thông điệp chính
Lựa chọn thiết kế nghiên cứu phù hợp là một bước cơ bản trong một điều tra dịch tễ học.
Mỗi thiết kế nghiên cứu đều có điểm mạnh và điểm yếu riêng.
Các nhà dịch tễ học cần xem xét toàn bộ các nguồn sai số và nhiễu, và cố gắng làm giảm chúng.
Các vấn đề đạo đức là rất quan trọng trong dịch tễ học, cũng như trong các ngành khoa học khác.
Quan sát và thực nghiệm
Các nghiên cứu dịch tễ học có thể được phân loại thành quan sát hoặc thực nghiệm. Các loại thiết kế nghiên cứu sử dụng rộng rãi nhất được trình bày ở bảng 3.1 cùng với các tên gọi thay thế và đơn vị nghiên cứu khác nhau. Các khái niệm ở cột bên trái được sử dụng trong suốt cuốn sách này.
Bảng 3.1: Các loại nghiên cứu dịch tễ học
|
Loại nghiên cứu |
Tên gọi khác |
Đơn vị nghiên cứu |
|
Các nghiên cứu quan sát |
|
|
|
Các nghiên cứu mô tả |
|
|
|
Các nghiên cứu phân tích |
|
|
|
Sinh thái |
Tương quan |
Các quần thể |
|
Cắt ngang |
Hiện mắc |
Các cá thể |
|
Bệnh – chứng |
Bệnh – tham chiếu |
Các cá thể |
|
Thuần tập |
Theo dõi |
Các cá thể |
|
Các nghiên cứu thực nghiệm |
Các nghiên cứu can thiệp |
|
|
Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng |
Các thử nghiệm lâm sàng |
Các cá thể |
|
Các thử nghiệm cụm ngẫu nhiên có đối chứng |
|
Các nhóm |
|
Thử nghiệm thực địa |
|
|
|
Thử nghiệm cộng đồng |
Nghiên cứu can thiệp tại cộng đồng |
Người khoẻ Cộng đồng |
Các nghiên cứu quan sát
Các nghiên cứu quan sát cho phép mọi sự kiện diễn ra theo tự nhiên: nhà nghiên cứu đo lường nhưng không can thiệp. Chúng bao gồm các nghiên cứu có thể được gọi là mô tả hoặc phân tích:
Một nghiên cứu mô tả được giới hạn trong việc mô tả sự xuất hiện của một bệnh trong một quần thể và thường là bước đầu tiên trong một điều tra dịch tễ học
Một nghiên cứu phân tích đi xa hơn bằng việc phân tích các mối liên hệ giữa tình trạng sức khoẻ và các biến khác.
Khác với các nghiên cứu mô tả đơn giản nhất, hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học đều có đặc tính phân tích. Các nghiên cứu mô tả đơn thuần rất hiếm, nhưng số liệu mô tả trong các báo cáo thống kê y tế là một nguồn dữ liệu hữu ích của các ý tưởng cho các nghiên cứu dịch tễ học.
Các thông tin mô tả hạn chế (ví dụ như mô tả một loạt trường hợp) trong đó các đặc điểm của một vài bệnh nhân với một bệnh đặc biệt được mô tả nhưng không được so sánh với một quần thể tham chiếu, thường khởi xướng cho các nghiên cứu dịch tễ học chi tiết hơn. Ví dụ, việc mô tả bốn nam thanh niên với các triệu chứng hiếm gặp trước đây của bệnh viêm phổi vào năm 1981 là bước đầu tiên trong một loạt các nghiên cứu dịch tễ học về một tình trạng bệnh mà sau này được biết là Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).
Các nghiên cứu thực nghiệm
Các nghiên cứu thực nghiệm hay can thiệp liên quan đến một cố gắng tích cực để thay đổi một yếu tố quyết định bệnh – ví dụ như một phơi nhiễm hoặc một hành vi – hoặc là tiến trình của một bệnh thông qua điều trị, và tương đương với thiết kế thử nghiệm trong các ngành khoa học khác. Tuy nhiên, chúng có một số hạn chế, do sức khoẻ của những người trong nhóm nghiên cứu có thể bị đe doạ. Các thiết kế nghiên cứu thực nghiệm chính bao gồm:
Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng sử dụng bệnh nhân làm đối tượng nghiên cứu (thử nghiệm lâm sàng)
Các thử nghiệm thực địa trong đó thành viên tham gia là những người khoẻ mạnh, và
Các thử nghiệm cộng đồng trong đó các thành viên tham gia là chính các cộng đồng.
Trong tất cả các nghiên cứu dịch tễ học một điều cơ bản là phải có một định nghĩa rõ ràng về trường hợp bệnh được điều tra bằng cách mô tả các triệu chứng, các dấu hiệu hoặc các đặc tính khác chỉ rõ rằng một người có bệnh. Một định nghĩa rõ ràng về một người bị phơi nhiễm cũng rất quan trọng. Định nghĩa này cần bao gồm tất cả những đặc tính chỉ rõ một người đang bị phơi nhiễm với một yếu tố nghi ngờ. Nếu không có các định nghĩa rõ ràng về bệnh và phơi nhiễm, rất khó để diễn giải số liệu từ một nghiên cứu dịch tễ học.
Dịch tễ học quan sát
Các nghiên cứu mô tả
Một định nghĩa đơn giản tình trạng sức khoẻ của một cộng đồng, dựa trên số liệu thường nhật sẵn có hoặc số liệu lấy từ các điều tra đặc biệt được mô tả ở Chương 2, thường là bước đầu tiên trong một điều tra dịch tễ học. Ở rất nhiều quốc gia loại nghiên cứu này do trung tâm quốc gia về thống kê y tế thực hiện. Các nghiên cứu mô tả nghèo nàn không dùng để phân tích các mối liên hệ giữa phơi nhiễm và kết quả. Chúng thường dựa vào các thống kê tử vong và có thể kiểm tra các loại tử vong theo tuổi, giới, hoặc dân tộc trong những khoảng thời gian đặc biệt hoặc trong các quốc gia khác nhau.
Một ví dụ kinh điển của số liệu mô tả được biểu diễn ở Hình 3.1, thể hiện loại hình tử vong mẹ ở Thuỵ Điển từ giữa thế kỷ mười tám, cho biết các tỷ suất tử vong mẹ trên 100.000 trẻ sinh ra sống.2 Số liệu này có thể có giá trị cao khi xác định các yếu tố gây ra xu hướng thấp xuống như vậy. Việc nghiên cứu những thay đổi trong các điều điều kiện sống của phụ nữ vào những năm 1860 và 1870 mà có thể gây ra sự tăng tạm thời tỷ suất tử vong mẹ tại thời điểm đó là điều đáng quan tâm. Trên thực tế, đó là thời gian mà Thuỵ Điển ở trong tình trạng rất nghèo đói và gần một triệu cư dân Thuỵ Điển phải di cư; hầu hết chuyển sang Hợp chủng quốc Hoa Kỳ.
Hình 3.1. Các tỷ suất tử vong tại Thuỵ Điển, 1750–19752
Hình 3.2 cũng dựa trên thống kê tử vong thường quy, là một ví dụ về sự thay đổi các tỷ suất tử vong của bệnh tim theo thời gian tại sáu quốc gia. Hình này cho thấy các tỷ suất tử vong do bệnh tim giảm tới 70% trong 3 thập kỉ vừa qua tại một vài quốc gia, bao gồm Úc, Canada, Vương quốc Anh và Hợp chủng quốc Hoa Kỳ. Nhưng trong cùng một thời gian, các tỷ lệ ở các quốc gia khác nhau – ví dụ như Brazil và Liên bang Nga – có thể duy trì cùng một mức hoặc tăng.3 Bước tiếp theo trong điều tra sự khác biệt này có thể đòi hỏi thông tin về sự so sánh các chứng nhận tử vong, các thay đổi trong tỷ lệ mới mắc và tử vong theo trường hợp bệnh, và những thay đổi về các yếu tố nguy cơ mà các quần thể liên quan bị phơi nhiễm.
Hình 3.2. Các tỷ suất tử vong chuẩn hoá theo tuổi do bệnh tim mạch của nam
tuổi từ 30 trở lên,31950–2002.
Nghiên cứu sinh thái
Các nghiên cứu sinh thái (hoặc tương quan) rất hữu ích cho việc hình thành giả thuyết. Trong một nghiên cứu sinh thái, các đơn vị phân tích là các nhóm người hơn là các cá thể. Ví dụ, một mối liên hệ được tìm thấy giữa mức tiêu thụ trung bình của thuốc chống hen và sự xuất hiện một số lượng tử vong vì hen cao bất thường tại các tỉnh khác nhau của New Zealand.4 Quan sát như vậy cần được kiểm định bằng việc kiểm soát tất cả các yếu tố nhiễu tiềm tàng để loại bỏ khả năng các đặc tính khác– ví dụ như mức độ trầm trọng của bệnh tại các quần thể khác nhau– không phải là nguyên nhân của mối quan hệ.
Hình 3.3: Tử vong trong đợt nóng ở Pari, 20035
Các nghiên cứu sinh thái cũng có thể được thực hiện bằng cách so sánh các quần thể tại các khu vực khác nhau trong cùng một thời điểm hoặc, trong một chuỗi thời điểm, bằng việc so sánh cùng một quần thể ở một vị trí tại các thời điểm khác nhau. Một ví dụ là nghiên cứu sinh thái sử dụng số liệu để vẽ sức khỏe toàn thế giới (xem Hộp 4.2). So sánh theo thời gian có thể làm giảm các yếu tố nhiễu về kinh tế xã hội, một vấn đề tiềm tàng trong các nghiên cứu sinh thái. Nếu khoảng thời gian trong nghiên cứu so sánh là rất ngắn, như trong các nghiên cứu theo ngày (Hình 3.3), yếu tỗ nhiễu gần như bằng không do con người trong nghiên cứu cũng đóng vai trò là đối chứng của chính họ.
Mặc dù thiết kế đơn giản và vì vậy khá thú vị, các nghiên cứu tương quan thường rất khó diễn giải do chúng hiếm khi có khả năng xác định trực tiếp những giải thích tiềm năng khác nhau cho các kết quả. Các nghiên cứu tương quan thường dựa vào số liệu thu thập cho các mục đích khác; có thể không sẵn có các số liệu về các phơi nhiễm khác nhau và về các yếu tố kinh tế xã hội. Thêm vào đó, do đơn vị phân tích là một nhóm, có thể không có mối liên hệ thực giữa phơi nhiễm và hiệu quả tác động ở mức cá thể. Một điều hấp dẫn của nghiên cứu tương quan là số liệu có thể được sử dụng từ các quần thể với các đặc tính khác nhau nhiều hoặc được lấy từ các nguồn số liệu khác nhau.
Sự gia tăng tỷ suất tử vong trong đợt nóng ở Pháp năm 2003 (Hình 3.3) tương quan với sự tăng nhiệt độ, mặc dù sự tăng ô nhiễm không khí hàng ngày cũng đóng một vai trò quan trọng. Sự tăng tỷ suất tử vong này chủ yếu xảy ra ở những người già và nguyên nhân trực tiếp của tử vong thường được ghi lại là bệnh tim hoặc phổi.
Nguỵ biện sinh thái
Nguỵ biện sinh thái hoặc các kết quả sai số là những kết luận không phù hợp được đưa ra từ sai số của số liệu sinh thái. Sai số xảy ra vì mối quan hệ quan sát được giữa các biến ở mức độ nhóm không nhất thiết thể hiện mối liên hệ tồn tại ở mức cá thể (xem Chương 2). Một ví dụ của nguỵ biện sinh thái được thể hiện trong Hình 3.4, đó là không có mối liên quan giữa tử vong mẹ và tình trạng thiếu người đỡ đẻ có kỹ năng ở bốn vùng phía bên phải của hình. Những suy luận sinh thái như vậy, mặc dù có hạn chế, cũng có thể cung cấp một bước khởi đầu tốt cho các nghiên cứu dịch tễ sâu hơn về sau.
Hình 3.4. Tỷ suất tử vong sơ sinh và tử vong mẹ liên quan đến sự thiếu kỹ năng của người đỡ đẻ.6
Nghiên cứu cắt ngang
Nghiên cứu cắt ngang đo lường tỷ lệ hiện mắc của bệnh và vì vậy thường được gọi là nghiên cứu hiện mắc. Trong nghiên cứu cắt ngang, các đo lường phơi nhiễm và bệnh được tiến hành cùng một thời gian. Việc đánh giá các nguyên nhân trong các mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu cắt ngang không phải là dễ dàng. Câu hỏi cơ bản được đặt ra là liệu phơi nhiễm có trước hay sau kết quả. Nếu số liệu phơi nhiễm được biết là đại diện cho phơi nhiễm có trước khi kết quả xảy ra, số liệu từ một nghiên cứu cắt ngang có thể được coi như số liệu từ một nghiên cứu thuần tập.
Nghiên cứu cắt ngang thường dễ tiến hành và ít tốn kém, hữu ích cho điều tra các phơi nhiễm là các đặc tính cố định của các cá thể, ví dụ như dân tộc hoặc nhóm máu. Trong các vụ dịch bệnh bùng nổ đột ngột, một nghiên cứu cắt ngang đo lường một số yếu tố phơi nhiễm có thể là bước đầu tiên thuận tiện nhất trong điều tra căn nguyên.
Số liệu từ các nghiên cứu cắt ngang rất hữu ích trong đánh giá các nhu cầu chăm sóc y tế của các quần thể. Số liệu từ các điều tra nhắc lại sử dụng các mẫu ngẫu nhiên độc lập với các định nghĩa chuẩn hoá và các phương pháp điều tra cung cấp các chỉ số hữu ích của các xu hướng.7,8 Mỗi điều tra cần có một mục đích rõ ràng. Các điều tra có giá trị cần bộ câu hỏi được thiết kế tốt, một mẫu nghiên cứu phù hợp với kích thước đủ lớn, và một tỷ lệ tham gia cao.
Nhiều quốc gia tiến hành các điều tra cắt ngang thường xuyên trên mẫu đại diện cho các quần thể của họ, tập trung vào các đặc điểm cá nhân và dân số, bệnh tật và các thói quen liên quan đến sức khoẻ. Tỷ lệ bệnh và các yếu tố nguy cơ sau đó có thể được xác định trong mối liên quan với tuổi, giới và dân tộc. Các nghiên cứu cắt ngang về các yếu tố nguy cơ của bệnh mãn tính đã được thực hiện trên rất nhiều quốc gia (Hộp 3.1).
Hộp 3.1. Cơ sở dữ liệu thông tin toàn cầu của TCYTTG: một công cụ trực tuyến
|
Cơ sở dữ liệu thông tin toàn cầu của TCYTTG (http://infobase.who.int) là một kho chứa thông tin được thu thập, lưu trữ và hiển thị thông tin về các bệnh mãn tính và các yếu tố nguy cơ của các tình trạng (thừa cân/béo phì, cao huyết áp, cholesterol, uống rượu, hút thuốc lá, tiêu thụ rau/hoa quả, các hoạt động thể lực, tiểu đường) của 186 quốc gia. Cơ sở dữ liệu thông tin được thiết lập vào năm 2002 để cải thiện việc tiếp cận của các chuyên gia y tế và các nhà nghiên cứu với số liệu về các yếu tố nguy cơ của bệnh không truyền nhiễm. Các lựa chọn sau đây hiện sẵn có trên mạng: so sánh các quốc gia sử dụng các ước lượng của TCYTTG với các yếu tố nguy cơ tạo hồ sơ quốc gia lưu trữ những số liệu mới nhất đại diện cho quốc gia sử dụng một công cụ điều tra cho tất cả các số liệu quốc gia về các yếu tố nguy cơ đặc biệt |
nghiên cứu bệnh – chứng
Nghiên cứu bệnh – chứng cung cấp một phương pháp tương đối đơn giản để điều tra các nguyên nhân của bệnh tật, đặc biệt là các bệnh hiếm. Nó gồm những người có bệnh (hay một tình trạng sức khoẻ) mà ta quan tâm và một nhóm chứng phù hợp (nhóm so sánh hoặc tham chiếu), gồm những người không mắc bệnh hoặc không có tình trạng sức khoẻ quan tâm. Nghiên cứu so sánh sự xuất hiện của các nguyên nhân có thể trong các trường hợp bệnh và các trường hợp chứng. Các nhà điều tra thu thập số liệu về sự xuất hiện bệnh tại một thời điểm và các phơi nhiễm tại thời điểm trước đó.
Các nghiên cứu bệnh – chứng là nghiên cứu dọc, đối lập với các nghiên cứu cắt ngang (Hình 3.5). Các nghiên cứu bệnh – chứng đã và đang được gọi là các nghiên cứu hồi cứu vì nhà nghiên cứu xem xét ngược lại từ bệnh đến nguyên nhân có thể gây bệnh. Điều này có thể bị nhầm lẫn bởi từ hồi cứu và tiến cứu ngày càng được sử dụng nhiều để mô tả về tiến trình thu thập số liệu trong mối liên quan đến thời điểm hiện hành. Vì vậy nghiên cứu bệnh – chứng có thể là một nghiên cứu hồi cứu khi tất cả các số liệu được thu thập về quá khứ hoặc tiến cứu khi việc thu thập số liệu tiếp tục tiến triển theo thời gian.
Lựa chọn các trường hợp bệnh và các trường hợp chứng
Một nghiên cứu bệnh – chứng bắt đầu bằng việc chọn các trường hợp bệnh, các trường hợp này nên đại diện cho tất cả các trường hợp bệnh trong một nhóm quần thể xác định. Các trường hợp bệnh được lựa chọn dựa trên tình trạng bệnh chứ không phải tình trạng phơi nhiễm. Các trường hợp chứng phải là những người không mang bệnh. Khía cạnh then chốt và thử thách nhất của các nghiên cứu bệnh – chứng dựa trên quần thể là tìm ra một cách hiệu quả về chi phí nhất để xác định và tập hợp các trường hợp chứng.9 Nhiệm vụ khó khăn nhất là lựa chọn các trường hợp chứng sao cho đại diện về tỷ lệ phơi nhiễm cho quần thể từ đó sản sinh ra các ca bệnh. Hơn nữa, sự lựa chọn các trường hợp chứng và bệnh không được ảnh hưởng bởi tình trạng phơi nhiễm, tình trạng phơi nhiễm phải được xác định theo cách như nhau cho cả nhóm chứng và bệnh. Không nhất thiết phải lấy tất cả các trường hợp bệnh và chứng; trong thực tế, có thể giới hạn bệnh và chứng trong bất kỳ nhóm nhỏ cụ thể nào, chẳng hạn như người cao tuổi, nam giới hay nữ giới.
Hình 3.5: Thiết kế của một nghiên cứu bệnh – chứng
Các trường hợp chứng nên đại diện cho những người sẽ được chỉ định vào nghiên cứu trong nhóm bệnh nếu như họ phát triển bệnh. Lý tưởng, nghiên cứu bệnh – chứng sử dụng các ca bệnh mới (mới mắc) để tránh sự khó khăn trong phân biệt các yếu tố liên quan đến nguyên nhân gây bệnh và sự tồn tại (hoặc hồi phục), mặc dù các nghiên cứu được tiến hành thường sử dụng số liệu hiện mắc (ví dụ, các nghiên cứu bệnh – chứng về dị tật bẩm sinh). Các nghiên cứu bệnh – chứng có thể ước lượng nguy cơ tương đối của bệnh, nhưng không thể xác định tỷ lệ mới mắc tuyệt đối của bệnh.
Phơi nhiễm
Một khía cạnh quan trọng của nghiên cứu bệnh – chứng là việc xác định điểm bắt đầu và khoảng thời gian phơi nhiễm của các trường hợp bệnh và chứng. Trong thiết kế bệnh – chứng, tình trạng phơi nhiễm của các ca bệnh thường được xác định sau khi bệnh đã phát triển (số liệu hồi cứu) và thường bằng cách hỏi trực tiếp những người bệnh hoặc người thân (Hộp 3.2). Các câu trả lời có thể bị ảnh hưởng bởi kiến thức về giả thuyết trong điều tra hoặc kinh nghiệm bản thân về bệnh tật.
Hộp 3.2. Thalidomide
| Một ví dụ điển hình về nghiên cứu bệnh – chứng là nghiên cứu tìm ra mối liên hệ giữa thalidomide và dị tật chân tay ở trẻ em sinh ra ở Cộng Hoà Liên Bang Đức trong những năm 1959 và 1960. Nghiên cứu thực hiện vào năm 1961, so sánh trẻ dị tật với trẻ bình thường. Trong 46 bà mẹ có con bị dị tật điển hình, 41 người đã dùng thalidomide trong khoảng từ tuần thứ 4 đến tuần thứ 9 khi mang thai, trong khi đó, không có ai trong số 300 bà mẹ của chứng, những người mà con của họ sinh ra bình thường, dùng thuốc trong thời kỳ đó.10 Thời gian chính xác của việc uống thuốc là điểm chủ chốt trong xác định phơi nhiễm liên quan. |
Một ví dụ khác về sử dụng thiết kế nghiên cứu bệnh – chứng được trình bày trong Bảng 3.2. Các nhà nghiên cứu ở ở Papua New Guinea so sánh tiền sử tiêu thụ thịt ở những người có bệnh giun chỉ và tiến hành so sánh với những người không bị bệnh. Tỷ lệ những người có bệnh tiêu thụ thịt trước đó (50 trong tổng số 61 trường hợp) cao hơn so với những người không mắc bệnh (16 trong số 57 người).11
Bảng 3.2. Mối liên hệ giữa việc tiêu thụ thịt gần đây và bệnh giun chỉ ở Papua New Guinea.
|
|
Phơi nhiễm (tiêu thụ thịt) |
||
|
Bệnh (bệnh giun) |
Có |
Không |
Tổng |
|
Có |
50 |
11 |
61 |
|
Không |
16 |
41 |
57 |
|
Tổng |
66 |
52 |
118 |
Phơi nhiễm đôi khi được xác định bởi các đo lường sinh hoá (ví dụ như lượng chì trong máu hay canxi trong nước tiểu), nó có thể không phản ánh chính xác tình trạng phơi nhiễm tương ứng trong quá khứ. Ví dụ, lượng chì trong máu lúc 6 tuổi không phải là một chỉ số tốt của tình trạng phơi nhiễm ở độ tuổi 1 – 2. Vấn đề này có thể tránh được nếu phơi nhiễm có thể được ước lượng từ một hệ thống báo cáo (ví dụ, các kết quả xét nghiệm máu định kỳ hoặc các hồ sơ tuyển dụng được lưu trữ) hoặc nếu nghiên cứu bệnh – chứng được thực hiện tiến cứu, khi đó số liệu phơi nhiễm được thu thập trước khi bệnh phát triển.
Tỷ số chênh
Sự kết hợp giữa một yếu tố phơi nhiễm và một bệnh (nguy cơ tương đối) trong nghiên cứu bệnh – chứng được đo lường bằng cách tính tỷ số chênh (OR), đây là tỷ số giữa chênh của phơi nhiễm trong nhóm bệnh và chênh của phơi nhiễm trong nhóm chứng. Với ví dụ trong Bảng 3.2, tỷ số chênh được tính như sau:
50×41
OR= (50/11) ÷(16/41) = ——– =11,6
11×16
Kết quả này cho thấy so với những người không bị bệnh thì những người bị bệnh gần đây đã ăn thịt nhiều gấp 11,6 lần.
Tỷ số chênh này cũng xấp xỉ bằng tỷ số nguy cơ, đặc biệt nếu là bệnh hiếm gặp. Để tỷ số chênh là một ước lượng tốt, các trường hợp bệnh và chứng cần đại diện cho quần thể chung về tình trạng phơi nhiễm. Tuy nhiên, do tỷ lệ mới mắc của bệnh không được biết, nên không tính được nguy cơ tuyệt đối. Tỷ số chênh cần đi cùng với khoảng tin cậy quan sát được xung quanh ước lượng điểm (xem Chương 4).
Nghiên cứu thuần tập
Nghiên cứu thuần tập hay còn gọi là nghiên cứu theo dõi hay nghiên cứu mới mắc, khởi đầu bằng một nhóm người không mắc bệnh, được chia thành các nhóm nhỏ tùy thuộc vào tình trạng phơi nhiễm với một nguyên nhân gây bệnh tiềm tàng hay một tình trạng sức khoẻ (Hình 3.6). Các biến quan tâm được cụ thể hoá và được đo lường, và toàn bộ nhóm thuần tập được theo dõi để xem xét sự phát triển của các ca bệnh mới (hoặc tình trạng sức khoẻ) khác nhau như thế nào giữa các cá thể có và không phơi nhiễm. Vì các số liệu phơi nhiễm và bệnh liên quan đến các thời điểm khác nhau, nên các nghiên cứu thuần tập là nghiên cứu dọc, như các nghiên cứu bệnh – chứng.
Các nghiên cứu thuần tập được gọi là các nghiên cứu tiến cứu nhưng thuật ngữ này dễ nhầm lẫn và nên tránh. Như đã bàn luận trước đây, thuật ngữ “tiến cứu” đề cập đến thời gian thu thập số liệu chứ không phải mối liên hệ giữa phơi nhiễm và tình trạng sức khoẻ. Vì vậy, có thể có cả nghiên cứu thuần tập tiến cứu và hồi cứu.
Hình 3.6. Hướng điều tra của một nghiên cứu thuần tập
Các nghiên cứu thuần tập cung cấp thông tin tốt nhất về nguyên nhân của bệnh và cho phép đo lường nguy cơ phát triển bệnh trực tiếp. Mặc dù đơn giản về mặt lý thuyết, nghiên cứu thuần tập đòi hỏi thời gian theo dõi dài vì bệnh có thể xảy ra một thời gian dài sau khi phơi nhiễm. Ví dụ, giai đoạn cảm nhiễm của bệnh ung thư bạch cầu hoặc ung thư tuyến giáp do phóng xạ (tức là thời kỳ cần thiết cho một nguyên nhân cụ thể nào đó gây ra bệnh) kéo dài trong rất nhiều năm và cần phải theo dõi các đối tượng nghiên cứu trong một thời gian dài tương ứng. Nhiều phơi nhiễm diễn ra rất lâu trên thực tế và để có các thông tin phơi nhiễm chính xác về chúng cần phải thu thập số liệu trong những khoảng thời gian dài. Tuy nhiên, ví dụ trong trường hợp hút thuốc lá, nhiều người có thói quen hút thuốc ổn định một cách tương đối và thông tin về hút thuốc trước kia và hiện tại có thể được thu thập tại thời điểm nhóm thuần tập được xác định.
Trong các tình huống phơi nhiễm là cấp tính và đột xuất, thì mối quan hệ nhân – quả đối với các tác động cấp tính có thể rõ ràng, nhưng các nghiên cứu thuần tập cũng được sử dụng để điều tra các tác động muộn và mãn tính (Hộp 3.3).
Hộp 3.3. Tác động muộn của ngộ độc: Bhopal
| Một ví dụ đo lường tác động lâu dài là vụ nhiễm độc nghiêm trọng đối với cư dân sống xung quanh nhà máy thuốc trừ sâu Bhopal, Ấn Độ năm 1984.12 Một hoá chất trung gian trong quá trình sản xuất, methylisocyanate bị rò rỉ từ bể chứa và khói bốc lên lan toả ra các khu dân cư xung quanh, làm nửa triệu người phơi nhiễm với khí ga. 20.000 người tử vong vì nhiễm độc này. Thêm vào đó, 120.000 người vẫn phải chịu những tác động đến sức khoẻ gây ra do ô nhiễm. Các tác động cấp tính đã được nghiên cứu dễ dàng bằng thiết kế cắt ngang. Các tác động mãn tính khó thấy hơn và các tác động chỉ phát triển sau một thời gian dài vẫn đang được các thiết kế thuần tập nghiên cứu. |
Vì các nghiên cứu thuần tập bắt đầu với những người có phơi nhiễm và không phơi nhiễm, những khó khăn của việc đo lường phơi nhiễm hoặc tìm kiếm những số liệu hiện có về tình trạng phơi nhiễm của các cá thể có ý nghĩa quan trọng trong việc quyết định loại thiết kế nào có thể khả thi để sử dụng. Nếu bệnh hiếm trong nhóm có phơi nhiễm, cũng như nhóm không phơi nhiễm thì có thể có khó khăn khi muốn đảm bảo một nhóm nghiên cứu đủ lớn.
Chi phí cho nghiên cứu thuần tập có thể giảm đi bằng cách sử dụng các nguồn thông tin định kỳ về tử vong và bệnh tật như các hệ thống ghi nhận bệnh tật, hay các hệ thống ghi nhận tử vong quốc gia như là một phần của quy trình theo dõi. Một ví dụ là Nghiên cứu Sức khoẻ của các Y tá (Hộp 3.4).
Hộp 3.4. Nghiên cứu sức khoẻ của các Y tá
| Mặc dù chi phí là vấn đề cơ bản trong các nghiên cứu thuần tập lớn, các phương pháp được phát triển để làm chúng đỡ tốn kém hơn khi thực hiện. Năm 1976, 121.700 y tá nữ đã lập gia đình tuổi từ 30–55 đã hoàn thành bộ câu hỏi ban đầu của Điều tra Sức khoẻ các Y tá. Cứ hai năm một lần, bộ câu hỏi tự điền được gửi đến những y tá này, những người cung cấp thông tin về các hành vi sức khoẻ và sức khoẻ sinh sản và lịch sử bệnh tật của họ. Nhóm thuần tập ban đầu được đăng ký với mục tiêu đánh giá các tác động sức khoẻ của viên uống tránh thai. Các nhà điều tra kiểm tra các phương pháp của họ trên các nhóm nhỏ của một thuần tập lớn hơn, và thu thập thông tin về bệnh từ các nguồn số liệu định kỳ.13 Bên cạnh việc nghiên cứu mối liên hệ giữa viên uống tránh thai và nguy cơ ung thư buồng trứng và ung thư vú, họ cũng có thể đánh giá mối liên quan với các bệnh khác trên nhóm thuần tập này – ví dụ như bệnh tim mạch và đột quỵ, và mối liên hệ giữa hút thuốc và nguy cơ đột quỵ như trình bày trong Bảng 2.3. Mặc dù đột quỵ là nguyên nhân tương đối phổ biến dẫn đến tử vong, điều này hiếm khi xảy ra ở phụ nữ trẻ tuổi, và vì vậy một nhóm thuần tập lớn là điều cần thiết. |
Do các nghiên cứu thuần tập lấy những người khoẻ mạnh làm khởi điểm, có thể xem xét đánh giá nhiều tình trạng sức khoẻ (trái với nghiên cứu bệnh – chứng). Ví dụ, nghiên cứu của Framingham, nghiên cứu thuần tập được tiến hành năm 1948, điều tra các yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh, bao gồm cả các bệnh tim mạch, các bệnh đường hô hấp và các rối loạn cơ xương.14
Các nghiên cứu thuần tập có độ lớn tương tự cũng được thực hiện ở Trung Quốc. Các đặc điểm dân số học cơ bản, tiền sử bệnh tật, và các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch chính bao gồm cao huyết áp và trọng lượng cơ thể được thu thập từ một mẫu đại diện gồm 169.871 đàn ông và phụ nữ tuổi từ 40 trở lên vào năm 1990. Các nhà nghiên cứu lập kế hoạch theo dõi nhóm thuần tập này trên cơ sở định kỳ.15
Một loại đặc biệt của nghiên cứu thuần tập là nghiên cứu các cặp sinh đôi giống hệt nhau, nơi yếu tố nhiễu về gen khác nhau giữa những người phơi nhiễm và không phơi nhiễm với một yếu tố đặc biệt có thể được loại bỏ. Các nghiên cứu như vậy đã cung cấp những bằng chứng tốt về các mối liên hệ nhân quả đa dạng của các bệnh không truyền nhiễm. Hệ thống đăng ký sinh đôi tại Thuỵ Điển là một ví dụ tốt về nguồn số liệu có thể được sử dụng để trả lời rất nhiều câu hỏi dịch tễ học.16
Nghiên cứu thuần tập lịch sử
Các chi phí có thể giảm khi sử dụng một thuần tập lịch sử (được xác định trên cơ sở các hồ sơ ghi chép về các phơi nhiễm trước đó). Phương pháp điều tra này được gọi là nghiên cứu thuần tập lịch sử, bởi vì toàn bộ số liệu phơi nhiễm và kết quả (bệnh) đã được thu thập trước khi tiến hành nghiên cứu. Ví dụ, hồ sơ của quân nhân phơi nhiễm với chất phóng xạ nguyên tử tại những nơi thử nghiệm bom nguyên tử đã được sử dụng để tìm hiểu vai trò căn nguyên có thể của bụi phóng xạ trong việc phát triển bệnh ung thư trong vòng 30 năm qua.17 Loại nghiên cứu này tương đối phổ biến với các nghiên cứu về ung thư liên quan đến phơi nhiễm nghề nghiệp.
Nghiên cứu bệnh – chứng lồng thuần tập
Thiết kế nghiên cứu bệnh – chứng lồng thuần tập làm các nghiên cứu thuần tập đỡ tốn kém hơn. Các trường hợp bệnh và chứng đều được chọn từ một thuần tập xác định, trong đó một số thông tin về các yếu tố phơi nhiễm và nguy cơ đã có sẵn (Hình 3.7). Các thông tin bổ sung về các trường hợp bệnh mới và chứng, đặc biệt là những trường hợp được lựa chọn cho nghiên cứu, được thu thập và phân tích. Thiết kế này đặc biệt hữu ích khi việc đo lường phơi nhiễm là rất tốn kém. Một ví dụ của nghiên cứu bệnh – chứng lồng thuần tập được trình bày trong Hộp 3.5.
Hộp 3.5. Nghiên cứu bệnh – chứng lồng thuần tập về ung thư dạ dày
| Để xác định tình trạng nhiễm Helicobacter pylori có liên quan đến ung thư dạ dày không, các nhà điều tra đã sử dụng một thuần tập gồm 128.992 người được tiến hành vào giữa những năm 1960. Đến năm 1991, 186 người trong thuần tập ban đầu đã mắc bệnh ung thư dạ dày. Các nhà điều tra sau đó đã tiến hành một nghiên cứu bệnh – chứng lồng thuần tập bằng cách lựa chọn 186 người bị ung thư dạ dày làm các ca bệnh và 186 trường hợp khác không mắc bệnh từ cùng nhóm thuần tập làm nhóm chứng. Tình trạng nhiễm H. pylori đã được xác định hồi cứu từ các mẫu huyết thanh đã được lưu trữ từ những năm 1960. 84% những người ung thư dạ dày – và chỉ có 61% những người không mắc bệnh đã bị nhiễm trước đó với H. pylori, gợi ý một mối liên hệ dương tính giữa nhiễm H. pylori và nguy cơ ung thư dạ dày.18 |
Hình 3.7. Xác định bệnh và chứng trong nghiên cứu bệnh – chứng lồng thuần tập
Tóm tắt các nghiên cứu dịch tễ
Bảng 3.3 tóm tắt những ứng dụng của các loại nghiên cứu quan sát khác nhau và Bảng 3.4 tóm lược những ưu và nhược điểm cũng như khả năng xảy ra các loại sai số (sẽ bàn luận chi tiết trong phần sau của chương).
Bảng 3.3. Những ứng dụng của các thiết kế nghiên cứu quan sát khác nhau
|
|
Sinh thái |
Cắt ngang |
Bệnh – chứng |
Thuần tập |
|
Điều tra bệnh hiếm |
++++ |
– |
+++++ |
– |
|
Điều tra nguyên nhân hiếm |
++ |
– |
– |
+++++ |
|
Kiểm định nhiều tác động của nguyên nhân |
+ |
++ |
– |
+++++ |
|
Nghiên cứu nhiều phơi nhiễm và các yếu tố quyết định |
++ |
++ |
++++ |
+++ |
|
Các đo lường về quan hệ thời gian |
++ |
– |
+b |
+++++ |
|
Đo lường trực tiếp số mới mắc |
– |
– |
+c |
+++++ |
|
Điều tra về các giai đoạn tiềm ẩn dài của bệnh |
– |
– |
+++ |
– |
|
Chú thích: + …+++++ chỉ các mức độ phù hợp – không phù hợp b nếu là tiến cứu (tương lai) c nếu là quy mô quần thể |
||||
Bảng 3.4. Những ưu và nhược điểm của các thiết kế nghiên cứu quan sát khác nhau
|
|
Sinh thái |
Cắt ngang |
Bệnh – chứng |
Thuần tập |
|
Xác suất của |
|
|
|
|
|
Sai số chọn |
KPH |
Trung bình |
Cao |
Thấp |
|
Sai số nhớ lại |
KPH |
Cao |
Cao |
Thấp |
|
Không theo dõi được |
KPH |
KPH |
Thấp |
Cao |
|
Nhiễu |
Cao |
Trung bình |
Trung bình |
Thấp |
|
Thời gian |
Thấp |
Trung bình |
Trung bình |
Cao |
|
Chi phí |
Thấp |
Trung bình |
Trung bình |
Cao |
KPH: không phù hợp
Dịch tễ học thực nghiệm
Can thiệp hay thực nghiệm đòi hỏi nỗ lực tích cực làm thay đổi một biến số trong một hoặc nhiều nhóm người. Điều này có nghĩa là việc loại trừ một yếu tố trong khẩu phần ăn uống mà người điều tra nghĩ rằng yếu tố đó gây dị ứng, hay thử nghiệm một cách điều trị mới trên một nhóm bệnh nhân được chọn. Các tác động của một can thiệp được đo lường bằng cách so sánh tình trạng sức khoẻ ở nhóm thực nghiệm với nhóm đối chứng. Vì các can thiệp được quy định chặt chẽ trong các đề cương, nên việc xem xét khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu có tầm quan trọng rất lớn khi thiết kế các nghiên cứu này. Chẳng hạn, không một bệnh nhân nào bị từ chối cách điều trị thích hợp khi tham gia vào một thử nghiệm, và thử nghiệm được đưa ra kiểm nghiệm phải chấp nhận được với hiểu biết hiện tại. Sự chấp nhận tham gia của tất cả các đối tượng nghiên cứu là điều cần thiết trong hầu hết mọi hoàn cảnh.
Loại nghiên cứu thực nghiệm, thường là một phương pháp điều trị mới cho một tình trạng cụ thể, có thể dưới một trong ba hình thức sau: Thử nghiệm phân bổ ngẫu nhiên có đối chứng, thử nghiệm thực địa, hoặc thử nghiệm cộng đồng.
Thử nghiệm phân bổ ngẫu ngẫu nhiên có đối chứng
Một thử nghiệm phân bổ ngẫu nhiên có đối chứng là một thử nghiệm dịch tễ học được thiết kế để nghiên cứu hiệu quả của một can thiệp. Các đối tượng của một quần thể nghiên cứu được phân bổ ngẫu nhiên vào các nhóm can thiệp và nhóm đối chứng, sau đó kết quả được đánh giá bằng cách so sánh tình trạng sức khoẻ đầu ra trong các nhóm.
Thiết kế một thử nghiệm phân bổ ngẫu nhiên có đối chứng được trình bày trong Hình 3.8. Để đảm bảo rằng các nhóm so sánh là tương đương, các bệnh nhân được phân bổ một cách ngẫu nhiên, nghĩa là được chỉ định một cách tình cờ. Nếu như sự lựa chọn và phân bổ ngẫu nhiên được thực hiện tốt trước đó, nhóm chứng và nhóm điều trị sẽ có thể so sánh được tại thời điểm bắt đầu điều tra; bất cứ sự khác biệt nào giữa các nhóm đều là sự xuất hiện tình cờ không bị ảnh hưởng bởi các sai số có ý thức hoặc không ý thức của nhà điều tra.
Hình 3.8. Thiết kế của một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng
Thử nghiệm thực địa
Các thử nghiệm thực địa, trái với các thử nghiệm lâm sàng, gồm những người khoẻ mạnh nhưng giả định là có nguy cơ; việc thu thập số liệu được thực hiện “tại thực địa”, thường không phải gồm những người sống trong các cơ sở từ thiện mà là trong quần thể nói chung (Hình 3.8). Do các đối tượng không có bệnh và mục đích là để phòng ngừa việc xuất hiện bệnh có thể xảy ra với tần số tương đối thấp, nên các cuộc thử nghiệm thực địa thường phức tạp về hậu cần với chi phí tổn kém. Một trong những thử nghiệm thực địa lớn nhất là thử nghiệm vaccine Salk để phòng bệnh bại liệt, được tiến hành trên một triệu trẻ em.
Phương pháp thử nghiệm thực địa có thể sử dụng để đánh giá các can thiệp nhằm giảm sự phơi nhiễm mà không nhất thiết phải đo lường sự xuất hiện bệnh. Ví dụ, các phương pháp bảo vệ khác nhau khi tiếp xúc với thuốc trừ sâu đã được thử nghiệm theo cách này, và việc đo lường hàm lượng chì trong máu của trẻ em đã cho thấy tác dụng của việc phòng chống bằng cách loại bỏ sử dụng sơn có chì trong nhà ở. Các nghiên cứu can thiệp này có thể được tiến hành ở quy mô nhỏ với chi phí thấp hơn do chúng không liên quan đến việc theo dõi trong thời gian dài hoặc đo lường sự xuất hiện bệnh.
Thử nghiệm cộng đồng
Với loại thử nghiệm này, các nhóm điều trị là các cộng đồng chứ không phải là các cá thể. Thử nghiệm này đặc biệt thích hợp với những bệnh có nguồn gốc từ điều kiện xã hội, và vì vậy các can thiệp nhằm vào hành vi của nhóm. Bệnh tim mạch là một ví dụ thử nghiệm cộng đồng, mặc dù các vấn đề về phương pháp không dự đoán trước có thể nảy sinh trong những thử nghiệm can thiệp cộng đồng lớn. (Hộp 3.6).
Hộp 3.6. Thử nghiệm Can thiệp Cộng đồng tại 5 thành phố ở Stanford
| Dự án 5 thành phố Stanford bắt đầu từ năm 1978, là một trong số các nghiên cứu can thiệp cộng đồng được thiết kế để làm giảm nguy cơ quần thể của bệnh tim mạch. Các nhà nghiên cứu tin tưởng rằng cách tiếp cận cộng đồng là cách tốt nhất để đề cập đến nguy cơ phức hợp lớn của sự gia tăng nhẹ nhiều yếu tố nguy cơ và sự liên quan đến một vài hành vi sức khoẻ. Mặc dù một số cấu phần của can thiệp đã chứng minh hiệu quả khi đánh giá ở mức cá thể (ví dụ, hiệu quả của thông tin đại chúng và các chương trình pham vi cộng đồng khác) là lớn, những thay đổi đáng kể về yếu tố nguy cơ cũng xảy ra ở các nhóm chứng. Một phần của vấn đề có liên quan đến những giới hạn trong thiết kế. Tính giá trị nội tại đã được thoả hiệp bởi sự thật là chỉ có một số ít các đơn vị can thiệp có thể được nghiên cứu chi tiết đầy đủ. Các nhà nghiên cứu cũng lưu ý tới nhu cầu cải tiến các can thiệp giáo dục và mở rộng các cấu phần môi trường và chính sách y tế trong tăng cường sức khoẻ. |
Hạn chế của thử nghiệm cộng đồng
Một hạn chế của nghiên cứu này là nếu chỉ có một số nhỏ cộng đồng tham gia thì việc phân bổ ngẫu nhiên các cộng đồng là không thực tế; cần có các phương pháp khác để đảm bảo rằng bất kỳ sự khác biệt nào tìm ra khi hoàn thành nghiên cứu có thể quy cho tác động của can thiệp chứ không phải do bất kỳ sự khác biệt nào giữa các cộng đồng.19 Ngoài ra, khó mà tách biệt các cộng đồng khỏi những thay đổi chung của xã hội có thể xảy ra khi can thiệp được tiến hành. Với các hạn chế về thiết kế, đặc biệt khi đối diện với những cái lớn không mong đợi, rất khó khắc phục những thay đổi đáng kể về yếu tố nguy cơ ở các nhóm chứng. Kết quả là, thường khó có khả năng cho các kết luận xác định về hiệu quả chung của can thiệp cộng đồng.20
Hình 3.9 trình bày một thử nghiệm cộng đồng, một chương trình chống lao tại nông thôn Ethiopia. 2.132 cộng đồng – với tổng dân số 350.000 người – được phân bổ ngẫu nhiên vào các nhóm can thiệp và nhóm chứng. Kết quả cho thấy chương trình đã làm tăng khả năng phát hiện bệnh lao dương tính (nhiều trường hợp được phát hiện hơn trong 3 tháng đầu) trong khi các biện pháp điều trị vẫn duy trì trong 12 tháng.
Sai số tiềm tàng trong các nghiên cứu dịch tễ học
Các điều tra dịch tễ học nhằm mục đích cung cấp các đo lường chính xác sự xuất hiện bệnh (hay tình trạng sức khoẻ nào đó). Tuy nhiên có nhiều nguy cơ sai số trong đo lường. Các nhà dịch tễ học đã dành nhiều nỗ lực dành cho việc làm giảm thiểu các sai số này cũng như để đánh giá tác động của các sai số không thể loại bỏ được. Sai số có thể là ngẫu nhiên hoặc hệ thống.
Sai số ngẫu nhiên
Sai số ngẫu nhiên là sự lệch đi, do ngẫu nhiên, may rủi, của một quan sát trên một mẫu so với giá trị thật của quần thể, dẫn đến sự thiếu chính xác trong việc đo lường sự kết hợp. Có ba nguồn sai số ngẫu nhiên chính:
dao động về mặt sinh học giữa các cá thể,
sai số chọn mẫu, và
sai số đo lường.
Hình 3.9. Mô hình thử nghiệm phân bổ ngẫu nhiên cộng đồng vào nhóm can thiệp và nhóm chứng21
Sai số ngẫu nhiên không thể loại bỏ hoàn toàn được vì chúng ta chỉ có thể nghiên cứu trên một mẫu của quần thể. Sai số ngẫu nhiên là nguyên nhân của một thực tế là một cỡ mẫu nhỏ không thể đại diện cho tất cả các biến của quần thể. Cách tốt nhất để làm giảm sai số chọn mẫu là tăng cỡ mẫu của nghiên cứu. Sự biến thiên cá thể thường xảy ra và không đo lường nào là chính xác tuyệt đối. Sai số đo lường có thể giảm đi bằng các đề cương chặt chẽ, và bằng cách tạo ra các đo lường cá thể càng chính xác càng tốt. Các nhà điều tra cần hiểu các phương pháp đo lường đang được sử dụng trong nghiên cứu, và các sai số mà các phương pháp này có thể gây ra. Lý tưởng, phòng thí nghiệm có khả năng đưa ra độ tin cậy và tính chính xác của các đo lường của họ bằng các qui trình kiểm soát chất lượng chặt chẽ.
Cỡ mẫu
Cỡ mẫu cần đủ lớn để nghiên cứu có đủ hiệu lực thống kê phát hiện những khác biệt được cho là quan trọng. Các cách tính cỡ mẫu có thể được thực hiện với công thức chuẩn được cung cấp ở Chương 4. Các thông tin sau đây cần thiết trước khi thực hiện tính toán cỡ mẫu:
Mức ý nghĩa thống kê yêu cầu để phát hiện một sự khác biệt;
Sai số chấp nhận được, hoặc khả năng bỏ lỡ tác động thật;
Mức độ ảnh hưởng của cuộc điều tra;
Tỷ lệ bệnh trong quần thể;
Độ lớn tương đối của các nhóm so sánh.
Trong thực tế, kích thước mẫu thường được quyết định bởi các yếu tố như hậu cần và tài chính và luôn phải cân nhắc giữa việc tăng cỡ mẫu và chi phí. Tổ chức Y tế Thế giới cũng xuất bản hướng dẫn thực hành xác định cỡ mẫu trong các nghiên cứu y tế.22
Tính chính xác của nghiên cứu cũng có thể được cải thiện bằng cách đảm bảo rằng các nhóm có cỡ mẫu tương đối thích hợp. Điều này thường là một vấn đề trong các nghiên cứu bệnh – chứng khi cần quyết định về số lượng chứng với mỗi trường hợp bệnh. Không thể chắc chắn về tỷ số lý tưởng giữa chứng và bệnh vì nó phụ thuộc vào chi phí tập hợp các trường hợp bệnh và chứng. Nếu các trường hợp bệnh là hiếm gặp và các trường hợp chứng là nhiều, sẽ là hợp lý khi tăng tỷ số giữa chứng so với bệnh. Ví dụ trong nghiên cứu bệnh – chứng về tác động của thalidomid (Hộp 3.2), 46
trẻ em bị bệnh so sánh với 300 trẻ bình thường. Tuy nhiên, nhìn chung ít có quan điểm về việc chọn nhiều hơn 4 chứng cho mỗi trường hợp bệnh. Điều quan trọng là đảm bảo rằng sự tương đồng thoả đáng giữa bệnh và chứng khi số liệu được sử dụng để phân tích, ví dụ như về nhóm tuổi hay tầng lớp xã hội; nếu đa phần các trường hợp bệnh và chỉ một số ít các trường hợp chứng ở nhóm tuổi cao, thì nghiên cứu sẽ không có khả năng xem xét đến yếu tố nhiễu là tuổi.
Sai số hệ thống
Sai số hệ thống (hay sai lệch) xảy ra trong dịch tễ học khi các kết quả nghiên cứu khác một cách có hệ thống so với các giá trị thực. Một nghiên cứu có sai số hệ thống nhỏ được coi là có tính xác thực cao. Tính xác thực không chịu ảnh hưởng của cỡ mẫu.
Các nguồn sai số hệ thống có thể có trong dịch tễ học thì rất nhiều và đa dạng; có hơn 30 loại sai lệch đã được xác định. Các sai lệch chính là:
Sai lệch do chọn;
Sai lệch do đo lường (hay phân loại).
Sai lệch do chọn hay sai số chọn
Sai số chọn xảy ra khi có một khác biệt có hệ thống giữa các đặc tính của những người được chọn vào nghiên cứu và các đặc tính của những người không được chọn vào nghiên cứu. Sai số chọn hiển nhiên xảy ra khi những người tham gia tự chọn mình vào nghiên cứu, có thể do họ không khoẻ hoặc do họ đặc biệt lo lắng về một tình trạng phơi nhiễm nào đó. Ví dụ, người ta biết rõ là những người chấp nhận lời mời tham gia nghiên cứu về ảnh hưởng của hút thuốc thì khác với những người không chấp nhận tham gia nghiên cứu về các thói quen hút thuốc của họ; những người không tham gia thường là những người hút nhiều hơn. Trong các nghiên cứu về sức khoẻ của trẻ em cần có sự hợp tác của cha mẹ, sai số chọn cũngcó thể xảy ra. Trong một nghiên cứu thuần tập về trẻ sơ sinh,23 tỷ lệ theo dõi thành công trong 12 tháng thay đổi tùy thuộc vào mức thu nhập của cha mẹ. Nếu các cá nhân tham gia vẫn ở lại trong nghiên cứu có những đặc tính khác với những người không được lựa chọn lúc đầu, hoặc những người bỏ cuộc trước khi nghiên cứu hoàn thành, thì nghiên cứu sẽ đưa ra một ước lượng sai lệch về mối liên hệ giữa phơi nhiễm và tình trạng sức khoẻ.
Một sai số chọn quan trọng nữa xảy ra khi chính bệnh hay yếu tố điều tra làm cho người ta không sẵn sàng tham gia cho nghiên cứu. Ví dụ, trong một xí nghiệp mà ở đó công nhân phơi nhiễm với formaldehyde, những công nhân bị đau mắt nhiều thường tự rời bỏ công việc hoặc theo lời khuyên của thầy thuốc. Những công nhân còn lại ít bị ảnh hưởng hơn và nếu nghiên cứu cắt ngang ở nơi làm việc về mối liên quan giữa phơi nhiễm với formaldehyde và bệnh đau mắt rất có thể bị sai lệch.
Trong các nghiên cứu dịch tễ học về bệnh nghề nghiệp như vậy, sai số chọn quan trọng này được gọi là hiệu ứng công nhân khoẻ mạnh. Các công nhân phải có đủ sức khoẻ thực hiện công việc của họ; những người ốm rất nặng và bị tàn tật thường bị loại khỏi môi trường làm việc. Tương tự như vậy, nếu một nghiên cứu được thực hiện thông qua việc khám sức khoẻ tại một trung tâm y tế và không tiến hành theo dõi những người không quay trở lại, thì các kết quả sai lệch có thể nảy sinh: những người bị bệnh nặng có thể nằm ở nhà họ hay ở bệnh viện. Tất cả các thiết kế nghiên cứu dịch tễ học cần phải chú ý đến sai số chọn này.
Sai số đo lường
Sai số đo lường xảy ra khi việc đo lường các cá thể hay phân loại bệnh hoặc tình trạng phơi nhiễm không chính xác – có nghĩa là không đo lường được đúng cái cần đo lường. Có rất nhiều nguồn sai số đo lường và những ảnh hưởng của chúng ở các mức độ khác nhau. Ví dụ các đo lường hoá sinh hay sinh lý thường không bao giờ chính xác hoàn toàn và các phòng thí nghiệm khác nhau thường cho các kết quả khác nhau trên cùng mẫu xét nghiệm. Nếu các mẫu xét nghiệm của nhóm phơi nhiễm và nhóm đối chứng được phân tích ngẫu nhiên tại các phòng thí nghiệm khác nhau, thì sẽ có ít khả năng xảy ra sai số hệ thống này hơn là khi toàn bộ các mẫu từ nhóm phơi nhiễm được phân tích trong một phòng thí nghiệm và toàn bộ các mẫu trong nhóm chứng được phân tích trong một phòng thí nghiệm khác.
Một dạng sai số đo lường đặc biệt quan trọng trong nghiên cứu bệnh – chứng được gọi là sai số nhớ lại. Sai số này xảy ra khi có sự nhớ lại các thông tin khác nhau giữa các trường hợp bệnh và chứng; chẳng hạn, các trường hợp bệnh có nhiều khả năng nhớ tình trạng phơi nhiễm trong quá khứ tốt hơn, đặc biệt nếu tình trạng phơi nhiễm được biết rộng rãi là có liên quan tới bệnh đang nghiên cứu – ví dụ, không tập thể dục và bệnh tim. Sai số nhớ lại cũng có thể hoặc làm làm tăng thêm độ lớn của sự kết hợp giữa phơi nhiễm và bệnh – như những bệnh nhân bị bệnh tim thường có nhiều khả năng nhận là trước đây ít tập thể dục – hoặc ước lượng thấp về độ lớn của sự kết hợp – nếu các trường hợp bệnh có xu hướng phủ nhận tình trạng phơi nhiễm trước đây hơn so với các trường hợp chứng.
Nếu sai số đo lường xảy ra tương tự trong các nhóm được so sánh với nhau thì hầu như luôn dẫn đến một ước lượng thấp về độ mạnh thực sự của mối quan hệ. Hình thức sai số không khác biệt này có thể giải thích một vài sự không nhất quán giữa các kết quả nghiên cứu dịch tễ học khác nhau.
Nếu nhà điều tra, nhân viên phòng thí nghiệm hoặc người tham gia nghiên cứu biết được tình trạng phơi nhiễm, kiến thức này có thể ảnh hưởng đến các đo lường và gây ra sai số quan sát. Để tránh được sai số này, các đo lường có thể được thực hiện theo cách làm mù đơn hoặc làm mù kép. Một nghiên cứu làm mù đơn nghĩa là các nhà điều tra không biết những người tham gia được phân loại như thế nào. Một nghiên cứu làm mù kép nghĩa là cả các nhà điều tra lẫn người tham gia đều không biết tình trạng phân loại.
Nhiễu
Nhiễu là một vấn đề quan trọng khác trong các nghiên cứu dịch tễ học. Trong một nghiên cứu về sự kết hợp giữa một phơi nhiễm với một căn nguyên (hay yếu tố nguy cơ) và sự xuất hiện bệnh, thì nhiễu có thể xảy ra khi một yếu tố phơi nhiễm khác tồn tại trong quần thể nghiên cứu và có liên quan tới cả bệnh và yếu tố phơi nhiễm mà nghiên cứu quan tâm. Một vấn đề nảy sinh nếu như yếu tố ngoại lai này – chính bản thân nó là một yếu tố quyết định hay là một yếu tố nguy cơ đối với tình trạng sức khoẻ – được phân bố không đồng đều giữa các nhóm nhỏ có phơi nhiễm. Nhiễu xảy ra khi các tác động của hai phơi nhiễm (các yếu tố nguy cơ) không được tách biệt và vì vậy đi đến kết luận không chính xác rằng tác động quan sát được là do một biến này chứ không phải một biến khác gây ra. Để trở thành một yếu tố nhiễu cần đáp ứng hai tiêu chí (Hình 3.10).
Nhiễu nảy sinh do sự phân bố không ngẫu nhiên của các yếu tố nguy cơ trong quần thể nguồn cũng xảy ra trong quần thể nghiên cứu và vì vậy đưa đến các ước lượng sai lệch về tác động (xem Hộp 3.7). Trong trường hợp này, có thể xuất hiện sai số, nhưng trên thực tế nó không phải kết quả của sai số hệ thống trong thiết kế nghiên cứu.25
Tuổi và tầng lớp xã hội thường là các yếu tố nhiễu trong các nghiên cứu dịch tễ học. Một mối liên hệ giữa huyết áp cao và bệnh mạch vành có thể đại diện cho những thay đổi đi cùng nhau của hai biến theo mức tăng của tuổi; tác động của yếu tố nhiễu tiềm tàng là tuổi cần phải được xem xét, và khi thực hiện điều này thì người ta quan sát thấy huyết áp cao thực sự làm tăng nguy cơ của bệnh mạch vành.
Hình 3.10. Nhiễu: uống cà phê, hút thuốc lá và bệnh mạch vành tim
Hộp 3.7. Yếu tố nhiễu: khó kiểm soát
| Từ “nhiễu” (confounder) bắt nguồn từ tiếng Latin confundere, nghĩa là trộn lẫn nhau. Nhiễu có thể có một ảnh hưởng rất quan trọng, và thậm chí có thể thay đổi hướng rõ ràng của mối liên hệ. Một biến số có vẻ như mang tính bảo vệ, sau khi kiểm soát theo nhiễu có thể được xác định là yếu tố có hại. Mối quan tâm thường thấy nhất về nhiễu là nó có thể tạo ra mối liên hệ nhân quả rõ ràng mà có thể không hề tồn tại trên thực tế. Để một biến số là một yếu tố nhiễu, bản thân nó phải là một yếu tố quyết định sự xuất hiện bệnh (ví dụ, một yếu tố nguy cơ) và phải liên quan đến phơi nhiễm khi điều tra. Vì vậy, trong một nghiên cứu về phơi nhiễm phóng xạ radon và ung thư phổi, hút thuốc lá không phải là một yếu tố nhiễu nếu các thói quen hút thuốc là như nhau trong nhóm phơi nhiễm với radon và nhóm chứng. |
Trong ví dụ Hình 3.10, nhiễu có thể giải thích cho mối liên hệ giữa uống cà phê và nguy cơ mắc bệnh mạch vành, do chúng ta đã biết uống cà phê có liên quan đến hút thuốc lá và những người uống cà phê có xu hướng hút thuốc nhiều hơn những người không uống.
Một điều cũng đã được biết rõ là hút thuốc lá là nguyên nhân của bệnh mạch vành tim. Vì có thể mối liên hệ giữa uống cà phê và bệnh mạch vành chỉ phản ánh mối liên hệ đã biết giữa hút thuốc lá và bệnh tim. Trong tình huống này, hút thuốc lá làm nhiễu mối liên hệ giữa uống cà phê và bệnh mạch vành, vì hút thuốc liên quan đến uống cà phê và là một yếu tố nguy cơ thậm chí cho những người không uống cà phê.
Kiểm soát nhiễu
Có một vài phương pháp để kiểm soát nhiễu, có thể ở giai đoạn thiết kế nghiên cứu hoặc ở trong giai đoạn phân tích kết quả.
Các phương pháp thường được sử dụng để kiểm soát nhiễu trong giai đoạn thiết kế một nghiên cứu dịch tễ học là:
Phân bổ ngẫu nhiên
Giới hạn
Ghép cặp
Trong giai đoạn phân tích thì nhiễu có thể được kiểm soát bằng cách:
Phân tầng
Lập mô hình thống kê
Phân bổ ngẫu nhiên
Trong các nghiên cứu thực nghiệm, phân bổ ngẫu nhiên là một biện pháp lí tưởng để đảm bảo rằng các biến nhiễu tiềm tàng được phân bố đồng đều vào các nhóm được so sánh với nhau. Các cỡ mẫu phải đủ lớn để tránh sự không phân bố ngẫu nhiên các biến số này. Phân bổ ngẫu nhiên tránh được mối quan hệ giữa các biến nhiễu tiềm tàng và yếu tố phơi nhiễm đang được nghiên cứu.
Giới hạn
Giới hạn có thể được dùng để hạn chế nghiên cứu ở những người có những đặc tính cụ thể. Ví dụ trong một nghiên cứu về ảnh hưởng của cà phê đến bệnh mạch vành, những người tham gia nghiên cứu có thể được giới hạn ở những người không hút thuốc lá, vì vậy loại bỏ được ảnh hưởng tiềm tàng do tình trạng hút thuốc lá.
Ghép cặp
Ghép cặp được sử dụng để kiểm soát nhiễu bằng cách chọn lựa những người tham gia nghiên cứu sao cho đảm bảo rằng các biến nhiễu tiềm tàng được phân bố đồng đều vào 2 nhóm được so sánh với nhau. Ví dụ, trong một nghiên cứu bệnh – chứng để tìm hiểu về mối quan hệ giữa tập thể dục và bệnh mạch vành, thì mỗi một bệnh nhân có bệnh tim có thể được ghép cặp với một trường hợp chứng cùng nhóm tuổi và giới tính để đảm bảo rằng nhiễu do tuổi và giới tính không xảy ra. Mặc dù ghép cặp được sử dụng rất nhiều trong các nghiên cứu bệnh – chứng, nhưng nó lại có thể dẫn tới các vấn đề trong lựa chọn các trường hợp chứng nếu các tiêu chuẩn để ghép cặp quá chặt chẽ hoặc quá nhiều; điều này được gọi là ghép cặp quá mức.
Ghép cặp có thể tốn kém và mất nhiều thời gian, nhưng ghép cặp đặc biệt có ích nếu không có sự chồng chéo giữa các trường hợp bệnh và chứng, chẳng hạn như các trường hợp bệnh thường già hơn các trường hợp chứng.
Phân tầng và lập mô hình thống kê
Trong các nghiên cứu lớn người ta thường kiểm soát nhiễu ở giai đoạn phân tích chứ không phải ở giai đoạn thiết kế. Nhiễu sau đó có thể được kiểm soát bằng phân tầng, để đo lường độ mạnh của sự kết hợp trong từng tầng thuần nhất và được định nghĩa rõ ràng theo biến nhiễu. Nếu tuổi là một yếu tố nhiễu, thì mối liên hệ có thể được đo lường, giả sử, trong các nhóm tuổi với khoảng cách là 10 năm; nếu giới tính hay chủng tộc là một yếu tố nhiễu, thì sự kết hợp được đo lường riêng rẽ ở nam giới và nữ giới hoặc ở trong các nhóm chủng tộc khác nhau. Các phương pháp hiện có thể giúp tổng hợp sự kết hợp chung bằng cách đưa ra một trung bình được hiệu chỉnh của các ước lượng tính cho mỗi tầng riêng biệt.
Mặc dù việc phân tầng đơn giản về mặt khái niệm và tương đối dễ thực hiện, nhưng nó thường bị hạn chế bởi cỡ mẫu nghiên cứu và nó không thể đồng thời kiểm soát được nhiều yếu tố. Trong trường hợp này mô hình thống kê (phân tích đa biến) được sử dụng để ước lượng độ mạnh của sự kết hợp trong khi vẫn đồng thời kiểm soát cho một số yếu tố nhiễu; rất nhiều các kỹ thuật thống kê hiện được sử dụng để phân tích (Chương 4).
Tính giá trị
Tính giá trị là mức độ mà một xét nghiệm có khả năng đo lường cái mà nó dự định đo lường. Một nghiên cứu có giá trị nếu các kết quả của nó tương ứng với sự thật; nghiên cứu không được có sai số hệ thống, và sai số ngẫu nhiên càng nhỏ càng tốt. Hình 3.11 mô tả mối quan hệ giữa giá trị thật và các giá trị đo lường ở mức giá trị và độ tin cậy cao và thấp. Với độ tin cậy thấp nhưng tính giá trị cao thì các giá trị đo lường phân tán, nhưng trung bình của các giá trị đo lường thì gần với giá trị thật. Ngược lại, độ tin cậy cao (hay tính lặp lại) của các đo lường không đảm bảo tính giá trị bởi vì các giá trị đó có thể khác xa với giá trị thật. Có hai loại tính giá trị: nội tại và ngoại suy.
Hình 3.11. Tính giá trị và độ tin cậy
Tính giá trị nội tại
Tính giá trị nội tại là mức độ mà các kết quả của một quan sát là chính xác cho một nhóm người cụ thể được nghiên cứu. Ví dụ, các đo lường hàm lượng huyết sắc tố phải phân biệt được chính xác những người tham gia bị thiếu máu như đã định nghĩa trong nghiên cứu. Phân tích máu ở một phòng thí nghiệm khác có thể cho các kết quả khác do sai số hệ thống, nhưng đánh giá về các mối quan hệ với bệnh thiếu máu, như được đo lường ở một phòng thí nghiệm, có thể vẫn có tính giá trị nội tại.
Đối với một nghiên cứu vì bất kỳ mục đích gì đều cần giá trị nội tại, mặc dù một nghiên có tính giá trị nội tại có thể không có kết quả gì bởi vì các kết quả của nó không thể so sánh được với các nghiên cứu khác. Tính giá trị nội tại có thể bị đe doạ bởi các nguồn sai số hệ thống nhưng có thể được cải thiện nhờ thiết kế tốt và thận trọng.
Tính ngoại suy
Tính ngoại suy hoặc khái quát là phạm vi mà các kết quả của một nghiên cứu áp dụng được cho những người không thuộc nghiên cứu (ví dụ: cho các phòng thí nghiệm không liên quan đến nghiên cứu). Tính giá trị nội tại là cần thiết, nhưng không thể đảm bảo, cho tính khái quát và nó dễ đạt được hơn. Tính khái quát đòi hỏi việc kiểm soát chất lượng bên ngoài của các đo lường và những phán đoán về mức độ mà các kết quả nghiên cứu có thể ngoại suy được. Điều này không đòi hỏi là mẫu nghiên cứu phải đại diện cho một quần thể tham khảo. Ví dụ, bằng chứng về ảnh hưởng của việc hạ thấp lượng cholesterol trong máu của nam giới cũng có liên quan đến bằng chứng của phụ nữ, nhưng nó đòi hỏi phải có sự phán đoán về tính khái quát của các nghiên cứu trên nam giới. Tính khái quát được hỗ trợ bởi các thiết kế nghiên cứu kiểm định giả thuyết rõ ràng ở trong những quần thể được định nghĩa rõ ràng. Giá trị ngoại suy của một nghiên cứu được khẳng định nếu có kết quả tương tự từ các nghiên cứu ở các quần thể khác.24
Vấn đề đạo đức
Vấn đề đạo đức liên quan đến các hành động và các chính sách là đúng hay sai, công bằng hay không công bằng. Tình trạng khó xử về đạo đức nảy sinh thường xuyên trong thực hành dịch tễ và các nguyên tắc đạo đức chi phối thực hành dịch tễ, cũng như trong tất cả các hoạt động của con người. Các hướng dẫn tiến hành nghiên cứu chung về con người được thảo luận trong Chương 11. Nghiên cứu và giám sát là chủ yếu để đảm bảo các nhà điều tra y tế công cộng không có những hậu quả không chủ định nghiêm trọng và có hại như đã từng xảy ra ở Bangladesh khi đào và xây dựng giếng nước (Hộp 3.8).
Hộp 3.8. Các hậu quả không chủ định: arsenic trong giếng khoan tại Băngladesh
| Lắp đặt và xây dựng giếng khoan để cải thiện tình trạng nước và vệ sinh tại nông thôn Bangladesh trong vài thập kỷ trước là một phần quan trọng trong kiểm soát bệnh tả và các bệnh lây truyền qua đường tiêu hoá. Mặc dù 95% dân số hiện tại sống dựa vào nguồn nước ngầm này nhưng không hề có một kiểm tra nào về số lượng vi khuẩn, kim loại nặng hoặc các hoá chất độc hại trong những giai đoạn đầu tiên. Chỉ đến năm 1985 khi một bác sĩ địa phương tại tây Bengal, Ấn độ bắt đầu chú ý đến các bệnh nhân có những dấu hiệu lâm sàng về nhiễm độc arsenic (hình thành sắc tố da và tăng tỷ lệ các loại ung thư), các giếng khoan mới được kiểm tra. Hiện tại có khoảng 30 triệu người, một phần tư dân số của Bangladesh đang sử dụng nước với mức độ nhiễm arsenic cao. Tất cả các can thiệp có thể để làm giảm lượng arsenic trong nước (xử lý nước tại máy bơm, xử lý nước tại nhà, xử lý nước trên quy mô cộng đồng, bịt kín những giếng có hàm lượng arsen cao, và khoan giếng sâu hơn dưới mức nước có hàm lượng arsen cao) đều tốn kém hoặc đòi hỏi bảo dưỡng hoặc giám sát liên tục.25 |
Tất cả các nghiên cứu dịch tễ học cần được hội đồng đạo đức xem xét và chấp thuận (xem Chương 11). Các nguyên tắc đạo đức áp dụng trong thực hành dịch tễ và nghiên cứu bao gồm:
Đồng thuận tham gia
Bí mật
Tôn trọng quyền con người
Đảm bảo tính khoa học
Đồng thuận tham gia
Cần có sự đồng thuận tham gia tự do và tự nguyện từ các thành viên tham gia các nghiên cứu dịch tễ và họ có quyền rút khỏi nghiên cứu vào bất cứ thời điểm nào. Tuy nhiên, sự đồng thuận tham gia là không thực tế khi tiếp cận các hồ sơ y tế định kỳ. Trong những trường hợp này, cũng như khái niệm trong bất kỳ nghiên cứu nào, các nhà dịch tễ học cần tôn trọng sự riêng tư cá nhân và tính bí mật tại bất cứ thời gian nào. Họ có nghĩa vụ thông báo cho cộng đồng họ đang làm gì và tại sao, và chuyển những kết quả nghiên cứu cũng như những ý nghĩa của chúng đến cộng đồng có liên quan. Tất cả các đề cương của các nghiên cứu dịch tễ học cần được nộp cho hội đồng đạo đức trước khi nghiên cứu bắt đầu.
Đảm bảo tính khoa học
Tất cả các nhà khoa học đều có tiềm năng cư xử theo cách không đúng nguyên tắc, có lẽ một phần bởi áp lực thành công. Các nhà dịch tễ học cũng có thể có hành vi không đúng nguyên tắc. Ví dụ bao gồm các kết quả nghiên cứu rõ ràng bị mâu thuẫn lợi ích ảnh hưởng và công bố số liệu bịa đặt.28,29 Việc làm giảm thiểu các hành vi không đúng nguyên tắc đòi hỏi sự thận trọng trong hội đồng đạo đức và sự quan tâm chú ý tới đánh giá của các bài báo khác.30 Quá trình đào tạo và kinh nghiệm của các nhà dịch tễ học cần bao gồm những thảo luận nghiêm túc và nhắc lại về những vấn đề này.
Tài liệu tham khảo
Gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM, Weisman JD, Fan PT, Wolf RA, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med 1981;305:1425–31. Medline
Högberg U, Wall S. Secular trends in maternal mortality in Sweden from 1750 to 1980. Bull World Health Organ 1986;64:79–84. Medline
Preventing chronic diseases: a vital investment. Geneva, World Health Organization, 2005.
Pearce N, Hensley MJ. Beta agonists and asthma deaths. Epidemiol Rev 1998;20:173–86. Medline
Impact de la vague de chaleur. Paris, Institute de Veille Sanitaire, 2003.
http://www.invs.sante.fr/publications/2003/chaleur_aout_2003/rap _chaleur_290803.pdf
World Health Report 2005: Make every mother and child count. Geneva, World Health Organization, 2005.
Tolonen H, Dobson A, Kulathinal S, Sangita A, for the WHO MONICA Project. Assessing the quality of risk factor survey data: lessons from the WHO MONICA Project. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;13:104–14.
Bonita R, Douglas K, Winkelmann R, De Courten M. The WHO STEPwise approach to surveillance (STEPS) of noncommunicable disease risk factors. In McQueen DV, Puska P eds. Global Risk Factor Surveillance. London, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2003:9–22.
Bernstein L. Control recruitment in population–based case–control studies. Epidemiology 2006;17:255–7. doi:10.1097/01.ede.0000209440.94875.42
Mellin GW, Katzenstein M. The saga of thalidomide. Neuropathy to embryopathy, with case reports of congenital anomalies. N Engl J Med 1962;267:1238–44.
Millar JS, Smellie S, Coldman AJ. Meat consumption as a risk factor in enteritis necroticans. Int J Epidemiol 1985;14:318–21. Medline
Lapierre D, Moro J. Five past midnight in Bhopal. Warner Books, 2002.
Colditz GA, Martin P, Stampfer MJ, Willett WC, Sampson L, Rosner B, et al. Validation of questionnaire information on risk factors and disease outcomes in a prospective cohort study of women. Am J Epidemiol 1986;123:894– 900.Medline
Lloyd–Jones DM, Leip EP, Larson MG, D’Agostino RB, Beiser A, Wilson PW. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation 2006;113:791–8. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 105.548206.
Chen Z, Lee L, Chen J, Collins R, Wu F, Guo Y, et al. Cohort Profile: The Kadoorie Study of Chronic Disease in China (KSCDC). Int J Epidemiol 2005;34:1243–9. doi:10.1093/ije/dyi174.
Lichtenstein P, De Faire U, Floderus B, Svartengren M, Svedberg P, Pedersen NL. The Swedish twin registry: a unique resource for clinical, epidemiological and genetic studies. J Intern Med 2002;252:184–205. doi:10.1046/j.1365– 2796.2002.01032.x.
Johnson JC, Thaul S, Page WF, Crawford H. Mortality Of Veteran Participants In The Crossroads Nuclear Test. Washington, National Academy Press, 1996.
Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric cancer. N Engl J Med 1991;325:1127–31. Medline
Fortmann SP, Flora JA, Winkleby MA, Schooler C, Taylor CB, Farquhar JW. Community intervention trials: reflections on the Stanford Five–City Project Experience. Am J Epidemiol 1995;142:576–86. Medline
Susser M. The tribulations of trials—interventions in communities. Am J Public Health 1995;85:156. Medline
Shargie EB, Morkve O, Lindtjorn B. Tuberculosis case–finding through a village outreach programme in a rural setting in southern Ethiopia: community randomized trial. Bull World Health Organ 2006;84:112–9. doi:10.2471/BLT.05.024489.
Lwanga SK, Lemeshow S. S ample size determination in health studies. Geneva, World Health Organization, 1991.
Victora CG, Barros FC, Vaughan JP, Teixeira AM. Birthweight and infant mortality: a longitudinal study of 5,914 Brazilian children. Int J Epidemiol 1987;16:239–45. Medline
Grimes DA, Schulz KF. Bias and causal associations in observational research. Lancet 2002;359:248–52. Medline
Smith AH, Lingas EO, Rahman, M. Contamination of drinking water by arsenic in Bangladesh: a public health emergency. Bull World Health 0rgan 2000;78:1093–3.
Pepper D. Bangladeshis poisoned by arsenic sue British organization. Lancet 2006;367:199–200. doi:10.1016/S0140–6736(06)68016–1.
Zipperer M. HIV/AIDS prevention and control: the Cuban response. Lancet Infect Dis 2005;5:400. Medline doi:10.1016/S1473–3099(05)70151–1
Wikler D, Cash R. Ethical issues in global public health. In Beaglehole R, ed. Global Public Health: A New Era. Oxford, Oxford University Press, 2003.
Horton R. Expression of concern: non–steroidal anti–inflammatory drugs and the risk of oral cancer. Lancet 2006;3167:1961. doi:10.1016/S0140– 6736(06)68014–8.
Gollogly L, Momen H. Ethical dilemmas in scientific publication: pitfalls and solutions for editors. Rev Saude Publica 2006;40:24–30. Medline
