Đại cương
Morgan và cộng sự (1910) là người đầu tiên đã khẳng định vai trò của nhiễm sắc thể (NST) trong việc xác định giới tính. Sau đó, Painter đã khẳng định bộ nhiễm sắc thể ở nữ là XX và nam là XY. Tuy nhiên, trong một thời gian dài, người ta không biết vai trò cụ thể của các nhiễm sắc thể giới tính này. Có phải cơ thể nữ được hình thành là do có 2 NST X hay bởi vì không có Y? Và nam là do có Y hay vì chỉ có 1 X?
Một câu hỏi khác được đặt ra là giới tính được xác định từ lúc nào? Yếu tố nào quyết định hình thành giới tính? Tại sao có một số trường hợp bộ NST là XX mà kiểu hình lại là nam (“nam XX”), và ngược lại, XY cho kiểu hình nữ (“nữ XY”)?
Cơ chế nhiễm sắc thể giới tính ảnh hưởng đến sự quyết định giới tính:
Cơ chế XY: sử dụng nhiều nhất. Một giới là di hợp tử XY và giới kia là đồng hợp tử XX. Tùy vào giới là dị hợp tử, trong cơ chế XY có 2 loại:
XY là nam, XX là nữ: kiểu di truyền ở ruồi giấm, người và nhiều loại động vật
XY là nữ, XX là nam: kiểu di truyền ở một số loài chim, cá…
Cơ chế XO: ở một số loài giun, côn trùng kiểu di truyền giới tính con đực hoặc cái sẽ có bộ nhiễm sắc thể XX hay XO.
Quá trình phát triển giới tính
Trong quá trình hình thành và biệt hoá cơ quan sinh dục, phôi và cơ thể người lần lượt trải qua 4 loại giới tính.
Giới tính di truyền:
Là giới tính được xác định lúc thụ tinh, phụ thuộc vào NST giới tính ở các giao tử. Nếu cả hai giao tử đều mang NST X thì hợp tử có giới tính là nữ, ngược lại, nếu một giao tử mang NST X và một mang Y thì hợp tử có giới tính là nam.
Giới tính nguyên thủy:
Là giới tính được xác định bởi sự có mặt của tuyến sinh dục: tinh hoàn nếu là nam và buồng trứng nếu là nữ.
Sự biệt hóa tuyến sinh dục và đường sinh dục trong
Giới tính nguyên phát:
Là giới tính được xác định bởi sự có mặt của cơ quan sinh dục trong và cơ quan sinh dục ngoài: ống dẫn tinh, phóng tinh, túi tinh, dương vật và bìu nếu là nam; buồng trứng, tử cung, âm đạo, âm vật, môi nhỏ, môi lớn nếu là nữ.
Đường sinh dục trong: hình thành từ tuyến sinh dục chưa biệt hóa và 2 ống: ống wolffian vàống muller xuất hiện trong giai đoạn sớm và có ở cả 2 giới.
Ở nữ: ống muller phát triển thành tai vòi, tử cung và phần trên của âm đạo, ống wolffian chỉ còn lại dấu vết.
Ở nam: ống wolffian phát triển thành ống mào tinh, ống dẫn tinh, túi tinh, ống phóng tinh và ống Muller bị thoái hóa.
Cơ quan sinh dục ngoài: phát triển từ các mầm: củ sinh dục[1], lồi sinh dục[2] và nếp sinh dục[3]
Ở nữ: củ sinh dục phát triển thành âm vật, lồi sinh dục thành môi lớn và nếp sinh dục thành môi nhỏ
Ở nam: lồi sinh dục hòa lại thành bìu, nếp sinh dục dài ra và hòa lại thành thân dương vật và lỗ niệu đạo là tận cùng của tuyến dương vật hình thành từ củ sinh dục. Nụ tiền liệt tuyến phát triển gần niệu đạo và dài ra chia nhánh thành tiền liệt tuyến.
Giới tính thứ phát:
Là giới tính được xác định lúc dậy thì và biểu hiện ở sự thay đổi về hình thái.Ví dụ nam có râu – giọng trầm, nữ có vú phát triển và có kinh nguyệt.
Như vậy, cùng một cơ quan có thể biểu hiện vừa giới tính nguyên phát vừa giới tính thứ phát.
Quá trình biệt hóa giới tính
Mô hình Jost: theo mô hình công thức của sinh lí học Alfred Jost, nhiễm sắc thể giới tính sẽ quyết định tuyến sinh dục và tuyến sinh dục sẽ quyết định kiểu hình giới tính. Nếu tinh hoàn phát triển, đường sinh dục sẽ phát triển theo kiểu nam và nếu buồng trứng phát triển (hay không) đường sinh dục sẽ phát triển thành kiểu nữ
Sự phát triển tuyến sinh dục: một số gien đã được xác định chịu trách nhiệm cho sự phát triển buồng trứng và tinh hoàn. Gồm: mx2, Igf1r/Irr/Ir, Lhx9, M33, Sf1, và Wt1. Mất đoạn đồng hợp tử ở những gien này có thể gây không phát triển hay thoái hóa sớm tuyến sinh dục ở cả 2 giới.
Sự phát triển và biệt hóa ở nam
Sự quyết định tinh hoàn: các nhà khoa học đã xác định được vùng quan trọng của NST Y gây ra sự phát triển tinh hoàn: SRY[4]làm biệt hóa tuyến sinh dục trung tính thành tinh hoàn. Khi ghép gien này vào con cái nó sẽ làm con cái phát triển tinh hoàn và kiểu hình nam. Các bằng chứng cho thấy SRY kích thích phát triển tinh hoànđồng thờiức chế sự phát triển buồng trứng. Hơn nữa, SRY hoạt hóa dòng thác gien thúc đẩy sự phát triển của tế bào Leydig, tế bào Sertoli vàống sinh tinh.
NST Y và vị trí của gen SRY
Sự phát triển kiểu hình nam: tuyến sinh dục sẽ phát triển kiểu hình nam bằng cách chế tiết hormone từ tinh hoàn của thai. Ba hormone chịu trách nhiệm cho kiểu hình nam: hormone ức chếống Muller[5], testosterone và dihydrotestosterone. Dưới ảnh hưởng của những hormone này ống muller bị thoái hóa và thúc đẩy sự phát triển của cơ quan sinh dục trong và ngoài của nam.
Hormon ức chếống muller: glycoprotein do tế bào Sertoli từ tinh hoàn thai tiết ra vào khoảng tuần thứ 6 thai kì làm thoái hóaống muller.
Testosterone: chế tiết từ tinh hoàn thai bắt đầu khoảng tuần thứ 8 của thai kì, kích thích trực tiếp sự biệt hóa củaống wolffian.
Dihydrotestosterone: do 5-alpha-reductase chuyển testosterone thành gây ra sự phát triển của cơ quan sinh dục ngoài. Trong giai đoạn dậy thì, dihydrotestosterone làm phát triển các đặc điểm sinh dục thứ phát gồm: lông thân, rụng tóc, râu và sự trưởng thành của cơ quan sinh dục ngoài.
Sự phát triển và biệt hóa ở nữ:
Sự quyếtđịnh buồng trứng: do sự hoạt hóa của gien R spondin 1/Wnt4/beta-catenin sẽ bịức chế nếu có sự hiện diện của SRY.
Sự phát triển kiểu hình nữ: đường sinh dục trong của nữ được hình thành từ ống muller. Phần đầu của ống muller phát triển thành tai vòi, phần thân hòa lại thành thân tử cung. Tại vị trí tiếp xúc ống muller với xoang niệu dục, sự tăng sinh của tế bào nội bì hình thành tấm âm đạo tử cung sau đó tạo ống hình thành khoang âm đạo. Do chỉ cần không có tinh hoàn sự phát triển kiểu hình mặc nhiên sẽ là nữ nên sự phát triển nữ độc lập với hormone buồng trứng
Các gen ảnh hưởng đến phát triển tuyến sinh dục
Các trường hợp giới tính bất thường
Có rất nhiều trường hợp phát triển giới tính bất thường do nhiều nguyên nhân khác nhau (hội chứng Turner, hội chứng Klinefelter, tinh hoàn nữ tính hoá 136, …), trong phạm vi bài này chỉ đề cập đến các trường hợp phát triển không thống nhất giữa tuyến sinh dục, cơ quan sinh dục và nhiễm sắc thể giới tính.
Người ta phân biệt hai loại lưỡng tính: lưỡng tính giả thường gặp và lưỡng tính thật hiếm gặp hơn.
Lưỡng tính giả:
Tần suất khoảng 1/1000.
Cá thể có tuyến sinh dục thuộc một giới nhưng cơ quan sinh dục ngoài thuộc giới khác. Có hai loại lưỡng tính giả:
Lưỡng tính giả nam137: có giới tính di truyền là nam, kiểu nhân là 46, XY nhưng cơ quan sinh dục ngoài có đặc tính nữ giới. Dù cá thể có XY, nhưng do thiếu testosterone hoặc MIS nên có hiện tượng nữ tính hoá cơ quan sinh dục ngoài. Mức độ biểu hiện tùy thuộc sự phát triển của các ống trung thận và phallus. Biểu hiện chung nhất thường là tật lỗ tiểu dưới. Các nguyên nhân thường gặp:
Bất thường tinh hoàn: bình thường tinh hoàn tạo ra hormone nam. Nếu tinh hoàn không tạo ra hormone nam, đường sinh dục nam sẽ không được hình thành. Thoái hóa tuyến sinh dục nguyên phát có thể gây ra tình trạng này.
Bất thường tạo testosterone: testosterone được hình thành qua nhiều giai đoạn và cần nhiều enzyme khác nhau. Thiếu một trong số các enzyme này có thể gây ra tình trạng sản xuất testosterone với số lượng không thích hợp và dẫn đến tình trạng lưỡng tính.
Bất thường sử dụng testosterone: một số bệnh nhân có tinh hoàn và lượng testosterone bình thường nhưng vẫn bị lưỡng tính thường do một số nguyên nhân:
Giảm 5-alpha-reductase. Bệnh nhân thiếu enzyme chuyển testosterone thành dihydrotestosterone. Những ảnh hưởng này thường biểu hiện trong giai đoạn dậy thì.
Hội chứng không nhạy cảm với androgen: nguyên nhân thường gặp nhất. Toàn bộ hormone nam bình thường nhưng thụ thể không hoạtđộng. Có khoảng 150 khiếm khuyết khác nhau gây ra tình trạng này.
Lưỡng giới tính giả nam
Lưỡng tính giả nữ[6]: có giới tính di truyền là nữ, kiểu nhân là 46, XX nhưng cơ quan sinh dục ngoài có đặc tính nam giới. Ít gặp hơn lưỡng tính giả nam, kiểu hình là do sự nam tính hoá bất thường cơ quan sinh dục ngoài có thể do:
Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (nguyên nhân thường gặp nhất).
Mẹ sử dụng hormone nam trong thai kì
Mẹ có u tạo hormone sinh dục nam
Thiếu aromatase. Ảnh hưởng của nguyên nhân này sẽ tác động lúc dậy thì do aromatase chuyển hormone nam thành hormone nữ.
Lưỡng giới tính giả nữ với phì đại âm vật
Lưỡng tính thật:
Rất hiếm gặpở Nam và Bắc Mĩ nhưng thường gặp ở châu Phi và Trung Đông. Cá thể có kiểu nhân của cả nam lẫn nữ: 46, XY, XX hoặc 45, X /46, XY; 46, XX/ 47, XXY hoặc 46, XX/ 46, XY.
Trên cá thể, người ta có thể thấy cả buồng trứng lẫn tinh hoàn, chúng có thể cùng nằm một bên, hoặc nằm hai bên, hoặc tạo thành ovotestis (vùng tủy có tinh hoàn-ống sinh tinh, vùng vỏ có nang trứng). Một số trường hợp, buồng trứng có thể cho rụng trứng và thụ tinh nhưng thường bị sảy thai, còn trường hợp tinh hoàn sinh tinh trùng thì không rõ có bình thường không.
Kiểu hình thường khó xác định là nam hay nữ, dù một số được coi là nam giới vì có kiểu hình bên ngoài là dương vật khi đứa trẻ ra đời.
Cơ chế phân tử gây ra những rối loạn này vẫn chưađược giải thích, trong một số trường hợp có thể có chuyển đoạn của gien SRY lên nhiễm sắc thể X.
Tiếp cận bệnh nhân bất thường giới tính sinh học
Bệnh nhân sẽ thường đi khám với một trong các triệu chứng sau:
Cơ quan sinh dục không rõ ràng khi sanh
Dương vật nhỏ
Phì đại âm vật
Dính một phần môi lớn
Nam tinh hoàn không xuống bìu
Nữ có khối bất thường ở môi lớn hay bẹn có thể là tinh hoàn
Lỗ tiểu đóng thấp, niệu đạo mở vào âm đạo
Bất thường điện giải
Chậm hay không dậy thì
Những thay đổi bất thường khi dậy thì
Bệnh sử:
Mẹ tiếp xúc với androgen trong lúc mang thai (progesterone, testosterone…)
Mẹ bị nam hóa trong khi mang thai (thiếu aromatase của bánh nhau)
Bệnh sử gia đình có phụ nữ vô sinh hay vô kinh (không nhạy cảm với androgen)
Bệnh sử gia đình có trẻ sơ sinh chết không rõ nguyên nhân (tăng sản thượng thận bẩm sinh).
Bệnh sử kết hôn đồng huyết thống.
Khám lâm sàng:
Đo kích thước dương vật: ở trẻ sơ sinh dài > 2.5cm, đường kính >0.9cm
Tuyến sinh dục: khám tìm tuyến sinh dục (buồng trứng, tinh hoàn ở bìu, môi lớn, dây chằng bẹn. Ở trẻ XY không sờ được tinh hoàn 2 bên có thể kèm theo hội chứng tồn tại ống Muller. Ở trẻ nữ, hiện tượng nam hóa có thể do hội chứng tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh.
Chỗ mở của lỗ tiểu: lỗ tiểu đóng thấp hay hiện tượng nam hóa xoang niệu dục (thông nối giữa âm đạo và niệu đạo)
Kích thước âm vật: ở trẻ sơ sinh từ 2-6mm
Nam hóa: nữ bị nam hóa là tiêu chuẩn chẩn đoán tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh. Tình trạng nam hóa sẽ được đánh giá tùy theo sự biệt hóa của xoang niệu dục và cơ quan sinh dục ngoài.
Tỉ lệ khoảng cách hậu môn- âm đạo và hậu môn – âm vật: nếu tỉ lệ>0.5 nghi ngờ tình trạng nam hóa cơ quan sinh dục nữ.
Xét nghiệm
Nhiễm sắc thể đồ
Định lượng hormone – Xác định gien SRY
Xét nghiệm điện giải
Một số xét nghiệm sinh học phân tử đặc biệt
Nội soi, siêu âm xác địnhđường sinh dục
Siêu âm hay MRI để đánh giá cơ quan sinh dục trong
Điều trị
Phẫu thuật
Bổ sung nội tiết
Hỗ trợ
Tài liệu tham khảo
Đỗ Kính (2000). Phôi thai học. Trường Đại học Y Hà Nội
Phạm Phan Địch (1998). Phôi thai học người. Trường Đại học Y Hà nội
Larsen William J. (1993). Human Embryology
Bruce Alberts et al. (1994). Molecular Biology of The Cell
Keith L. Moore (1982). The Developing Human
Larsen’ Human Embryology 2009
Karvita B. Ahluwalia, Genetic, The genetic control sex, New age international, 2009
David T. MacLaughlin, Sex Determination and Differentiation, The New England of medicine, 2004.
Daniel D. Federman, M.D, The Biology of Human Sex Differences, N engl j med 354;2006
Up to date 2012, Evaluation of the infant with ambiguous genitalia.
Uptodate 2012, Normal sexual differentiation.
Uptodate 2012, Clinical manifestations and pathogenesis of disorders of the androgen receptor.
Diana W. Bianchi, Ambiguous genitalia, Fetology, 2010
[1] Genital tubercle
[2] Genital swelling
[3] Genital fold
[4] Sex determination region of the Y chromosome
[5] AMH: anti muller hormone hay MIS: muller inhibiting substance
[6] Female pseudohermaphrodites
136 Testicular feminization syndrome
137 Male pseudohermaphrodites
