Viêm khớp dạng thấp

Đại cương

Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritís, VKDT) là một bệnh lí viêm khớp có tính chất tự miễn, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch ở nhiều khớp và những tổn thương ngoài khớp. Nếu không được điều trị sớm và đầy đủ bệnh có thể tiến triển đến phá hủy, biến dạng khớp và tàn phế nặng nề.

Viêm khớp dạng thấp là một trong những bệnh lí viêm khớp mạn tính thường gặp nhất. Tỉ lệ lưu hành khoảng 0,5-1% dân số người lớn. Bệnh có thể khới phát ở bất kỳ lứa tuổi nào, song hay gặp nhất là ở độ tuổi trung niên (3 -60 tuồi). Bệnh thường gặp hơn ở nữ so với nam giới, với tỉ lệ nữ/nam vào khoảng 2-3/1.

Những rối loạn trong đáp ứng viêm trong bệnh viêm khớp dạng thấp không chỉ gây tổn thương tại khớp mà còn có thể gây ra những thay đổi có tính toàn thể và biến chứng dài hạn ở nhiều cơ quan khác, chẳng hạn như các đáp ứng viêm toàn thân, các rối loạn chuyển hóa, tình trạng mất xương và loãng xương, xơ vữa mạch máu và bệnh mạch vành, các thay đổi tâm sinh lý.

Mã bệnh (ICD-10): M.05 Viêm khớp dạng thấp huyết thanh dương tính. M.06 Viêm khớp dạng thấp huyết thanh âm tính.

Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh

Bệnh chưa rõ nguyên nhân, có liên quan đến yếu tố di truyền, cơ địa (nữ giới, trung niên, yếu tố HLA), mồi trường (hút thuôc lá, tthiễm trùng, viêm nha chu,…) và rối loạn đáp ứng miễn dịch.

Cơ chế sinh bệnh học có vai trò của lympho B (miễn dịch dịch thể), lympho T (miễn dịch qua trung gian tế bào), đại thực bào… với sự tham gia của các tự kháng thể (anti CCP, yếu tố thấp RF…) và các cytokin và các chất trung gian viêm (TNFα, IL-1, IL-6,…).

Chẩn đoán

Các công việc chẩn đoán

Hỏi bệnh

• Kiểu khởi phát: đa phần khởi phát từ từ, tăng dần
• Vị trí khớp tổn thương: khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, hai bên. Khớp vai, háng hai bên thường xuất hiện muộn.
• Tính chất: khớp đau, có thể kèm sưng nóng, thường không tấy đỏ.
• Dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài trên 1 giờ trong đợt tiến triển.
• Bệnh diễn biến mạn tính xen kẽ các đợt cấp tính. Trong đợt tiến triển thường sưng đau nhiều khớp, sốt, có thể có các biểu hiện ở ngoài khớp.

Khám lâm sàng

• Viêm khớp thường có tính chất đối xứng. Khớp tổn thương người đau, có thể nóng. Khớp gối thường tràn dịch.
• Giai đoạn muộn thường có các biến dạng: bàn tay gió thổi, tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình cổ cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón gần hình thoi, các khớp bàn ngón biến dạng, gan bàn chân tròn, ngón chân hình vuốt thú,…
• Teo cơ do giảm vận động, viêm gân, co kéo hoặc lỏng lẻo dây chằng, kén khoeo chân (kén Baker).
• Biểu hiện ngoài khớp (hiếm gặp): hạt dưới da, viêm mạch, nốt thấp ở phổi, tràn dịch màng phổi, màng tim, hội chứng Felty, hội chứng Sjogren, tổn thương mắt,…

Các thăm dò cận lâm sàng

• Các xét nghiệm thường quy, đặc hiệu: công thức máu, chức năng gan, thận, điện giải đồ, mỡ máu, tổng phân tích nước tiểu.

+ Thường cố thiếu máu, chủ yếu do viêm

+ Tốc độ máu lắng (VS), CRP thường tăng

+ Các tự kháng thể: 70-80% bệnh nhân có yếu tố thấp (RF) và/hoặc anti-CCP dương tính

+ X-quang: phổi, khớp (thường chụp bàn tay hai bên thẳng và các vị trí khác nếu cần)

– Các thăm dò khác: có thể được chỉ định để chẩn đoán phân biệt hoặc đánh giá tổn thương, bệnh lí phối hợp, hoặc sàng lọc để điều trị:

+ Kháng thể kháng nhân (ANA), các tự kháng thể khác, acid uric máu

+ Siêu âm khớp và cơ quan khác, CT scan, MRI, điện tâm đồ

+ Chọc và xét nghiệm dịch khớp (tế bào, vi sinh, lao, tinh thể urat) nếu cần

+ Tầm soát lao tiềm ẩn: Mantoux, IGRA

+ Tầm soát viêm gan

+ Các xét nghiệm khác.

Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kì (ACR) 1987

Tiêu chuẩn	Mô tả
Cứng khớp buổi sáng	Cứng tại khớp và quanh khớp buổi sáng kéo dài ít nhất giờ trước khi có sự cải thiện tối đa
Viêm khớp tại ít nhất 3 vùng khớp	≥ 3/14 vùng khớp đồng thời có sưng nề phần mềm hoặc tràn dịch khớp đánh giá bởi thầy thuốc: khớp ngón gần, khớp bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu tay, gối, cổ chân và khớp bàn ngón chân (hai bên)
Viêm các khớp bàn tay	≥ 1/3 vùng khớp bị sưng đau trong số các khớp cổ tay, khớp bàn ngón hoặc khớp ngón tay gần
Viêm khớp đối xứng	Tổn thương đồng thời cùng một vùng khớp ở hai bên (với các khớp ngón gần, bàn ngón không nhất thiết phải đối xứng tuyệt đối)
Nốt dạng thấp	Các nốt dưới da trên nền các vùng lôi xương hoặc mặt duỗi của khớp hoặc vùng cạnh khớp, quan sát bởi thầy thuốc
Yếu tố dạng thấp huyết thanh	Bất thường nồng độ RF (bất kỳ phương pháp xét nghiệm nào có giá trị (+) ở dưới 5% ở người bình thường)
Tổn thương X-quang	X-quang cổ bàn tay thẳng: các dấu bào mòn xương hoặc mất chất khoáng đầu xương cạnh khớp.
Chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp nếu có ≥ 4/7 tiêu chuẩn. Tiêu chuẩn từ 1-4 phải biểu hiện ít nhất 6 tuần.

Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kì và Liên đoàn chống Thấp khớp châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010)

Tiêu chuẩn này có thể áp dụng trong trường hợp bệnh ở giai đoạn sớm, trước khi có tổn thương khớp trên X-quang.

Đối tượng là các bệnh nhân

• Có ít nhất một khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng.
• Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lí khác.

Tổn thương khớp (0-5 điểm)
• 1 khớp lớn (khớp vai, khuỷu tay, háng, gối, cổ chân)	0
•  2-10 khớp lớn	1
• 1-3 khớp nhỏ (khớp cổ tay, bàn ngón tay, ngón gần, bàn ngón chân	2
• 4-10 khớp nhỏ (không tính khớp lớn)	3
• > 10 khớp (ít nhất 1 khớp nhỏ)	5
Huyết thanh học (0-3 điểm)
• RF và anti-CCP âm tính	0
• RF hoặc anti-CPP dương tính thấp (< 3 lần giới hạn trên của bình thường)	2
• RF hoặc anti-CPP dương tính cao (> 3 lần giới hạn trên của bình thường)	3
Đáp ứng viêm cấp (0-1 điểm)
• CRP và VS (ESR) bình thường	0
• CRP hoặc VS (ESR) bất thường	1
Thời gian có triệu chứng (0-1 điểm)
• < 6 tuần	0
• ≥ 6 tuần	1
Chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp nếu ≥ 6 điểm Nếu số điểm < 6: Bệnh nhân có thể đáp ứng đủ tiêu chuẩn nếu các triệu chứng dần dần xuất hiện thêm( tích lũy). Có thể hồi cứu nếu số liệu được ghi chép lại đầy đủ.

Chẩn đoán phân biệt

Lupus ban đỏ hệ thống, thoái hóa khớp, guot mạn tính, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vảy nến, viêm khớp do virus, viêm khớp do nhiễm trùng.

Đánh giá hoạt tính bệnh

• Mục đích: để tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị, căn cứ để chỉ định hoặc thay đổi phác đồ điều trị (trong đó có điều trị thuốc sinh học).
• Các thang điểm: DAS-28 (dựa vào VS hoặc CRP), SDAI, hoặc CDAI, trên cơ sở đếm số khớp sưng, số khớp đau, dấu ấn viêm (VS hoặc CRP), đánh giá chung của bệnh nhân hoặc thầy thuốc về tình trạng bệnh trên thang VAS.

Điều trị

Nguyên tắc

• Điều trị sớm, toàn diện và tích cực
• Mục tiêu điều trị cần đạt được lui bệnh hoặc tối thiểu là hoạt tính bệnh thấp.
• Kiểm soát bệnh một cách chặt chẽ theo mục tiêu dựa vào việc theo dõi sát hoạt tính bệnh và mức độ đáp ứng điều trị để điều chỉnh phác đồ khi cần thiết.
• Corticoid nên được coi là điều trị “bắc cầu” trong thời gian chờ đợi các thuốc DMARD phát huy tác dụng, cần giảm dần liều và ngưng hẳn corticoid khi có thể.
• Chỉ định sớm các thuốc DMARD cổ điển, đặc biệt là methotrexate (đơn thuần hoặc phối hợp) ngay sau khi có chẩn đoán xác định.
• Xem xét sử dụng sớm thuốc sinh học cho những bệnh nhân tiến triển từ trung bình đến nặng, đặc biệt khi có những yếu tố tiên lượng xấu như: có hiệu giá kháng thể (RF, anti-CCP) cao, hoạt tính bệnh cao, có biểu hiện ngoài khớp, có tổn thương phá hủy khớp sớm trên chẩn đoán hình ảnh.

Điều trị cụ thể

Thuốc kháng viêm:

Chủ yếu để kiểm soát triệu chứng. Sử dụng corticoid hoặc thuốc kháng viêm không steroid kèm hoặc không kèm thuốc giảm đau (paracetamol, codein/tramadol).

– Corticosteroid (prednisolone, prednisone, methylprednisolone)

+ Trong đợt tiến triển: liều lượng corticoid từ vừa đến cao hoặc rất cao, tùy tình trạng bệnh

• Liều lượng trung bình: 20-40 mg/ngày (uống hoặc tĩnh mạch)
• Thể tiến triển cấp, nặng, đe doạ tính mạng (viêm mạch máu, biểu hiện ngoài khớp nặng): Sử dụng liều cao (80-120 mg/ngày) trong 5-7 ngày hoặc liều xung 500- 1.000 mg methyl prednisolone truyền TM trong 3 ngày liên tục. Sau đó chuyển về liều thông thường.

+ Khi đạt đáp ứng giảm dần liều, duy trì liều thấp nhất có thể (4-8 mg methyl prednisolone hàng ngày hoặc cách ngày) hoặc ngưng khi có thể.

+ Có thể dùng đường tại chỗ (tiêm nội khớp).

– Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs)

+ Lựa chọn một trong các NSAID, tùy thuộc cơ địa và nguy cơ tác dụng phụ:

• Celecoxib: 200-400 mg mỗi ngày, duy trì 200mg/ngày
• Meloxicam: 15 mg/ngày
• Etoricoxib: 60-90 mg/ngày, duy trì 60 mg/ngày
• Diclofenac: 100-150 mg/ngày
• Piroxicam: 20 mg/ngày
• Hoặc một thuốc kháng viêm không steroid thích hợp khác

– Lưu ý: không phối hợp các thuốc NSAID với nhau hoặc phối hợp NSALD với liều vừa đến cao của corticoid. Cần lưu ý chống chỉ định và các tác dụng phụ, đặc biệt trên thận, tim mạch, tiêu hóa. Sử dụng các thuốc ức chế bơm proton nếu có nguy cơ tiêu hóa.

Các thuốc chống thấp làm thay đổi bệnh cổ điển(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs):

Là nhóm thuốc điều trị cơ bản để làm chậm hoặc làm ngưng tiến triển của bệnh, cần sử dụng lâu dài và theo dõi các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trong suốt thời gian điều trị. Methotrexate được lựa chọn đầu tiên, dùng đơn độc hoặc phối hợp với các DMARDs khác.

• Methotrexate (MTX): bắt đầu bằng liều thấp 7,5-10 mg, dùng một lần mỗi tuần. Tùy đáp ứng hoặc khả năng dung nạp, tăng liều dần. Liều tối đa 25 mg/tuần. Lưu ý theo dõi tác dụng phụ của MTX, đặc biệt là men gan và hiếm hơn là bệnh lí phổi kẽ.
• Sulfasalazine (SSZ): liều khởi đầu 500 mg/ngày, tăng mỗi 500 mg mỗi tuần, duy trì ở liều 1.000 mg x 2 lần mỗi ngày
• Leflunomide: liều 10-20 mg, uống hàng ngày (chủ yếu chỉ định khi không dùng được các DMARDs cổ điển khác), chỉ định và chống chỉ định tương tự MTX.
• Hydroxychloroquin (HCQ): liều 200-400mg mỗi ngày (không quá 5 mg/kg), liều duy trì lâu dài thường dùng là 200 mg mỗi ngày.

Các thuốc DMARDs sinh học

• Chỉ định cho các thể từ vừa đến nặng, kém đáp ứng với các DMARDs cổ điển (không đáp ứng sau 3-6 tháng) hoặc bệnh nhân chưa được dùng DMARD cổ điển nhưng tiến triển nặng, có yếu tố tiên lượng xấu.
• Trước khi chỉ định các thuốc sinh học, cần làm các xét nghiệm để sàng lọc lao, viêm gan, nhiễm trùng, các xét nghiệm chức năng gan thận, mỡ máu và đánh giá mức độ hoạt động bệnh (VS, CRP, DAS-28,…).
• Căn cứ trên tình trạng bệnh, cơ địa, có sử dụng kèm DMARD cổ điển hay không, hiệu quả và tính dung nạp, mức độ thuận tiện về khoảng liều, có thể lựa chọn thuốc kháng IL-6, thuốc kháng TNF, hoặc một thuốc sinh học thích hợp khác.

-Thuốc kháng IL-6: Tocilizumab (Actemra)

+ Chỉ định:

•  Phối hợp với MTX cho những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp mức độ vừa hoặc nặng, không hoặc kém đáp ứng các thuốc DMARD (MTX) hoặc với thuốc kháng TNF-α.
• Hoặc viêm khớp dạng thấp tiến triển vừa đến nặng chưa được điều trị với các DMARDs cổ điển: có thể dùng phối hợp với DMARD (MTX) hoặc đơn trị liệu.

+ Liều lượng và đường dùng:

• Truyền tĩnh mạch: liều 4-8 mg/kg, mỗi tháng 1 lần, hoặc
• Tiêm dưới da: 165 mg, mỗi 1-2 tuần một lần.

– Các thuốc kháng TNF-α

+ Etanercept (Enbrel): được chỉ định dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với MTX. Liều dùng: 25 mg, tiêm dưới da, 2 lần mỗi tuần hoặc 50 mg một lần mỗi tuần.

+ Infliximab (Remicade): thuốc thường được sử dụng phối hợp với MTX. Liều dùng: 3-5 mg/kg, truyền tĩnh mạch (trong vòng trên 2 giờ) vào tuần 0, 2 và 6, sau đó mỗi 8 tuần.

+ Adalimumab (Humira): được chỉ định dùng phối hợp với MTX hoặc đơn trị liệu khi bệnh nhân không dung nạp với MTX hoặc các DMARDs khác. Liều dùng: 40 mg, tiêm dưới da, 2 tuần một lần. Có thể tăng liều tới 40 mg mỗi tuần.

+ Golimumab (Simponi): thường được dùng phối hợp với MTX. Liều dùng: 50 mg, tiêm dưới da, mỗi tháng một lần.

+ Certolizumab pegol (Cimzia) (hiện chưa có ở Việt Nam): thường được dùng phối hợp với MTX. Liều lượng: liều tấn công 400 mg vào tuần 0, 2 và 4, sau đó duy trì ở liều 200 mg mỗi 2 tuần, tiêm dưới da.

– Thuốc kháng tế bào lympho B: Rituximab (MabThera)

+ Liều dùng: 500-1000 mg, truyền tĩnh mạch, 2 liều cách nhau 2 tuần. Tùy tình trạng bệnh nhân và đáp ứng lâm sàng, liệu trình trên có thể được nhắc lại sau 6 tháng đến 1 năm.

+ Để hạn chế phản ứng phụ do truyền thuốc có thể dùng corticosteroid tĩnh mạch (methyl prednisolon, 100 mg) kèm thuốc kháng histamin ít nhất 30 phút trước khi truyền rituximab.

-Thuốc ức chế tế bào lympho T: Abatacept (Orencia) (hiện chưa có ở Việt Nam)

+ Thường phối hợp với DMARDs (MTX)

+ Truyền đường tĩnh mạch 500-1000 mg, hai tuần một lần trong tháng đau, sau đó mỗi tháng một lần.

2.4. Thuốc DMARD tỏng hợp mới (phân tử nhỏ)

Tocfacitinib (Xeljanz): thuốc ức chế Janus kinase. Dùng phối hợp với MTX hoặc đơn trị liệu. Liều dùng: uống 1 viên 5 mg, 2 lần mỗi ngày.

Các biện pháp điều trị khác

• Các biện pháp hỗ trợ

+ Ngưng, tránh hút thuốc lá. Phát hiện và điều trị sớm các bệnh lí nhiễm trùng, vệ sinh răng miệng + Tập luyện, hướng dẫn vận động chống co cứng, dính khớp, teo cơ.

+ Phục hồi chức năng, vật lí trị liệu

• Phòng ngừa và điều trị các các bệnh kèm theo

+ Bổ sung calci, vitamin D hàng ngày, đặc biệt khi sử dụng cortioid kéo dài để phòng ngừa loãng xương. Xem xét sừ dụng sớm bisphosphonates khi dùng corticoid kéo dài và mật độ xương thấp (T-score < -1,5).

+ Phòng ngừa viêm, loét dạ dày tá tràng (sử dụng PPI)

+ Thiếu máu: acid folic, sắt, vitamin BI2,…

• Ngoại khoa: chỉnh trục hoặc thay khớp, chủ yếu để điều trị các biến chứng, di chứng.

 Theo dõi tiên lượng

• – Bệnh nhân phải được điều trị lâu dài và theo dõi trong suốt quá trình điều trị
• Theo dõi lâm sàng, hoạt tính bệnh, xét nghiệm định kì: công thức máu, tốc độ máu lắng, CRP, chức năng gan, thận,… (mỗi 2-4 tuần trong những tháng đầu, sau đó mỗi 2-3 tháng hoặc lâu hơn tùy tình trạng bệnh) và X-quang phổi khi cần.
• Tiên lượng nặng khi: tổn thương viêm nhiều khớp, hoạt tính của bệnh cao (thông qua các chỉ số: DAS 28, CDAI, SDAI, HAQ, VS, CRP) yếu tố dạng thấp RF và /hoặc Anti-CCP (+) hiệu giá cao, có các biểu hiện ngoài khớp, HLADR4 (+). Với những trường hợp này cần điều trị tích cực ngay từ đầu và xem xét dùng các DMARDs sinh học sớm.

Lưu đồ hướng dẫn tiếp cận điều trị viêm khớp dạng thấp

Lưu đồ tiếp cận điều trị sinh học viêm khớp dạng thấp

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y tế. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh Cơ xương khớp NXB Y học 2016.
2. Bijlsma JW, van der Goes MC, Hoes JN, Jacobs JW, Buttgereit F, Kinvan J. Low-dose glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis: an obligatory therapy. Ann N Y Acad Sci. 2010;1193:123-6.
3. Favalli EG, Raimondo MG, Becciolini A. et (2017). The management of fưst-line biologic therapy failures in rheumatoid arthritis: Current practice and future perspectives. Autoimmun Rev. 16(12):1185-1195
4. Rheumatoid arthritis. In EULAR Textbook on Rheumatỉc Diseases. l^st edition, 2012
5. Schett G, Emery p, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. Ann Rheum Dis. 2016;75(8): 1428-37
6. Singh JA et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(l):l-26
7. Sraolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et a. EULAR recommendations for the management of rheumatoidarthritis with synthetic and biological disease-modiíying antirheumatic drugs:2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Mar 6.

Smolen JS, Aletaha D, Mclnnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016;3: 1-16.