Biến chứng nội tiết trong bệnh thalassemia thể nặng

Những bất thường về nội tiết là một trong số các biến chứng phổ biến của bệnh nhân thalassemia. Mặc dù đã áp dụng liệu pháp thải sắt sớm, nhưng những vấn đề như chậm phát triển giới tính, suy giảm khả năng sinh sản vẫn còn tồn tại. Việc xác định tần suất bệnh nhân thalassemia có biến chứng nội tiết là khó khăn do sự khác biệt trong độ tuổi ở lần thải sắt đầu tiên và việc tiếp tục cải thiện sự sống ở những bệnh nhân được thải sắt tốt.

Tỉ lệ tăng trưởng và biến chứng nội tiết của một quần thể gồm 3.871 bệnh nhân thalassemia ở 29 quốc gia được ghi nhận ở Bảng 1 (De Sanctis, 2004)

Sự tăng trưởng

Chậm tăng trưởng là biến chứng phổ biến ở bệnh nhân thalassemia thể nặng. Mô hình tăng trưởng tương đối bình thường cho đến khoảng 9-10 tuổi, tốc độ tăng trưởng bắt đầu chậm lại. Những yếu tố chính góp phần kìm hãm sự tăng trưởng ở bệnh nhân thalassemia thể nặng bao gồm thiếu máu mạn, ứ sắt do truyền máu, cường lách và nhiễm độc sắt khi thải (DeSanctis, 1991). Những yếu tố góp phần khác như suy giáp, suy tuyến sinh dục, thiếu kích thích tố tăng trưởng, thiếu kẽm, bệnh gan mạn, suy dinh dưỡng và những sang chấn tâm lý.

Chẩn đoán và phân tích

Việc chẩn đoán đòi hỏi sự đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng để xác định:

Tốc độ tăng trưởng chậm: vận tốc tăng trưởng tính theo cm/năm dưới 1 độ lệch chuẩn theo tuổi và giới tính (dựa vào biểu đồ tốc độ tăng trưởng).

Lùn: chiều cao dưới bách phân vị thứ 3 theo tuổi và giới tính (theo biểu đồ tăng trưởng quốc gia) (xem Phụ lục A)

Có dấu hiện thiếu hormon tuyến yên  (như gonadotrophins)

Những nguyên nhân có thể khác của chậm tăng trưởng.

		Số bệnh nhân	%
Lùn	Nam Nữ	664 513	31,1 30,5
Suy giáp nguyên phát	Nam Nữ	60 64	2,8 3,8
Tiểu đường phụ thuộc insulin	Nam Nữ	75 46	3,5 2,7
Bất dung nạp glucose	Nam Nữ	109 136	5,1 8
Suy cận giáp	Nam Nữ	40 125	6,5 7,4
Suy sinh dục	Nam Nữ	353 243	43,3 37,7
Thiếu hormon tăng trưởng	Nam Nữ	53 148	7,1 8,8
Dựa theo quần thể 3.817 bệnh nhân thalassemia ở 29 quốc gia khác nhau

Bảng 1: Sự tăng trưởng và biến chứng nội tiết ở bệnh nhân thalassemia

Việc thăm khám bệnh nhi bị thalassemia có chậm tăng trưởng chiều cao cũng giống như những bệnh nhi không bị thalassemia. Đánh giá chậm tăng trưởng

Bước đầu tiên trong đánh giá chậm tăng trưởng chiều cao là (đánh giá mỗi 6 tháng) đo lường đều đặn và chính xác chiều cao lúc đứng, ngồi, giai đoạn dậy thì (Tanner 1962) và tuổi xương, bao gồm đánh giá sự phát triển thành xương. Đánh giá chiều cao tuyệt đối của bệnh nhi phải xem xét đến chiều cao của cha mẹ bệnh nhi.

Các xét nghiệm chức năng nội tiết có thể hữu ích bao gồm xét nghiệm đánh giá chức năng tuyến giáp (FT4, TSH), định lượng các hormon sinh dục, sự bài tiết hormon tăng trưởng, kẽm, canxi, phosphatase kiềm, tổng phân tích nước tiểu và đánh giá sự dung nạp glucose. Các xét nghiệm khác có thể hữu ích bao gồm Insulin Growth Factor-I (IGH 1) và Insulin Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP- 3). Sự bài tiết GH bình thường trong phần lớn các bệnh nhi thalassemia. Tuy nhiên, khảo sát kháng thể đối với transglutaminase cũng quan trọng để loại trừ bệnh celiac.

Cần đặc biệt chú ý đến ngộ độc thuốc thải sắt desferrioxamine là một nguyên nhân quan trọng của sự chậm tăng trưởng (xem thêm Chương Ứ Sắt và Thải Sắt).

Điều trị

Thiếu máu, thiếu acid folic và cường lách là những nguyên nhân kinh điển gây chậm tăng trưởng ở bệnh nhi thalassemia được truyền máu không đều đặn, cũng như ở những bệnh nhi sử dụng thường xuyên desferrioxamine. Đối với những bệnh nhi trong giai đoạn dậy thì, suy sinh dục nên được đánh giá một cách cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị bằng hormon tăng trưởng vì có thể gây giảm nhạy cảm với insulin và bất dung nạp glucose (de Sanctis, 1999).

Đối với những bệnh nhân được xác định có thiếu kẽm, nên cung cấp sulphate kẽm bằng đường uống.

Dậy thì muộn và suy sinh dục

Dậy thì muộn và suy sinh dục là những hậu quả lâm sàng hiển nhiên của ứ sắt.

Dậy thì muộn là hoàn toàn không dậy thì ở bé gái lúc 13 tuổi và ở bé trai lúc 14 tuổi. Suy sinh dục được định nghĩa là tình trạng không gia tăng kích thước của tinh hoàn (

Ngưng dậy thì là biến chứng tương đối phổ biến ở bệnh nhân thalassemia có ứ sắt trung bình và nặng và được đặc trưng bởi không có sự phát triển dậy thì từ 1 năm trở lên. Trong trường hợp này, kích thước tinh hoàn ở mức 6-8 ml, và kích thước của ngực ở mức B3 (xem Bảng 2). Trong một vài trường hợp tốc độ tăng trưởng hằng năm hoặc giảm đáng kể, hoặc biến mất hoàn toàn (de Sanctis 1995).

Sự phát triển của dương vật	Sự phát triển của vú	Sự phát triển của lông mu
P1: Tiền dậy thì	B1: Tiền dậy thì	PH1: Tiền dậy thì
P2: Giai đoạn sớm dậy thì (phì đại bìu và tinh hoàn, 4-5 ml, ít hoặc không phì đại dương vật)	B2: Giai đoạn sớm dậy thì (giai đoạn chồi vú)	PH2: Giai đoạn sớm dậy thì (lông mu rải rác)
P3: Giai đoạn giữa dậy thì (Phì đại dương vật, gia tăng kích thước tinh hoàn, 8-12 ml và bìu)	B3: Giai đoạn giữa dậy thì (tăng kích thước vú và núm vú)	PH3: Giai đoạn giữa dậy thì (lông mu trải dài tới khớp mu)
P4: Giai đoạn cuối dậy thì (Gia tăng kích thước dương vật về chiều dài và chiều rộng. Tăng sắc tố da bìu và phì đại tinh hoàn, 15-25 ml)	B4: Giai đoạn cuối dậy thì (núm vú và quầng vú nhô ra tách biệt với đường viền của bầu vú)	PH4: Giai đoạn cuối dậy thì (lông mu tương xứng với sự tăng trưởng người lớn nhưng kém nhạy cảm)
P5: Trưởng thành	B5: Trưởng thành (Vú phát triển hoàn toàn, quầng vú nhô ra liên tục với bầu vú)	PH5: Trưởng thành

Bảng 2: Đánh giá giai đoạn dậy thì theo Tanner.

Hầu hết phụ nữ bị thalassemia thể nặng có biểu hiện vô kinh nguyên phát, hoặc vô kinh thứ phát xuất hiện sau một thời gian, đặc biệt là ở những bệnh nhân ít được thải sắt. Trong một số trường hợp, chức năng buồng trứng bình thường nhưng các hormon sinh dục đáp ứng kém với hormon hướng sinh dục (Gn-RH) khi so sánh với những bệnh nhân có chu kỳ kinh bình thường.

Khảo sát xét nghiệm

Xét nghiệm sinh hóa thường qui

Tuổi xương (X quang xương cổ tay và bàn tay).

Chức năng tuyến giáp (TSH và T4).

Chức năng trục hạ đồi – tuyến yên – sinh dục: hormon hướng sinh dục (Gn-RH), xét nghiệm kích thích LH và FSH.

Hormon          sinh     dục      (testosterone,  17-estradiol).

Siêu âm vùng chậu đánh giá buồng trứng và kích thước tử cung.

Kháng thể đối với transglutaminase.

Xét nghiệm kích thích hormon tăng trưởng.

Insulin Growth Factor–I (IGF-I), Insulin growth factor Binding Protein-3 (IGFBP-3).

Điều trị

Việc điều trị chậm hay ngừng dậy thì hoặc suy sinh dục do giảm phóng thích các hormon hướng sinh dục tùy thuộc vào các yếu tố như tuổi, mức độ ứ sắt, tổn thương trục hạ đồi – tuyến yên – sinh dục, bệnh gan mạn và các vấn đề tâm lý do hậu quả của việc suy sinh dục. Cần có sự phối hợp giữa các chuyên gia nội tiết và các nhà lâm sàng.

Đối với các bệnh nhân nữ, điều trị bắt đầu bằng uống ethinyl estradiol (2,5-5 µg/ngày) trong 6 tháng, theo dõi bằng việc đánh giá hormon. Nếu dậy thì tự nhiên không xuất hiện trong vòng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị, bệnh nhân tiếp tục dùng lại estrogen (uống) và tăng liều dần (ethinyl estradiol từ 5 – 10 µg/ngày) trong 12 tháng kế. Nếu không có xuất huyết tử cung xảy ra, nên thay thế bằng estrogen – progesterol liều thấp.

Trường hợp chậm dậy thì ở bệnh nhân nam, tiêm bắp depot – testosterol (25 mg) mỗi tháng trong vòng 6 tháng, theo dõi bằng cách đánh giá hormon. Ở những bệnh nhân bị suy sinh dục do giảm hormon hướng sinh dục, điều trị với liều 50 mg mỗi tháng có thể được tiếp tục cho đến khi tốc độ tăng trưởng giảm lại. Liều gây nam hóa hoàn toàn là 75-100 mg depot-testosterone mỗi 10 ngày (dùng đường tiêm bắp). Hiệu quả tương tự cũng có thể đạt được khi dùng gel testosterone tại chỗ.

Đối với những trường hợp ngừng dậy thì, điều trị bao gồm esters testosterone hoặc gel testosterone tại chỗ giống như điều trị trường hợp chậm dậy thì hoặc suy sinh dục do giảm hormon hướng sinh dục.

Điều quan trọng là việc điều trị các rối loạn dậy thì là sự điều trị dựa trên từng bệnh nhân, phải tính đến sự phức tạp của các yếu tố liên quan và nhiều biến chứng kết hợp khác.

Suy giáp

Suy giáp có thể xảy ra ở những bệnh nhân thiếu máu nặng hoặc ứ sắt, thường xuất hiện sau 10 tuổi. Tình trạng này không phổ biến ở những bệnh nhân được điều trị và theo dõi thường xuyên.

Dấu hiệu và triệu chứng

Suy giáp dưới lâm sàng thường không có triệu chứng. Trong những trường hợp suy giáp nhẹ hay điển hình, triệu chứng có thể gặp bao gồm chậm tăng trưởng, giảm hoạt động, tăng cân, táo bón, giảm khả năng học tập, suy tim và tràn dịch màng ngoài tim. Tần suất suy giáp ở nữ hơi cao hơn ở nam giới. Trường hợp điển hình sẽ không thể sờ thấy tuyến giáp trên lâm sàng, không tìm thấy kháng thể tuyến giáp trong máu và siêu âm cho thấy hình ảnh echo bất thường với sự dày lên của bao giáp.

Các xét nghiệm thường qui đánh giá chức năng tuyến giáp nên được thực hiện mỗi năm, bắt đầu vào khoảng 12 tuổi. FT4 và TSH là các xét nghiệm chính, ý nghĩa của chúng cùng với test TRH và đáp ứng TSH được biểu hiện ở Bảng 3. Tuổi xương có thể có ích trong việc đánh giá suy giáp. Phần lớn các bệnh nhân có rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát. Suy giáp thứ phát được gây ra bởi tổn thương gián tiếp tuyến yên do ứ sắt thường rất hiếm.

Suy giáp	FT4/máu	TSH/máu	TSH đáp ứng với TRH	Điều trị
Dưới lâm sàng	Bình thường	Tăng nhẹ (TSH: 4,5-8 mUI/l)	Tăng	Theo dõi
Nhẹ	Giảm nhẹ	Tăng	Tăng quá mức	L-thyroxin
Nặng	Giảm	Tăng	Tăng quá mức	L-thyroxin
Từ khóa: FT4- thyroxine tự do; TSH- thyroid stimulating hormon; TRH-thyrotrophin-releasing hormon  (theo Evered,1973)

Bảng 3: Suy giáp và điều trị

Điều trị

Chức năng tuyến giáp bất thường có thể hồi phục trong giai đoạn sớm thông qua việc thải sắt và tuân thủ điều trị tốt.

Điều trị phụ thuộc độ nặng của suy cơ quan. Suy giáp dưới lâm sàng đòi hỏi theo dõi đều đặn và thải sắt tích cực.

Điều trị những bệnh nhân suy giáp nhẹ hay rõ ràng bằng L-thyroxine.

Rối loạn chuyển hóa đường

Bất dung nạp glucose và tiểu đường có thể là hậu quả của sự phá hủy tế bào-β thứ phát sau ứ sắt, bệnh gan mạn, nhiễm virus hoặc yếu tố di truyền.

Cơ chế bệnh sinh tương tự như tiểu đường týp 2 với sự khác biệt trong lứa tuổi khởi bệnh (có thể khởi phát sau 10 tuổi), sự tiến triển chậm của rối loạn chuyển hóa glucose và bài tiết insulin.

Kết quả đường huyết được chia thành các mức độ gồm tiểu đường, nghi ngờ và bình thường.

Tiểu đường: đường huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) và/hoặc đường huyết sau 2 giờ uống 75 g glucose ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl). Một mẫu đường huyết bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl). Tồn tại kết quả đường huyết kéo dài ở mức “tiểu đường” chứng tỏ bệnh nhân chắc chắn bị tiểu đường.

Bình thường: đường huyết lúc đói

Nghi ngờ: bao gồm những trường hợp không thuộc nhóm tiểu đường và nhóm bình thường tùy thuộc vào điểm cắt của việc định lượng đường huyết máu tĩnh mạch.

Tiểu đường ở bệnh nhân thalassemia hiếm khi xảy ra biến chứng nhiễm ketoacide.

Khảo sát xét nghiệm

Nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống nên được thực hiện hằng năm cho bệnh nhân ở lứa tuổi dậy thì. Đối với trẻ em, dùng liều 1,75 g/kg (tối đa 75 g).

Vai trò của các loại thuốc hạ đường huyết bằng đường uống vẫn còn cần được đánh giá đầy đủ.

Điều trị

Tình trạng bất dung nạp glucose có thể được cải thiện bằng chế độ ăn tiết chế đường nghiêm ngặt, giảm cân và tích cực thải sắt.

Ở những bệnh nhân có triệu chứng, cần dùng insulin điều trị nhưng việc kiểm soát chuyển hóa khó đạt được.

Khi tình trạng cường insulin máu không đáp ứng bởi chế độ ăn đơn thuần, acarbose  được  khuyến cáo như thuốc ưu tiên hàng đầu trong kiểm soát đường máu.

Theo dõi tiểu đường và biến chứng

Đường huyết (mỗi ngày hay cách ngày).

Kiểm tra ceton máu nếu đường huyết > 250 mg/dl.

Định lượng fructosamine tốt hơn glycosylated hemoglobin.

Đường niệu bị ảnh hưởng bởi ngưỡng đường của thận.

Chức năng thận (creatinine máu).

Lipid máu (cholesterol, HDL, LDL, triglycerides).

Đạm niệu.

Đánh giá bệnh lý võng mạc.

Suy cận giáp

Hạ calci máu do suy cận giáp được xem là biến chứng muộn do ứ sắt và hoặc thiếu máu và thường bắt đầu sau 16 tuổi (deSanctis, 1995). Phần lớn các bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng ở thể nhẹ kèm theo triệu chứng dị cảm. Nhiều trường hợp hạ calci nặng có thể xuất hiện co cứng, co giật hay suy tim.

Các xét nghiệm nên được thực hiện từ sau 16 tuổi bao gồm calci máu, phosphate máu và cân bằng phosphate. Trong những trường hợp có calci máu thấp, phosphate máu tăng, nên định lượng thêm nồng độ hormon tuyến cận giáp (PTH). Hormon cận giáp có thể bình thường hoặc thấp và giảm Vitamin D (1,25 dihydroxycholecalciferol)

Xạ hình xương cho thấy loãng xương và biến dạng xương.

Điều trị

Uống vitamin D hay các dẫn xuất của nó. Một vài bệnh nhân cần liều cao vitamin D để cân bằng mức calci máu. Khi điều trị bằng vitamin D liều cao cần theo dõi sát vì tăng calci máu là một trong những biến chứng thường gặp khi điều trị.

Calcitriol 0,25-1,0 µg x 2/ngày có hiệu quả trong việc cân bằng mức calci và phosphate máu. Các xét nghiệm máu nên được thực hiện hàng tuần khi bắt đầu điều trị, sau đó sẽ theo dõi mức canxi, phosphate máu mỗi 3 tháng và canxi, phosphate niệu mỗi ngày.

Những bệnh nhân có tăng phosphate máu kéo dài, nên sử dụng thêm chất có khả năng kết hợp phosphate (nhưng không dùng nhôm).

Cơn  tetany  và suy tim do hạ calci máu nặng đòi hỏi tiêm calci tĩnh mạch và dùng máy theo dõi nhịp tim, duy trì bằng vitamin D đường uống.