EDEN randomized trial. JAMA. 2012; 307:795–803

41.Matthay MA, Brower RG, Carson S, Douglas IS, Eisner M, Hite D, Holets S, Kallet RH, Liu KD, MacIntyre N, Moss M, Schoenfeld D, Steingrub J, Thompson BT: Randomized, placebo-controlled clinical trial of an aerosolized beta(2)agonist for treatment of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184:561–8

42.Ranieri VM, Pettila V, Karvonen MK, Jalkanen J, Nightingale P, Brealey D, Mancebo J, Ferrer R, Mercat A, Patroniti N, Quintel M, Vincent JL, Okkonen M, Meziani F, Bellani G, MacCallum N, Creteur J, Kluge S, Artigas-Raventos A, Maksimow M, Piippo I, Elima K, Jalkanen S, Jalkanen M, Bellingan G, INTEREST Study Group: Effect of intravenous interferon beta-1a on death and days free from mechanical ventilation among patients with moderate to severe acute respiratory distress syndrome: A randomized clinical trial. JAMA. 2020; 323:725–733

43.Miller AC, Elamin EM, Suffredini AF: Inhaled anticoagulation regimens for the treatment of smoke inhalationassociated acute lung injury: A systematic review. Crit Care Med. 2014; 42:413–9

44.Mahmoodpoor A, Hamishehkar H, Shadvar K, Ostadi Z, Sanaie S, Saghaleini SH, Nader ND: The effect of intravenous selenium on oxidative stress in critically ill patients with acute respiratory distress syndrome. Immunol Invest. 2019; 48:147–59

45.Randomized, placebo-controlled trial of lisofylline for early treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2002; 30:1–6

46.Ketoconazole for early treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. The ARDS Network. JAMA. 2000; 283:1995–2002

47.McAuley DF, Laffey JG, O’Kane CM, Perkins GD, Mullan B, Trinder TJ, Johnston P, Hopkins PA, Johnston AJ, McDowell C, McNally C; HARP-2 Investigators; Irish Critical Care Trials Group: Simvastatin in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2014; 371:1695–703

48.Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, deBoisblanc BP, Steingrub J, Rock P; NIH NHLBI Acute Respiratory Distress Syndrome Network of Investigators; NHLBI ARDS Clinical Trials Network: Enteral omega-3 fatty acid, gamma-linolenic acid, and antioxidant supplementation in acute lung injury. JAMA. 2011; 306:1574–81

49.National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network, Truwit JD, Bernard GR, Steingrub J, Matthay MA, Liu KD, Albertson TE, Brower RG, Shanholtz C, Rock P, Douglas IS, deBoisblanc BP, Hough CL, Hite RD, Thompson BT. Rosuvastatin for sepsis-associated acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2014; 370:2191–200

50.Wilson JG, Calfee CS: ARDS subphenotypes: Understanding a heterogeneous syndrome. Crit Care. 2020; 24:102

51.McGonagle D, O’Donnell JS, Sharif K, Emery P, Bridgewood C: Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. Lancet Rheumatol. 2020; 2:e437–45

52.Teuwen LA, Geldhof V, Pasut A, Carmeliet P: COVID-19: The vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. 2020; 20:389–91

53.Cao W, Li T: COVID-19: Towards understanding of pathogenesis. Cell Res. 2020; 30:367–9

54.Pruijssers AJ, George AS, Schäfer A, Leist SR, Gralinksi LE, Dinnon KH 3rd, Yount BL, Agostini ML, Stevens LJ, Chappell JD, Lu X, Hughes TM, Gully K, Martinez DR, Brown AJ, Graham RL, Perry JK, Du Pont V, Pitts J, Ma B, Babusis D, Murakami E, Feng JY, Bilello JP, Porter DP, Cihlar T, Baric RS, Denison MR, Sheahan TP: Remdesivir inhibits SARS-CoV-2 in human lung cells and chimeric SARS-CoV expressing the SARS-CoV-2 RNA polymerase in mice. Cell Rep. 2020; 32:107940

55.Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R, Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh M-d, Ruiz-Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC: Remdesivir for the treatment of Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med. 2020; doi:10.1056/NEJMoa2007764

56.Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, Li Y, Hu Z, Zhong W, Wang M: Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020; 6:16

57.Ford N, Vitoria M, Rangaraj A, Norris SL, Calmy A, Doherty M: Systematic review of the efficacy and safety of antiretroviral drugs against SARS, MERS or COVID-19: Initial assessment. J Int AIDS Soc. 2020; 23:e25489

58.Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C: A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382:1787–99

59.Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Fagot Gandet F, Fafi-Kremer S, Castelain V, Schneider F, Grunebaum L, Anglés-Cano E, Sattler L, Mertes PM, Meziani F; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis): High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: A multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020; 46:1089–98

60.Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z: Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020; 18:1094–9

61.Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak AJ, Glicksberg BS, Levin MA, Charney AW, Narula J, Fayad ZA, Bagiella E, Zhao S, Nadkarni GN: Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020; 76:122–4

62.Hardaway RM, Harke H, Tyroch AH, Williams CH, Vazquez Y, Krause GF: Treatment of severe acute respiratory distress syndrome: A final report on a phase I study. Am Surg. 2001; 67:377–82

63.Poor HD, Ventetuolo CE, Tolbert T, Chun G, Serrao G, Zeidman A, Dangayach NS, Olin J, Kohli-Seth R, Powell CA: COVID-19 critical illness pathophysiology driven by diffuse pulmonary thrombi and pulmonary endothelial dysfunction responsive to thrombolysis. Clin Transl Med. 2020; 202010:e44

64.Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, McIntyre RC, Moore PK, Veress LA, Yaffe MB, Moore HB, Barrett CD: Tissue plasminogen activator (tPA) treatment for COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS): A case series. J Thromb Haemost. 2020; 18:1752–5

65.Barrett CD, Oren-Grinberg A, Chao E, Moraco AH, Martin MJ, Reddy SH, Ilg AM, Jhunjhunwala R, Uribe M, Moore HB, Moore EE, Baedorf-Kassis EN, Krajewski ML, Talmor DS, Shaefi S, Yaffe MB: Rescue therapy for severe COVID19-associated acute respiratory distress syndrome with tissue plasminogen activator: A case series. J Trauma Acute Care Surg. 2020; 89:453–7

66.Barrett CD, Moore HB, Moore EE, McIntyre RC, Moore PK, Burke J, Hua F, Apgar J, Talmor DS, Sauaia A, Liptzin DR, Veress LA, Yaffe MB: Fibrinolytic therapy for refractory COVID-19 acute respiratory distress syndrome: Scientific rationale and review. Res Pract Thromb Haemost. 2020; 4:524–31

67.Tobin MJ: Basing respiratory management of COVID-19 on physiological principles. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201:1319–20

68.Lang M, Som A, Mendoza DP, Flores EJ, Reid N, Carey D, Li MD, Witkin A, Rodriguez-Lopez JM, Shepard JO, Little BP: Hypoxaemia related to COVID-19: Vascular and perfusion abnormalities on dual-energy CT. Lancet Infect Dis. 2020: 10.1016/S1473-3099(20)30367-4

69.Mauri T, Spinelli E, Scotti E, Colussi G, Basile MC, Crotti S, Tubiolo D, Tagliabue P, Zanella A, Grasselli G, Pesenti A: Potential for lung recruitment and ventilation-perfusion mismatch in patients with the acute respiratory distress syndrome from coronavirus disease 2019. Crit Care Med. 2020; 48:1129–1134

70.Pan C, Chen L, Lu C, Zhang W, Xia JA, Sklar MC, Du B, Brochard L, Qiu H: Lung recruitability in COVID-19associated acute respiratory distress syndrome: A single-center observational study. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201:1294–7

71.Ziehr DR, Alladina J, Petri CR, Maley JH, Moskowitz A, Medoff BD, Hibbert KA, Thompson BT, Hardin CC: Respiratory pathophysiology of mechanically ventilated patients with COVID-19: A cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201:1560–4

72.COVID-19 Treatment Guidelines Panel: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed July 12, 2020.

73.Lee TJ, Yuan X, Kerr K, Yoo JY, Kim DH, Kaur B, Eltzschig HK: Strategies to modulate microRNA functions for the treatment of cancer or organ injury. Pharmacol Rev. 2020; 72:639–67

74.Neudecker V, Haneklaus M, Jensen O, Khailova L, Masterson JC, Tye H, Biette K, Jedlicka P, Brodsky KS, Gerich ME, Mack M, Robertson AAB, Cooper MA, Furuta GT, Dinarello CA, O’Neill LA, Eltzschig HK, Masters SL, McNamee EN: Myeloid-derived miR-223 regulates intestinal inflammation via repression of the NLRP3 inflammasome. J Exp Med. 2017; 214:1737–52

75.Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, Eastwood G, Finfer S, Freebairn R, King V, Linke N: Conservative oxygen therapy during mechanical ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2019; 382:989–998

76.Fowler AA III, Truwit JD, Hite RD, Morris PE, DeWilde C, Priday A, Fisher B, Thacker LR II, Natarajan R, Brophy DF, Sculthorpe R, Nanchal R, Syed A, Sturgill J, Martin GS, Sevransky J, Kashiouris M, Hamman S, Egan KF, Hastings A, Spencer W, Tench S, Mehkri O, Bindas J, Duggal A, Graf J, Zellner S, Yanny L, McPolin C, Hollrith T, Kramer D, Ojielo C, Damm T, Cassity E, Wieliczko A, Halquist M: Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019; 322:1261–70

77.National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network, Ginde AA, Brower RG, Caterino JM, Finck L, Banner-Goodspeed VM, Grissom CK, Hayden D, Hough CL, Hyzy RC, Khan A, Levitt JE, Park PK, Ringwood N, Rivers EP, Self WH, Shapiro NI, Thompson BT, Yealy DM, Talmor D: Early high-dose vitamin D3 for critically ill, vitamin D-deficient patients. N Engl J Med. 2019; 381:2529–40

78.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S: SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181:271–280.e8

79.Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL, Chen HD, Chen J, Luo Y, Guo H, Jiang RD, Liu MQ, Chen Y, Shen XR, Wang X, Zheng XS, Zhao K, Chen QJ, Deng F, Liu LL, Yan B, Zhan FX, Wang YY, Xiao GF, Shi ZL: A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579:270–3

80.Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP: The trinity of COVID-19: Immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020; 20:363–74

81.Tang N, Li D, Wang X, Sun Z: Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18:844–7