Hiện tại không có phương pháp nào điều trị những bệnh lý hemoglobin nặng tốt hơn ghép tủy – tuy nhiên sự lựa chọn này chỉ đáp ứng được với một phần nhỏ bệnh nhân có tủy ghép phù hợp và đang trong tình trạng lâm sàng tốt. Một phương pháp hứa hẹn khác là điều trị nhằm vào hoàn thiện chuỗi globin bị mất cân bằng trong bệnh β-thalassemia, bằng cách tái kích hoạt gen sản xuất globin bào thai
Sự điều hòa hemoglobin bào thai
Hemoglobin bào thai là một chuỗi globin không α chiếm ưu thế ở người đến 6 tháng tuổi, khi đó hemoglobin bào thai sẽ bị ức chế và sự sản xuất chuỗi β-globin sẽ tăng lên. Mô hình này xảy ra bình thường ngay cả khi gen bị đột biến như trong bệnh β-thalassemia.
Những bệnh nhân β-thalassemia nào vẫn còn sản xuất tiếp tục globin bào thai, như ở những bệnh nhân tồn tại hemoglobin bào thai di truyền sẽ ít bị mất cân bằng chuỗi globin hơn và thiếu máu ít nặng hơn.
Liệu pháp kích thích globin bào thai vì vậy sẽ có hiệu quả ở nhiều bệnh nhân, ngay cả bệnh nhân lệ thuộc truyền máu.
Hiện tại vài phương pháp được đề nghị nhằm điều chỉnh hoặc điều hòa bệnh lý gốc của thalassemia.
Thuốc độc tế bào
Các quan sát cho thấy khi tủy xương bị ức chế sau dùng thuốc gây độc tế bào thì gây nên sự tái tổng hợp hemoglobin bào thai, là một phản ứng trong suốt giai đoạn hồi phục. Điều này cho thấy vai trò của thuốc gây độc tế bào trong điều trị bệnh lý hemoglobin nặng. Một số thuốc độc tế bào ảnh hưởng lên quá trình tạo hồng cầu, kích thích gen của chuỗi γ-globin bào thai hoạt động làm tăng số lượng hồng cầu có chứa HbF (hồng cầu HbF) đã được khám phá cách đây 20-25 năm (Pace và Zei, 2006; Fathallah và Atweh, 2006; Gambari và Fibach, 2007)
Thuốc khử methyl 5-azacytidine và decitabine đã được sử dụng ở một số bệnh nhân β-thalassemia mang lại đáp ứng tốt, tăng mức Hb trung bình 2,5g/dl trên ngưỡng bình thường và làm tăng thời gian sống ở bệnh nhân giai đoạn cuối (Lowrey, 1993; Dunbar, 1989; Ley, 1982). Khả năng gây đột biến và cấu trúc không ổn định của 5-azacytidine đã hạn chế nghiên cứu của thuốc. Sử dụng liều cao hơn decitabine đường uống cho hiệu quả ở khỉ đầu chó (Lavelle, 2006), và những nghiên cứu đang được lên kế hoạch ở một số bệnh nhân được chọn lựa.
Hydroxyurea đã được nghiên cứu ở bệnh nhân β-thalassemia/HbE cho đáp ứng thấp nhưng làm giảm ly máu (Fucharoen,1996; Zeng, 1995). Hydroxyurea ít có tác dụng ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian hơn so với bệnh hồng cầu hình liềm, làm giảm số lần cơn đau kịch phát và các chỉ số chung về sức khỏe cải thiện. Hiệu quả ít hơn ở bệnh nhân thalassemia có lẽ do tác dụng lên sự ổn định tế bào của hydroxyurea bị giới hạn trong bệnh này.
Những tác nhân điều trị khác Erythropoietin làm tăng nồng độ Hb lên ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian, ở một số trường hợp bệnh nhi đáp ứng tốt có thể không cần truyền máu. Erythropoietin vì thế đặc biệt hữu ích ở bệnh nhân có mức erythropoietin nội sinh thấp tương đối so với mức độ thiếu máu (Bourantas, 1997; Nisli, 1996,1997; Rachmilevitz, 1998; Singer, 2003). Erythropoietin làm tăng đời sống của hồng cầu và chống lại quá trình chết tế bào (apoptosis) do lắng đọng chuỗi α-globin dư lên hồng cầu trong bệnh β-thalassemia (tổng quan Silva, 1996; Perrine, 2005).
Các dẫn xuất của acid béo chuỗi ngắn
Dẫn xuất acid béo chuỗi ngắn kích hoạt gen khởi động tổng hợp globin bào thai, dẫn tới tăng tổng hợp mRNA gấp 2-6 lần ở một số bệnh nhân, đặc biệt ở bệnh nhân có ít nhất một đột biến β0thalassemia và mức erythropoietin >140 mU/ml (Collins, 1995; Perrine, 2005). Mức độc tính có thể chấp nhận được kèm với hiệu quả tiềm năng của thuốc khiến cho các dẫn xuất của acid béo chuỗi ngắn trở thành loại thuốc dùng điều trị lâu dài.
Vài nghiên cứu ban đầu dùng butyrate tĩnh mạch và hợp chất phenylbutyrate uống cho thấy tăng nồng độ Hb bào thai và Hb toàn phần ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian, trong khi một số ít bệnh nhân thalassemia thể nặng lệ thuộc truyền máu trước đây thì có thể duy trì được tình trạng điều trị tại nhà mà không truyền máu trong 5-7 năm. Isobutyramide tăng tạo globin bào thai và giảm nhu cầu truyền máu ở thalassemia thể trung gian và nặng (Cappellini, 2000; Reich, 2000).
Hợp chất hiệu quả nhất từ trước đến nay là arginine butyrate, mặc dù chúng có bất lợi là phải dùng đường truyền tĩnh mạch do tính chuyển hóa nhanh. Những dẫn xuất dùng bằng đường uống có thể tồn tại nhiều giờ sau khi dùng một liều và chúng cũng có tác dụng kích thích tạo và kéo dài đời sống hồng cầu, tương tự như erythropoietin, sẽ được đưa vào thử nghiệm lâm sàng sớm (như sodium 2,2-dimethybutyrate) (Boosalis, 2001; tổng quan Perrine, 2005). Những dẫn xuất của acid hydroxamic có hoạt tính mạnh ở chuột chuyển gen được chọn để nghiên cứu (Cao, 2005).
Cơ chế bằng cách nào các acid béo chuỗi ngắn kích thích sự sản xuất γ-globin đang được làm sáng tỏ. Một vài dẫn xuất mới thay thế phức hợp gen ức chế và gây ra quá trình acetyl hóa đặc biệt đối với gen khởi động của globin bào thai (Mankidy và cs., 2006).
Phenylbutyrate và butyrate gây tăng acetyl hóa toàn bộ histone, mà quá trình này làm ức chế sự tăng sinh tế bào, và gây sản xuất ngược lại trong bệnh thalassemia, do đó đòi hỏi tiếp xúc có giới hạn (điều trị từng đợt). Butyrates kích thích sản xuất globin bào thai ở gần hai phần ba bệnh nhân với những đột biến phân tử khác nhau và làm tăng mức Hb trung bình từ 2-3 g/dl khi được sử dụng từng đợt để tránh tác dụng ức chế sự tăng sinh (tổng quan Perrine, 2005). Đáp ứng điều trị của từng loại thuốc bị ảnh hưởng đáng kể vì sự khác nhau về cơ chế của thuốc, điều này cũng xảy ra đối với những thể bệnh thalassemia khác nhau. Những thuốc thế hệ mới làm tăng đời sống hồng cầu và có thể được sử dụng hàng ngày cho hiệu quả đáng kể hơn so với những thuốc thế hệ đầu.
Liệu pháp phối hợp Mặc dù phương pháp kích thích sản xuất hemoglobin bào thai bằng thuốc ở bệnh nhân thalassemia lệ thuộc truyền máu đòi hỏi khả năng kích thích tạo globin bào thai, việc giảm truyền máu sẽ cho phép tái tạo hồng cầu của bệnh nhân, nồng độ erythropoietin đủ cao sẽ làm tăng đời sống của hồng cầu và tăng sử dụng sắt để tạo máu. Hy vọng rằng một số thuốc nếu được kết hợp hay dùng theo một công thức thích hợp sẽ mang lại hiệu quả hỗ trợ ngay cả đối với bệnh nhân nặng lệ thuộc truyền máu. Ví dụ thuốc khử methyl và butyrate có tác dụng hợp lực cao hơn nhiều so với các hiệu ứng phụ trong các nghiên cứu thực nghiệm (Constantoulakis, 1989). Những phối hợp như thế có tác dụng tuyệt vời đối với bệnh nhân với các thể bệnh khác nhau.
Tiến tới định hướng phối hợp trong điều trị thalassemia có thể dựa vào mức HbF căn bản, Hb toàn phần và nồng độ EFO (tổng quan Perrine, 2005). Cần thiết kế các thử nghiệm lâm sàng để tìm ra các công thức phối hợp thuốc tối ưu cho từng nhóm bệnh khác nhau.
