Cổ tử cung (CTC) gồm cổ ngoài là phần nhô vào trong âm đạo, được bao phủ bởi biểu mô lát tầng không sừng hóa và cổ trong là một ống hình trụ nối cổ ngoài với buồng tử cung, được phủ bởi biểu mô trụ đơn tiết nhầy, biểu mô này gấp nếp sâu vào trong mô đệm bên dưới tạo thành các khe tuyến. Lỗ ngoài CTC là ranh giới giữa cổ ngoài và cổ trong CTC. Đường tiếp hợp gai – trụ là nơi nối tiếp giữa biểu mô trụ đơn của cổ trong với biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ ngoài. Khi chưa dậy thì, đường tiếp hợp gai – trụ nằm đúng ngay lỗ ngoài CTC. Ở phụ nữ trong tuổi hoạt động sinh dục, tuyến cổ trong lan dần xuống cổ ngoài, tạo ra vùng lộ tuyến CTC, đẩy đường tiếp hợp gai – trụ ra xa khỏi lỗ ngoài CTC. Trong vùng lộ tuyến, biểu mô trụ đơn sẽ chuyển sản gai thành biểu mô lát tầng; vùng lộ tuyến được gọi là vùng chuyển dạng, với sự hình thành một đường tiếp hợp gai – trụ mới ở vị trí ban đầu (Hình 9). Đến tuổi mãn kinh, do tình trạng teo niêm mạc, đường tiếp hợp gai – trụ cùng với vùng chuyển tiếp tụt sâu trở lại vào trong kênh CTC.
Hiện tượng chuyển sản gai
Để hiểu vì sao các bệnh lý CTC hay xảy ra tại vùng chuyển dạng, cần phải hiểu rõ hơn về hiện tượng chuyển sản gai. Biểu mô cổ trong gồm 1 lớp tế bào trụ đơn tiết nhầy; giữa mặt đáy của tế bào này và màng đáy bên dưới còn có một lớp không liên tục các tế bào nhỏ nhân tròn tương đối khó tìm thấy, gọi là các tế bào dự trữ (reserve cells). Các tế bào dự trữ có chức năng tương tự tế bào lớp đáy của biểu mô cổ ngoài, giữ nhiệm vụ sinh sản tạo ra các tế bào trụ tiết nhầy mới thay thế cho các tế bào đã bị hư hỏng bong tróc. Khi có lộ tuyến CTC, biểu mô cổ trong phải thích nghi với môi trường mới có tính axít của âm đạo bằng cách tăng sản các tế bào dự trữ, tạo nên các lớp tế bào biệt hoá theo hướng gai, đẩy dần lớp tế bào trụ đơn lên trên và cuối cùng hình thành nên một biểu mô lát tầng tương tự cổ ngoài (Hình 10). Chính do hoạt động tăng sản và chuyển sản này mà vùng chuyển dạng dễ bị tác động bởi các tác nhân gây viêm và tác nhân sinh u, dẫn đến các bệnh lý viêm và u của CTC.
Hình 9: A- CTC ở trẻ gái chưa có vùng lộ tuyến;
B- Sự hình thành vùng lộ tuyến làm đường tiếp hợp gai-trụ bị đẩy xa khỏi lỗ ngoài CTC;
C- Hoạt động chuyển sản gai kết cục đã tái tạo ra 1 đường tiếp hợp gai-trụ mới (đường chấm chấm mầu xanh lá cây) tiến gần đến lỗ ngoài CTC.
Hình 10: CTC bình thường, đường tiếp hợp gai – trụ (mũi tên, A); Tiếp hợp gai – trụ dưới kính hiển vi (B); Các tế bào dự trữ bắt mầu nâu (hoá mô miễn dịch với kháng thể chống KA) nằm dưới lớp tế bào trụ (C); Vùng lộ tuyến CTC mầu đỏ hơn, có chứa các đám chuyển sản gai (mũi tên, D); Vùng chuyển dạng (E); Tế bào dự trữ bắt đầu tăng sản (F); Các lớp chuyển sản gai, đẩy tế bào trụ lên trên (G, H); Vùng chuyển dạng đã chuyển sản gai hoàn toàn, trở thành biểu mô lát tầng giống cổ ngoài CTC (I).
Viêm cổ tử cung (cervicitis):
Hình 11: CTC bị viêm mãn tính, sung huyết đỏ (A), Trên vi thể, mô đệm thấm nhập các tế bào viêm mãn tính và có sự hình thành nang limphô (B).
Là bệnh lý rất thường gặp, gây ra huyết trắng âm đạo. CTC có thể bị viêm cấp tính hoặc mãn tính, do nhiều loại vi sinh vật khác nhau như Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, E. coli, Chlamydia trachomatis, virút Herpes simplex týp 2, v.v. Bệnh nhân bị lây qua đường tình dục, hoặc do sử dụng băng vệ sinh hay dụng cụ tránh thai đã nhiễm bẩn.
Hình thái tổn thương:
Trong viêm cấp tính, CTC bị sưng đỏ, có mủ chảy ra từ lỗ CTC. Trên vi thể, có hiện tượng thấm nhập bạch cầu đa nhân và phù nề mô đệm.
Trong viêm mãn tính, CTC sung huyết và có thể bị loét trợt trên bề mặt. Trên vi thể có hiện tượng thấm nhập các tế bào viêm mãn tính. (Hình 11)
U cổ tử cung
U lành tính và tổn thương dạng u
Polýp cổ trong CTC (endocervical polyp):
Là 1 tổn thương giả u, được hình thành do quá trình viêm nhiễm gây kích thích tăng sản biểu mô và mô đệm. Bệnh được thấy ở 2-5% phụ nữ, có thể gây xuất huyết hoặc huyết trắng.
Hình thái tổn thương: polýp có dạng khối tròn thò ra ở lỗ ngoài CTC hoặc nằm trong kênh CTC, có hoặc không có cuống; kích thước thường
Điều trị khỏi hẳn bằng cách cắt bỏ hoặc nạo kênh CTC.
Hình 12: Polyp cổ trong CTC (mũi tên, A); Trên vi thể, polýp được phủ bởi biểu mô trụ đơn tiết nhầy (B).
Condylôm CTC
Hình 13: Condylôm sùi cổ tử cung (A); Condylôm phẳng (mũi tên, B); Tế bào rỗng (mũi tên) trong các lớp nông của biểu mô (C).
Do lây truyền qua đường tình dục các HPV týp nguy cơ thấp (týp 6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66). Condylôm CTC có thể có dạng sùi giống ở âm hộ hoặc dạng phẳng, tổn thương giới hạn rõ, hơi gồ cao hơn biểu mô xung quanh. Trên vi thể có thể trong các lớp nông của biểu mô tổn thương đặc trưng của nhiễm HPV là các tế bào rỗng (Hình 13).
Condylôm CTC là u lành và đa số tự thoái triển, một số trường hợp tồn tại kéo dài và chuyển thành ung thư khi có nhiễm thêm HPV týp nguy cơ cao.
Tân sinh trong biểu mô ctc (cervical intraepithelial neoplasia – cin):
Hầu hết các carcinôm tế bào gai xâm nhập ở CTC (là loại ung thư CTC thường gặp nhất) đều xuất phát từ các tổn thương tiền ung nằm trong vùng chuyển dạng; các tổn thương có thể đã hiện diện từ hàng chục năm nay, cho phép tầm soát phát hiện bằng khảo sát tế bào học với phết mỏng CTC. Có nhiều hệ thống đặt tên và phân chia mức độ tổn thương tiền ung khác nhau (Hình 14):
Hệ thống phân độ nghịch sản của thập niên 60 thế kỷ trước, phân chia tổn thương tiền ung thành 3 mức độ: nghịch sản nhẹ, nghịch sản vừa và nghịch sản nặng.
Hệ thống tân sinh trong biểu mô CIN của thập niên 70 và 80, phân chia 3 mức độ: CIN 1, CIN 2, CIN 3 (CIN 3 tương ứng với nghịch sản nặng và carcinôm tại chỗ)
Hệ thống Bethesda 1991 và 2001, gọi tổn thương tiền ung là tổn thương tế bào gai trong biểu mô – SIL (squamous intraepithelial lesions) gồm 2 mức độ: grad thấp (LSIL – low SIL), tương ứng với nghịch sản nhẹ và condylôm cổ tử cung; và grad cao (HSIL – high SIL), tương ứng nghịch sản vừa, nghịch sản nặng và carcinôm tại chỗ.
Các bệnh viện của Tp.HCM hiện nay đang sử dụng hệ thống CIN trong chẩn đoán mô bệnh học và hệ thống Bethesda trong chẩn đoán tế bào học.
Hình 14: Sự tương ứng giũa các hệ thống đánh giá tổn thương tiền ung CTC
Tuổi mắc bệnh thường gặp của CIN là 20-35 tuổi. Các nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng, bệnh học, sinh học phân tử đều đã xác định HPV là nhân tố chính trong cơ chế phát sinh các tổn thương tiền ung và ung thư CTC (xem phần papillomavirus trong chương bệnh học u). Ngoài ra còn phải kể đến các yếu tố nguy cơ khác có tác động vào mối tương tác phức tạp giữa virút và cơ thể chủ như tình trạng có nhiều bạn tình, tuổi giao hợp lần đầu sớm, sanh nhiều con, hút thuốc lá, suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng phụ khoa, đời sống kinh tế xã hội thấp, v.v.
Đại thể: CIN không có hình ảnh đại thể đặc trưng; CTC có vẻ bình thường hoặc chỉ viêm đỏ gây lầm lẫn với các viêm CTC thông thường. Điều này cho thấy tầm quan trọng của các khảo sát tế bào học; khi kết quả phết mỏng CTC bất thường, cho soi CTC có thể thấy những tổn thương gợi ý như vết trắng, chấm đáy hoặc khảm; từ đó xác định vị trí để sinh thiết và chẩn đoán mô bệnh học (Hình 15).
Hình 15: Hình ảnh tế bào học, soi cổ tử cung và mô bệnh học của CIN 1 (A1, A2, A3), CIN 2 (B1, B2, B3), CIN 3 (C1, C2, C3)
Vi thể: Trong CIN, quá trình trưởng thành bình thường của tế bào gai từ lớp đáy lên đến lớp bề mặt bị rối loạn: mật độ tế bào tăng, mất phân cực, tế bào có hình dạng và kích thước thay đổi, nhân tăng sắc méo mó, tỉ lệ phân bào tăng và phân bào không còn giới hạn ở lớp đáy. CIN được chia thành 3 mức độ:
CIN1: tương ứng với nghịch sản nhẹ, tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới chiều dày biểu mô.
CIN2: tương ứng với nghịch sản vừa, tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới chiều dày biểu mô.
CIN3: tương ứng với nghịch sản nặng (tế bào bất thường chiếm gần hết chiều dày biểu mô, nhưng lớp tế bào bề mặt vẫn có nhân dẹt giống biểu mô lát tầng bình thường) và carcinôm tại chỗ (tế bào bất thường chiếm toàn bộ chiều dày biểu mô).
Tổn thương tiền ung có thể bắt đầu từ CIN 1, diễn tiến từ từ thành CIN 2, CIN 3, hoặc ngay từ đầu đã là CIN 3. Tuy nhiên, có đến 50-60% CIN 1 thoái triển, 30% tồn tại lâu dài không tiến triển thêm và chỉ có 20% tiến triển thành CIN 3, 1-5% diễn tiến thành ung thư xâm lấn. CIN 3 có 33% thoái triển, 60-74% tiếp tục tiến triển. Quá trình tiến triển của CIN thành ung thư xâm lấn có thể diễn ra trong nhiều năm, thậm chí hàng chục năm.
Liên hệ lâm sàng: tầm soát CIN dựa vào tế bào học, soi tử cung và sinh thiết dưới soi. Đối với CIN 1, theo dõi định kỳ bằng phết mỏng Papanicolaou và soi cổ tử cung khi cần thiết; đối với CIN 2 và CIN 3, tổn thương được cắt bỏ bằng vòng điện (loop electrocautery excision procedure – LEEP).
Chương trình tầm soát và phòng ngừa ung thư cổ tử cung:
Chính vì tổn thương tiền ung CTC có thể kéo dài hàng chục năm nên có thể tầm soát phát hiện sớm bằng phết mỏng CTC, trước khi nó chuyển sang giai đoạn ung thư xâm nhập. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ, đối với phụ nữ từ 18-40 tuổi, cần thực hiện định kỳ mỗi 3 năm 1 lần, trên 40 tuổi thì mỗi năm 1 lần. Để thực hiện phết mỏng, người phụ nữ được khám phụ khoa, dùng que gỗ (que Ayre) để cạo lấy một ít tế bào biểu mô từ cổ trong và cổ ngoài CTC, trải lên tiêu bản, nhuộm Papanicolaou và quan sát dưới kính hiển vi. Soi cổ tử cung và sinh thiết để chẩn đoán mô bệnh học nếu thấy có tổn thương nghi ngờ. (Hình 16)
Vì đại đa số ung thư cổ tử cung có liên hệ với HPV, do đó có thể nghĩ đến việc sử dụng vaccin ngừa HPV để tạo ra miễn dịch chủ động chống nhiễm HPV. Hiện đang có những chiến dịch quảng cáo rầm rộ và cạnh tranh ráo riết giữa 2 chế phẩm vaccin khá đắt tiền, Cervarix (chống được HPV týp 16, 18, 31, 45) và Gardasil (chống được HPV týp 6, 11, 16, 18); để có hiệu quả thì các vaccin này phải được dùng ngay từ khi còn trẻ từ 12-17 tuổi (nghĩa là chưa có hoạt động tình dục). Thực ra, cả 2 loại vaccin trên chỉ mới chống được một số chứ không phải tất cả các týp HPV nguy cơ cao; và phải đợi 20 năm nữa mới có thể đánh giá đầy đủ hiệu quả chống ung thư CTC của các vaccin này. Vì vậy theo nhiều tác giả, có một cách đơn giản và ít tốn kém hơn để phòng tránh ung thư CTC, đó là sống lành mạnh, vợ chồng chung thuỷ và xét nghiệm tế bào học đều đặn.
Hình 16: Dụng cụ tầm soát ung thư CTC, que Ayre (1), kìm bấm sinh thiết (2), mỏ vịt (3) (A); Máy soi cổ tử cung (B); khám phụ khoa và soi CTC (C).
Ung thư ctc:
Dịch tễ và yếu tố nguy cơ:
Ung thư CTC chiếm 10% tổng số các ung thư ở phụ nữ nói chung. Ghi nhận ung thư từ 2004 đến 2008 tại Bệnh viện Ung bướu Tp.HCM và Bệnh viện K Hà nội cho thấy ung thư CTC đứng hàng thứ 2 và thứ 5 trong số 10 ung thư thường gặp ở nữ giới. Ở các nước phát triển, tần suất mắc bệnh và tỉ lệ tử vong do ung thư CTC giảm đáng kể nhờ chương trình tầm soát tế bào học, sanh ít con và đời sống xã hội được cải thiện. Tuổi mắc bệnh trung bình là 40-60 tuổi. Nhân tố chính trong cơ chế phát sinh ung thư CTC là HPV, lây truyền chủ yếu qua đường tình dục.
Lâm sàng
Ở giai đoạn sớm, bệnh nhân không có triệu chứng hoặc chỉ bị xuất huyết âm đạo sau giao hợp. Khi bệnh đã tiến triển, triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất rong huyết hoặc ra huyết trắng kéo dài và hôi. Giai đoạn trễ, u ăn lan ra ngoài tử cung chèn ép niệu quản gây thận ứ nước, vào bàng quang gây tiểu máu, dò bàng quang – âm đạo, vào trực tràng gây dò trực tràng-âm đạo… Ung thư di căn theo đường bạch huyết đến các hạch cạnh CTC, hạch chậu ngoài, hạch hạ vị, hạch trên đòn; ít khi cho di căn theo đường máu.
Giai đoạn lâm sàng:
Giai đoạn 0: carcinôm tại chỗ (CIN 3).
Giai đoạn 1: carcinôm còn giới hạn ở CTC:
1a1: xâm nhập vào mô đệm
1a2: xâm nhập mô đệm > 3 mm nhưng
1b : xâm nhập mô đệm nhiều hơn giai đoạn 1a2.
Giai đoạn 2: carcinôm lan rộng ra ngoài CTC nhưng chưa đến thành chậu và 1/3 dưới âm đạo.
Giai đoạn 3: carcinôm lan rộng đến thành chậu và đến 1/3 dưới âm đạo.
Giai đoạn 4: carcinôm lan rộng ra ngoài vùng chậu hoặc xâm nhập đến niêm mạc trực tràng, bàng quang. Giai đoạn này đã có di căn.
Hình thái tổn thương:
Đại thể: u có thể có dạng sùi (phổ biến nhất), loét và thâm nhiễm.
Vi thể: gồm các loại mô học chính sau:
Carcinôm tế bào gai (75-80%)
Carcinôm tuyến (10-15%)
Các loại mô học khác ít gặp (
Carcinôm tế bào gai (squamous cell carcinoma): đa số carcinôm tế bào gai CTC xuất phát từ tổn thương tiền ung nằm trong vùng chuyển dạng; hơn 2/3 các trường hợp CIN 3 sẽ phát triển thành ung thư trong vòng 3 – 20 năm nếu không được điều trị. Trên vi thể, phân biệt 3 dạng chính:
Carcinôm tế bào gai sừng hóa: thuộc loại biệt hoá tốt, grad 1. Tế bào u có các đặc điểm ác tính, có cầu liên bào và chất sừng trong bào tương, tạo được các cầu sừng.
Carcinôm tế bào gai không sừng hóa, loại tế bào lớn: thuộc loại biệt hoá vừa, grad 2. Tế bào có kích thước lớn, dị dạng, xếp thành từng đám, có thể thấy cầu liên bào nhưng không có cầu sừng.
Carcinôm tế bào gai không sừng hoá, loại tế bào nhỏ: thuộc loại biệt hoá kém, grad 3. Tế bào u kích thước nhỏ, dị dạng, không có cầu liên bào và cầu sừng. (Hình 17)
Hình 17: Ung thư CTC dạng sùi (A); loét (B); Carcinôm tế bào gai xâm nhập xuất phát từ vùng chuyển dạng (C); Carcinôm tế bào gai sừng hoá, có cầu sừng (D); Carcinôm tế bào gai không sừng hóa, loại tế bào lớn (E); Carcinôm tế bào gai không sừng hoá, loại tế bào nhỏ (F).
Carcinôm tuyến (adenocarcinoma): gồm nhiều loại khác nhau như carcinôm tuyến cổ trong CTC (endocervical adenocarcinoma), carcinôm tuyến dạng nội mạc, carcinôm tuyến kiểu ruột, carcinôm tuyến tế bào sáng, carcinôm gai – tuyến… trong đó, carcinôm tuyến cổ trong là loại thường gặp nhất, chiếm 70%. Tuỳ theo mức độ biệt hoá, có thể thấy các cấu trúc tuyến rõ rệt hoặc chỉ là các đám đặc nhiều khi khó phân biệt với carcinôm tế bào gai biệt hoá kém. (Hình 18)
Hình 18: Carcinôm tuyến cổ trong (A); Carcinôm tuyến dạng nội mạc (B)
Điều trị và tiên lượng
Điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ tử cung và 2 phần phụ đối với ung thư giai đoạn 1, các giai đoạn muộn hơn đòi hỏi phối hợp thêm xạ trị và hoá trị. Tiên lượng bệnh nhân phụ thuộc rõ rệt vào giai đoạn lâm sàng. Tỉ lệ sống thêm 5 năm cho giai đoạn 1, 2, 3 và 4 lần lượt là 80-95%, 75%, 35% và 15%.
