Các thống kê sinh học cơ bản: các khái niệm và công cụ

Tính nguyên nhân trong dịch tễ học

Thông điệp chính

Nghiên cứu về nguyên nhân gây bệnh và chấn thương là đặc trưng của dịch tễ. Hiếm khi một tình trạng sức khỏe do một nguyên nhân gây ra. Các yếu tố nguyên nhân có thể được sắp xếp theo một trình tự từ những yếu tố gần nhất tới những yếu tố xa hơn như kinh tế văn hóa xã hội Các tiêu chí để đánh giá các bằng chứng về nguyên nhân gồm: mối liên quan theo thời gian, tính hợp lý, tính nhất quán, độ mạnh của sự kết hợp, mối quan hệ liều-đáp ứng, tính thuận nghịch và thiết kế nghiên cứu.

Một trọng tâm của dịch tễ học là góp phần phòng và kiểm soát bệnh và cải thiện sức khoẻ. Để làm được điều này, chúng ta cần biết về các nguyên nhân của bệnh hay chấn thương và những biện pháp can thiệp nhằm thay đổi những nguyên nhân này. Chương này mô tả cách tiếp cận dịch tễ học trong xác định nguyên nhân gây bệnh.

Khái niệm về nguyên nhân

Hiểu biết về nguyên nhân gây bệnh hay chấn thương không chỉ quan trọng trong việc phòng bệnh mà còn giúp ích cho quá trình chẩn đoán và điều trị chính xác. Khái niệm về nguyên nhân là chủ đề được tranh luận nhiều trong dịch tễ học. Quá trình chúng ta đi đến suy luận nhân quả – các phán xét kết nối giữa những nguyên nhân mặc định và tình trạng sức khỏe – là chủ đề chính của triết lý khoa học nói chung, và khái niệm về nguyên nhân có những ý nghĩa khác nhau trong những bối cảnh khác nhau.

Nguyên nhân đủ hay cần

Một nguyên nhân của một bệnh hay chấn thương là một sự kiện, một điều kiện, một đặc tính hay sự kết hợp của những yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong việc sản sinh ra một tình trạng sức khỏe. Về mặt lôgíc, một nguyên nhân phải xảy ra trước một tình trạng sức khỏe. Một nguyên nhân được gọi là nguyên nhân “đủ” khi nó chắc chắn sản sinh ra bệnh hoặc làm khởi phát bệnh và một nguyên nhân được gọi là “cần” khi thiếu nó thì bệnh không phát triển. Có một số bệnh hoàn toàn do các yếu tố di truyền của cá thể gây ra và các nguyên nhân khác của bệnh tương tác với yếu tố di truyền làm cho một số người dễ mắc bệnh hơn một số người khác. Thuật ngữ các nguyên nhân môi trường thường được sử dụng để phân biệt những nguyên nhân không thuộc di truyền với các nguyên nhân di truyền. Người ta đã chỉ ra rằng gần như luôn luôn có sự kết hợp của các nguyên nhân di truyền và các nguyên nhân môi trường trong mỗi cơ chế nguyên nhân.¹ 

Đa yếu tố 

Một nguyên nhân đủ không phải luôn chỉ là một yếu tố đơn lẻ mà thường bao gồm một số nguyên nhân cấu phần (căn nguyên đa yếu tố). Nhìn chung, không cần thiết phải xác định tất cả các cấu phần của một nguyên nhân đủ trước khi đưa ra biện pháp dự phòng có hiệu quả, vì việc loại bỏ một cấu phần thường sẽ gây trở ngại cho hoạt động của các cấu phần khác và vì vậy giúp phòng được bệnh hay chấn thương. Ví dụ, hút thuốc lá là một cấu phần của nguyên nhân đủ gây bệnh ung thư phổi. Bản thân hút thuốc lá không đủ để gây ung thư phổi, nhiều người hút thuốc lá tới 50 năm mà không mắc ung thư phổi; cần có các yếu tố khác, đa phần chưa được biết, để một người hút thuốc lá có thể bị ung thư phổi và các yếu tố di truyền có thể đóng vai trò nào đó. Tuy nhiên, ngừng hút thuốc lá sẽ giảm số ca ung thư phổi trong quần thể một cách đáng kể, kể cả khi các nguyên nhân cấu phần khác góp phần gây ung thư phổi không thay đổi (Hình 1.2).

Nguy cơ quy thuộc phần trăm (phân số quy thuộc)

Nguy cơ quy thuộc phần trăm (xem trang 2) có thể được sử dụng để lượng hóa tác động dự phòng của việc loại bỏ một yếu tố nguyên nhân nào đó. Ví dụ, bảng 1.2 cho thấy điều gì có thể xảy ra nếu những người công nhân có phơi nhiễm với amiăng và hút thuốc không hút thuốc và không bao giờ tiếp xúc với amiăng: không bao giờ hút thuốc sẽ giảm tỷ lệ tử vong do ung thư phổi từ 602/100.000 xuống 58/100.000 (giảm 90%) và không bao giờ phơi nhiễm với amiăng, nhưng vẫn hút thuốc sẽ giảm tỷ lệ từ 602 xuống 123/100.000 (giảm 80%). (Câu hỏi nghiên cứu 5.3 sẽ khám phá sâu thêm vấn đề này)

Hình 5.1. Những yếu tố căn nguyên của bệnh lao

 

Đủ và cần

Mỗi nguyên nhân “đủ” có một nguyên nhân “cần” đóng vai trò là một nguyên nhân cấu phần. Ví dụ, trong một nghiên cứu về một vụ dịch ngộ độc thực phẩm, người ta có thể thấy món salad gà và kem tráng miệng là các nguyên nhân đủ gây ỉa chảy do Salmonella. Tuy nhiên sự hiện diện của vi khuẩn Salmonella là một nguyên nhân cần của bệnh này. Tương tự, có các nguyên nhân cấu phần khác của bệnh lao, nhưng nhiễm vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) là nguyên nhân cần (Hình 5.1). Thường thì bản thân một yếu tố nguyên nhân không phải là “cần” mà cũng không phải là “đủ”, ví dụ hút thuốc là một yếu tố trong nguyên nhân gây bệnh liên quan đến mạch máu não.

Hình 5.2. Tỷ suất tử vong và tình trạng kinh tế xã hội ở Cộng hòa Hồi giáo Iran⁴

Cơ chế gây bệnh 

Người ta, đặc biệt là các nhà cận lâm sàng, đã chỉ trích các nhà dịch tễ học không dùng quan niệm nguyên nhân với ý nghĩa là điều kiện duy nhất gây bệnh. Quan điểm về căn nguyên hạn chế này không tính đến thực tế là bệnh thường có nhiều nguyên nhân. Các chiến lược dự phòng thường cần phải đồng thời hướng tới hơn một yếu tố nguy cơ. Ngoài ra, các nguyên nhân có thể được kết nối thành một con đường nguyên nhân trong đó một yếu tố dẫn đến một yếu tố khác cho đến khi cuối cùng tác nhân gây bệnh hiện diện trong cơ quan bị tổn thương; điều này cũng có thể được gọi là hệ thống cấp bậc của các nguyên nhân. Các nhà cận lâm sàng có thể, ví dụ, gợi ý nguyên nhân cơ bản của bệnh mạch vành liên quan đến các cơ chế tế bào tăng nhanh trong mô ở thành động mạch. Các nghiên cứu nhằm xác định các mối liên quan sinh bệnh rõ ràng là quan trọng, nhưng những khái niệm căn nguyên cần phải được hiểu trong bối cảnh dịch tễ rộng hơn.

Thường thì người ta có thể đạt được những tiến bộ lớn trong phòng bệnh chỉ bằng cách tác động  tới các nguyên nhân xa. Người ta đã có thể phòng được các trường hợp mắc tả nhiều thập kỷ trước khi xác định được vi khuẩn gây bệnh – chưa nói đến cơ chế hoạt động của nó (Hình 5.3). Tuy nhiên,  điều lý thú là ngay từ năm 1854, Bác sỹ John Snow đã nghĩ rằng một loại vi khuẩn nào đó là nguyên nhân gây bệnh này (xem Chương 9). 

Nguyên nhân đơn lẻ và đa nguyên nhân

Dựa trên công trình nghiên cứu của Pasteur về vi sinh vật, Henle và sau đó là Koch đã hình thành nên các quy tắc xác định liệu một sinh vật cụ thể nào đó có gây nên một bệnh cụ thể nào đó không. Những quy tắc đó là:

Sinh vật đó phải có mặt trong mọi ca bệnh.

Sinh vật đó phải phân lập được và phát triển được khi cấy trong môi trường thanh khiết.

Sinh vật đó, khi chủng vào động vật cảm nhiễm phải gây nên bệnh cụ thể nào đó.

Sau đó phải thấy sinh vật đó trên động vật và phải xác định được nó.

Bệnh Than (Anthrax) là bệnh đầu tiên đáp ứng được các quy tắc này và các quy tắc này cũng đã được chứng minh là hữu ích đối với một số bệnh truyền nhiễm và nhiễm độc hóa chất khác.

Tuy nhiên, với nhiều bệnh, cả truyền nhiễm và không truyền nhiễm, thì các quy tắc của Koch để xác định nguyên nhân bệnh chưa đủ. Nhiều nguyên nhân tương tác đồng thời với nhau và một nguyên nhân – như hút thuốc lá – có thể là một nguyên nhân của nhiều bệnh. Ngoài ra, yếu tố gây bệnh (“sinh vật” gây bệnh) có thể biến mất khi bệnh đã phát triển làm cho chúng ta không phát hiện được yếu tố này ở người bệnh. Các định đề của Koch hữu ích nhất khi một nguyên nhân đặc hiệu nào đó là tác nhân gây bệnh truyền nhiễm, nhiễm độc hóa chất hay yếu tố cụ thể khác và không có những người mang bệnh nhưng khỏe mạnh: một sự kiện tương đối không phổ biến. 

Hình 5.3. Các nguyên nhân của bệnh tả

Các yếu tố của nguyên nhân

Có 4 loại yếu tố đóng vai trò trong nguyên nhân gây bệnh. Tất cả có thể là những yếu tố cần nhưng hiếm khi là đủ để gây một bệnh cụ thể hoặc một tình trạng sức khoẻ nào đó.

Các yếu tố dẫn dắt (predisposing factors), như tuổi, giới, hay những yếu tố di truyền nào đó có thể làm cho hệ thống miễn dịch hoạt động kém, chuyển hóa hóa chất độc chậm. Tình trạng sức khỏe trước đó kém cũng có thể là những yếu tố tạo nên trạng thái dễ cảm nhiễm của chủ thể đối với tác nhân gây bệnh.

Các yếu tố thuận lợi (hoặc hạn chế) (enabling or disabling factors), như thu nhập, dinh dưỡng, nhà ở, chăm sóc y tế không hợp lý có thể  khuyến khích sự phát triển của bệnh. Ngược lại, những yếu tố trợ giúp sự hồi phục hoặc duy trì sức khoẻ cũng được gọi là các yếu tố thuận lợi. Các yếu tố kinh tế xã hội quyết định tình trạng sức khỏe cũng quan trọng như những yếu tố thúc đẩy trong việc thiết kế các chương trình can thiệp. 

Các yếu tố thúc đẩy (precipitating factors), như phơi nhiễm với một tác nhân gây bệnh cụ thể nào đó có thể liên quan với việc khởi phát một bệnh nào đó.

Các yếu tố củng cố (reinforcing factors), như phơi nhiễm liên tục, các điều kiện môi trường và lao động nặng nhọc là những yếu tố làm trầm trọng thêm bệnh hoặc chấn thương. Thuật ngữ “yếu tố nguy cơ” thường được sử dụng để mô tả các yếu tố có sự kết hợp dương tính với nguy cơ phát triển bệnh nhưng không đủ để gây bệnh. Khái niệm này được chứng minh là có ích trong một số chương trình phòng bệnh. Một số yếu tố nguy cơ (ví dụ hút thuốc lá) có liên quan tới một số bệnh, và một số bệnh (ví dụ bệnh mạch vành tim) lại có liên quan tới một số yếu tố nguy cơ (Hình 5.4). 

Hình 5.4. Các yếu tố nguy cơ phổ biến của các bệnh không truyền nhiễm chủ yếu⁵

Các nghiên cứu dịch tễ học có thể đo lường sự đóng góp tương đối của từng yếu tố vào việc phát sinh bệnh và khả năng giảm bệnh tương ứng từ việc loại bỏ từng yếu tố nguy cơ. Tuy nhiên, khái niệm đa nguyên nhân có nghĩa là tổng của các nguy cơ quy thuộc phần trăm cho mỗi yếu tố nguy cơ có thể lớn hơn 100%.

Tương tác

Tác động của nhiều nguyên nhân đồng thời thường lớn hơn tác động mà người ta dự kiến trên cơ sở tổng hợp các tác động đơn lẻ. Hiện tượng này được gọi là tương tác, và thường được minh họa bằng ví dụ nguy cơ mắc ung thư phổi đặc biệt cao ở những người vừa hút thuốc vừa phơi nhiễm với bụi amiăng (Bảng 1.2). Nguy cơ ung thư phổi ở nhóm này cao hơn nguy cơ ước tính trên cơ sở cộng nguy cơ ở những người chỉ hút thuốc (10 lần) và những người chỉ phơi nhiễm với bụi amiăng (5 lần);  nguy cơ này được nhân lên thành 50 lần. 

Trình tự/hệ thống cấp bậc của các nguyên nhân

Đa nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ thường có thể được biểu diễn dưới dạng hệ thống cấp bậc của các nguyên nhân, ở đó một số nguyên nhân có thể là trực tiếp nhất hoặc gần nhất (các yếu tố thúc đẩy và có một số nguyên nhân khác gián tiếp hoặc xa hơn (các yếu tố thuận lợi/hạn chế). Hít phải khói thuốc là nguyên nhân gần của bệnh ung thư phổi, trong khi tình trạng kinh tế xã hội thấp lại là nguyên nhân xa/gián tiếp có liên quan tới thói quen hút thuốc, và gián tiếp tới ung thu với. Có rất nhiều khung lý thuyết được phát triển để hình tượng hóa mối liên hệ giữa các nguyên nhân gần và xa và những tác động sức khỏe cuối cùng. Một trong những khung lý thuyết nhiều tầng này là DPSEEA (D: driving forces: các yếu tố thúc đẩy, P: pressure: sức ép, S: state: tình trạng, E: exposure: phơi nhiễm, E: effect: tác động, A: action: hành động), được tổ chức y tế thế giới sử dụng để phân tích các yếu tố nguyên nhân, phòng bệnh và chỉ báo khác nhau trong mối liên hệ với các yếu tố môi trường có hại cho sức khỏe (Hình 5.5).

Một khung khái niệm tương tự cũng được phát triển cho dự án Gánh nặng bệnh tật toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới.⁷ Khung khái niệm Đa phơi nhiễm, Đa tác động nhấn mạnh vào mối quan hệ phức tạp giữa phơi nhiễm với yếu tố môi trường và tình trạng sức khỏe của trẻ em. Mô hình này giả thiết rằng các phơi nhiễm ở mức cá thể có thể dẫn đến rất nhiều tình trạng sức khỏe khác nhau, và các tình trạng sức khỏe có thể quy cho nhiều phơi nhiễm khác nhau.⁸

Trong các nghiên cứu dịch tễ kết nối một hoặc nhiều nguyên nhân với một tình trạng sức khỏe, điều quan trọng là phải cân nhắc mức độ mà các nguyên nhân khác nhau thuộc cùng cấp bậc hay các cấp bậc khác nhau trong hệ thống cấp bậc nguyên nhân. Nếu “một nguyên nhân của một nguyên nhân” được đưa vào phân tích cùng với chính bản thân nguyên nhân đó, thì cần phải tính đến phương pháp phân tích thống kê. Việc xác định cấp độ của các nguyên nhân và việc lượng hóa mối quan hệ giữa chúng sẽ cung cấp một cách để mô tả cơ chế của nguyên nhân. Ví dụ, ở nhiều nước công nghiệp tình trạng kinh tế xã hội thấp có liên quan đến tình trạng hút thuốc, tình trạng hút thuốc có liên quan đến cao huyết áp và cao huyết áp thì làm tăng nguy cơ bị đột quỵ.

Hình 5.5. Khung DPSEEA⁶  

Thiết lập mối liên hệ nhân quả

Suy luận quan hệ nhân quả là thuật ngữ được dùng để chỉ quá trình xác định xem liệu sự kết hợp quan sát được có khả năng là căn nguyên không; gồm cả việc sử dụng các hướng dẫn và việc đưa ra những nhận định. Quá trình xác định căn nguyên có thể khó khăn và gây tranh cãi. Người ta lập luận rằng việc suy luận nguyên nhân nên được giới hạn ở đo lường một tác động chứ không phải là quá trình được hướng dẫn theo tiêu chí để xác định liệu một tác động có hiện diện không.^1,9 Trước khi đánh giá về sự kết hợp nhân quả của một mối quan hệ, nhà nghiên cứu cần tìm các khả năng giải thích khác về sự hiện diện của sự kết hợp này, ví dụ như yếu tố ngẫu nhiên, sai số hệ thống và nhiễu cần phải được loại bỏ. Việc đánh giá các yếu tố này được mô tả trong Chương 3. Các bước đánh giá bản chất của mối quan hệ giữa một nguyên nhân tiềm tàng với một hậu quả được trình bày trong Hình 5.6.

Hình 5.6. Đánh giá mối quan hệ giữa một nguyên nhân có thể và kết quả

Tiêu chí đánh giá căn nguyên 

Trung tâm Ngoại khoa Mỹ đã sử dụng một cách tiếp cận hệ thống để xác định bản chất của một sự kết hợp và đi đến kết luận rằng hút thuốc lá gây ung thư phổi. Cách tiếp cận này được Hill làm rõ hơn.¹¹ Trên cơ sở của những khái niệm này, một tập hợp “những vấn đề cần xem xét khi đánh giá căn nguyên” được liệt kê theo trình tự kiểm định mà các nhà dịch tễ học nên tuân thủ khi đi đến kết luận về nguyên nhân của bệnh và được trình bày trong bảng 5.1.

Mối quan hệ thời gian

Mối quan hệ về thời gian là điều kiện cốt lõi – nguyên nhân phải có trước tác động/kết quả. Tiêu chí này là tất yếu, tuy nhiên khó khăn có thể nảy sinh trong nghiên cứu bệnh-chứng và nghiên cứu cắt ngang khi việc đo lường các nguyên nhân tiềm tàng và hậu quả diễn ra trong cùng một thời gian. Trong trường hợp nguyên nhân là yếu tố phơi nhiễm có thể đo lường ở các mức độ khác nhau, thì điều kiện thiết yếu là phải có độ phơi nhiễm đủ lớn trước khi bệnh phát triển để  tồn tại mối quan hệ về thời gian chính xác. Việc đo lường phơi nhiễm lặp lại ở nhiều thời điểm và ở những địa điểm khác nhau có thể củng cố thêm bằng chứng về mối quan hệ nhân quả.

 Bảng 5.1: Các hướng dẫn tìm nguyên nhân

Quan hệ thời gian	Nguyên nhân có xảy ra trước hậu quả không? (thiết yếu)
Tính hợp lý	Sự kết hợp này có nhất quán với những hiểu biết đã có không? (cơ chế tác động, bằng chứng từ thực nghiệm trên động vật)?
Tính nhất quán	Có thấy kết quả tương tự trong các nghiên cứu khác không?
Độ mạnh	Độ mạnh của sự kết hợp giữa nguyên nhân và hậu quả như thế nào? (nguy cơ tương đối)
Quan hệ liều-đáp ứng	Sự gia tăng phơi nhiễm với nguyên nhân tiềm tàng có làm gia tăng hậu quả không?
Tính thuận nghịch	Nếu loại bỏ phơi nhiễm thì có làm giảm nguy cơ mắc bệnh không?
Thiết kế nghiên cứu	Bằng chứng có dựa trên thiết kế nghiên cứu tốt không?
Đánh giá bằng chứng	Có bao nhiêu loại bằng chứng dẫn tới kết luận?

Hình 3.3 là ví dụ về vấn đề thời gian khi đo lường phơi nhiễm và hậu quả. Hình vẽ minh cho thấy nhiệt độ hàng ngày cao (trên 30^oC) ở Paris trong thời gian 2 tuần của tháng 8 năm 2003 và việc tăng tỷ lệ tử vong hàng ngày cũng trong thời gian này. Mối quan hệ giữa những làn sóng nhiệt và tỷ lệ tử vong ở khu vực đô thị tăng cao đã được ghi nhận trước đó ở một số thành phố khác và được kỳ vọng xảy ra với tần suất gia tăng do kết quả của sự thay đổi khí hậu toàn cầu.  

Tính hợp lý

Một sự kết hợp hợp lý có thể là có quan hệ nhân quả khi nó cũng thống nhất với những hiểu biết đã có khác. Ví dụ, các thực nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy sự phơi nhiễm với một yếu tố nguy cơ cụ thể nào đó có thể dẫn tới những thay đổi liên quan tới hậu quả được đo lường. Tuy nhiên tính hợp lý sinh học là một khái niệm tương đối và một số sự kết hợp tưởng chừng không hợp lý có thể cuối cùng lại có quan hệ nhân quả. Ví dụ, quan điểm chiếm ưu thế về nguyên nhân của bệnh tả vào những năm 1830 có liên quan đến “âm khí” hơn là sự lây truyền bệnh. Cho tới khi có công trình nghiên cứu của Snow được xuất bản thì mới có bằng chứng ủng hộ quan điểm về sự lây nhiễm; rất lâu sau này Pasteur và cộng sự mới tìm ra tác nhân gây bệnh. Sự thiếu hụt tính hợp lý có thể đơn giản là sự phản ánh sự thiếu hụt trong các hiểu biết khoa học hiện tại. Những sự hoài nghi về hiệu quả điều trị bằng châm cứu và phép chữa vi lượng đồng cân có thể một phần là do thiếu thông tin về cơ chế sinh học hợp lý. Một ví dụ gần đây về tính hợp lý là lý do chính để đi đến kết luận về căn nguyên là bệnh Creutzfeldt-Jacob (vCJD). Hộp 5.1

Hộp 5.1. Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) và vCJD

Bệnh Creutzfeldt-Jacob là một dạng bệnh “bò điên” ở người hay là bệnh BSE. Đã có dịch bò điển ở Anh vào năm 1987. 13 Cả hai bệnh đều dẫn đến chết người và có những thay đổi về bệnh lý tương tự trong não những người có bệnh vCJD và những con bò có bệnh BSE. Những bệnh này là ví dụ về các bệnh não xốp truyền nhiễm gây ra bởi tác nhân truyền nhiễm gọi là một “prion”. Dịch ở gia súc gây ra bởi thức ăn bị nhiễm carcasses của các gia súc khác và bệnh này cuối cùng đã được kiểm soát bằng cách cấm sử dụng các chất đạm của động vật nhai lại làm thức ăn cho gia súc. Vào năm 1995 đã có ba trường hợp mắc bệnh bò điên ở những người trẻ tuổi, và đến năm 2002 tổng số 139 trường hợp bệnh ở người được báo cáo. Mặc dù đã có những bằng chứng rõ ràng về lây truyền qua đường miệng, nhưng nhiều chuyên gia đã kết luận rằng dịch ở người có liên quan đến dịch ở bò và gây ra bởi tác nhân truyền nhiễm tương tự. Những băn khoăn về việc lây truyền ở người đã dẫn đến những thay đổi trong chính sách hiến máu và việc sử dụng các dụng cụ phẫu thuật dùng một lần ngày càng nhiều hơn.

Nghiên cứu về những ảnh hưởng tới sức khoẻ của việc phơi nhiễm với chì ở mức độ thấp là một ví dụ nữa về những khó khăn ban đầu trong việc tìm kiếm những bằng chứng dịch tễ thuyết phục, kể cả khi các thử nghiệm ở động vật cho thấy tác động của chì đến hệ thống thần kinh trung ương. Một nghiên cứu dịch tễ học ở trẻ em cho kết quả tương tự như vậy là có tính hợp lý, nhưng do các yếu tố nhiễu và các khó khăn trong đo lường, nên các nghiên cứu dịch tễ học đầu tiên đã cho thấy những kết quả mâu thuẫn. Tuy nhiên, việc đánh giá tất cả các số liệu dịch tễ học sẵn có đưa tới kết luận trẻ em bị ảnh hưởng ở mức phơi nhiễm với chì thấp.¹⁴(Hộp 5.2).

Hộp 5.2. Phơi nhiễm với chì ở trẻ em

Ở Mỹ việc theo dõi thường xuyên phơi nhiễm với nhiễm với chì trên hàng trăm nghìn mẫu máu của trẻ em cho thấy trong khi hàm lượng trung bình đang giảm vì chì bị cấm trong các nhiên liệu ô tô, thì rất nhiều trẻ em có có hàm lượng chì trong máu gia tăng.15 Hàm lượng chì trong máu được cho là có thể dẫn tới nguy cơ gây tổn hại đến não trẻ em đã được giảm xuống từ 250 ug/l vào năm 1995 xuống còn 100ug/l trong những năm gần đây, và một số nghiên cứu chỉ ra rằng có nguy cơ thậm chí còn ở mức độ chì thấp hơn.16 Điều hợp lý là với các công cụ đo lường chính xác hơn, người ta có thể tìm thấy một số trẻ em có thể bị ảnh hưởng ở các mức độ thấp hơn. Phần lớn các nghiên cứu về vấn đề sức khỏe môi trường kéo dài này đã và đang được thực hiện ở các nước có thu nhập cao, nhưng mức độ phơi nhiễm với chì và các vấn đề sức khỏe liên quan ngày càng tăng lại đang được báo cáo ở các nước có thu nhập trung bình và thấp.17

Tính nhất quán

Tính nhất quán nghĩa là nhiều nghiên cứu cùng cho một kết quả giống nhau. Điều này đặc biệt quan trọng khi các thiết kế nghiên cứu khác nhau được tiến hành trong các bối cảnh khác nhau, bởi vì khả năng tất cả các nghiên cứu đều mắc cùng một sai sót sẽ được giảm thiểu. Tuy nhiên, thiếu tính nhất quán không loại trừ sự kết hợp mang tính nhân quả, bởi vì các mức phơi nhiễm khác nhau và các điều kiện khác nhau có thể làm giảm tác động của yếu tố nguyên nhân trong một số nghiên cứu cụ thể nào đó. Hơn nữa khi phiên giải các kết quả của một vài nghiên cứu, thì những nghiên cứu sử dụng thiết kế tốt nhất sẽ được cho trọng số cao nhất.

Ngày nay đã có các kỹ thuật để tổng hợp các kết quả của nhiều nghiên cứu về một vấn đề, đặc biệt là các thử nghiệm có đối chứng và có phân bổ ngẫu nhiên. Kỹ thuật này gọi là “Phân tích tổng hợp” (xem Chương 4), và được sử dụng để kết hợp kết quả của một số thử nghiệm, một trong số đó có thể có cỡ mẫu tương đối nhỏ, từ đó đưa ra một ước lượng chung tốt hơn về tác động (Hình 5.7).¹⁸

Kỹ thuật tổng hợp có hệ thống sử dụng các phương pháp được chuẩn hóa để lựa chọn và tổng hợp tất cả các nghiên cứu có liên quan tới một chủ đề cụ thể với mục đích loại bỏ sai số trong tổng hợp và giải trình một cách có phê phán. Kỹ thuật tổng hợp hệ thống, là một phần của Cochrane Collaboration, đôi khi nhưng không nhất thiết phải đi cùng với phân tích tổng hợp.¹⁹ Hình 5.7 minh họa kết quả của 113 nghiên cứu bệnh chứng và 2 nghiên cứu thuần tập về mối liên hệ giữa hở vòm miệng ở trẻ nhỏ và việc hút thuốc ở phụ nữ trong thời kỳ mang thai. Một lý do quan trọng cho thấy sự không nhất quán hiển nhiên của kết quả là do một số nghiên cứu ban đầu được thực hiện với cỡ mẫu nhỏ. Nguy cơ tương đối ước lượng được trong mỗi nghiên cứu được đánh dấu bằng một hộp; những đường ngang là khoảng tin cậy 95%. Với số liệu tổng hợp từ tất cả các thử nghiệm, bao gồm một số lượng lớn các sự kiện, khoảng tin cậy 95% tương đối hẹp. Nhìn chung, việc hút thuốc lá trong thời kỳ làm mẹ có liên quan và làm tăng 22% nguy cơ bị hở hàm ếch/vòm miệng: khoảng tin cậy 95% cho thấy nguy cơ này tăng ít nhất là 10% và cao nhất là 35%.²⁰

Phân tích tổng hợp (meta-analysis) cũng có thể được sử dụng để tổng hợp kết quả từ một số loại nghiên cứu dịch tễ học khác chẳng hạn như các nghiên cứu thời gian (time-series) về ô nhiễm không khí hàng ngày và tử vong chung (Hộp 5.3).

Hộp 5.3. Ô nhiễm không khí và tử vong chung  

Các kết quả nghiên cứu từ một số lượng lớn nghiên cứu time-series ở các thành phố khác nhau của Mỹ đã được tổng hợp lại; mặc dù một số nghiên cứu có những kết quả trái ngược, nhưng người ta vẫn tìm quan sát thấy sự kết hợp có ý nghĩa thống kê giữa phơi nhiễm và tử vong.21 Điều này củng cố thêm là những hạt vật chất trong không khi đang làm tăng tỷ lệ tử vong, mặc dù cơ chế chính xác thì vẫn còn chưa rõ. Một phân tích tổng hợp tương tự về các mức độ ozôn và tỷ lệ tử vong cũng gợi ý một mối quan hệ nhân quả, nhưng việc phân tích bị hạn chế bởi “sai số xuất bản”22 có nghĩa là những nghiên cứu mà không có ý nghĩa thống kê, hoặc có độ lớn mong đợi  thì không được xuất bản.

Hình 5.7: Phân tích tổng hợp  nguy cơ tương đối bị hở vòm miệng ở con của những bà mẹ hút thuốc trong thời kỳ mang thai so sánh với con của những bà mẹ không hút thuốc ²⁰

Độ mạnh của sự kết hợp

Một sự kết hợp mạnh giữa nguyên nhân tiềm tàng và hậu quả được đo bằng độ lớn của tỷ số nguy cơ (nguy cơ tương đối), nhiều khả năng là sự kết hợp có căn nguyên hơn là một sự kết hợp yếu, sự kết hợp yếu này có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố nhiễu hay sai số hệ thống. Các nguy cơ tương đối lớn hơn 2 có thể được coi là “mạnh”. Ví dụ nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp ở người hút thuốc lá tăng khoảng 2 lần so với những người không hút thuốc. Nguy cơ ung thư phổi ở những người hút thuốc so với người không hút thuốc trong rất nhiều nghiên cứu tăng từ 4 đến 20 lần. Tuy nhiên trong dịch tễ học thường hiếm thấy những nghiên cứu cho kết quả về sự kết hợp cao như vậy.

Trong thực tế, một sự kết hợp yếu không thể loại trừ được việc nó là sự kết hợp có quan hệ nhân quả; độ mạnh của sự kết hợp phụ thuộc vào tỷ lệ tương đối của các nguyên nhân có thể khác. Ví dụ, trong các nghiên cứu dịch tễ học quan sát người ta thấy có mối liên quan yếu giữa chế độ ăn và nguy cơ mắc bệnh mạch vành và mặc dù một số nghiên cứu thực nghiệm ở một vài quần thể nhất định đã được tiến hành nhưng vẫn chưa có kết quả chắc chắn được xuất bản. Mặc dù thiếu bằng chứng chắc chắn nhưng chế độ ăn nói chung vẫn được coi là yếu tố căn nguyên chủ yếu dẫn đến tỷ lệ bệnh mạch vành cao ở nhiều nước công nghiệp.

 Bảng 5.2: Tỷ lệ phần trăm người bị khiếm thính liên quan phơi nhiễm với tiếng ồn nơi làm việc ²⁴

Mức ồn trung bình trong 9 giờ (decibels)	Thời gian phơi nhiễm (năm)
	5	10	40
	0	0	0
85	1	3	10
90	4	10	21
95	7	17	29
100	12	29	41
105	18	42	54
110	26	55	62
115	36	71	64

Khó khăn trong việc xác định chế độ ăn là yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành là ở chỗ chế độ ăn ở các quần thể khá giống nhau và sự biến đổi theo thời gian của một người thì lớn hơn sự biến đổi về chế độ ăn giữa nhiều người. Nếu mỗi người đều có một chế độ ăn ít nhiều giống nhau thì không thể nhận định chế độ ăn là một yếu tố nguy cơ. Điều này cho thấy tầm quan trọng của các bằng chứng sinh thái. Tình hình này được mô tả như một trong những cá nhân bị ốm và quần thể ốm²³, có nghĩa là ở rất nhiều nước có thu nhập cao, toàn bộ các quần thể có nguy cơ với một yếu tố có hại. 

Mối quan hệ liều – đáp ứng

Hình 5.8. Sự kết hợp giữa huyết áp, mức tiêu thụ rau quả và bệnh tim²⁵

Mối quan hệ liều – đáp ứng xảy ra khi thay đổi về mức độ của nguyên nhân tiềm tàng có liên quan tới những thay đổi về tỷ lệ hiện mắc hay tỷ lệ mới mắc của tác động. Bảng 5.2 minh họa mối quan hệ liều – đáp ứng giữa tiếng ồn và và vấn đề giảm khả năng nghe. Tiếng ồn càng tăng và thời gian tiếp xúc càng dài thì tỷ lệ bị khiếm thính càng cao.

Bằng chứng rõ ràng về mối quan hệ liều – đáp ứng trong nghiên cứu không có sai số hệ thống đã cung cấp những bằng chứng chắc chắn về mối quan hệ nhân quả giữa phơi nhiễm và bệnh.

Mối quan hệ liệu đáp ứng giữa mức tiêu thụ rau quả và nguy cơ mắc bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ trái ngược với mối quan hệ liều đáp ứng giữa nguy cơ mắc bệnh đó và huyết áp. Hình 5.8 là một ví dụ cho thấy điều kiện kinh tế xã hội có thể ảnh hưởng tới tình trạng sức khỏe. Các điều tra được thực hiện ở Anh đã cho thấy một mối quan hệ mạnh giữa mức thu nhập và việc tiêu thụ rau quả. Hình 5.9 cho thấy mức tiêu thụ rau quả tăng liên tụccùng với tăng thu nhập. Hình vẽ còn cho thấy những người thuộc mức phần trăm thu nhập thấp hơn sử dụng một phần lớn thu nhập của họ cho thức ăn. Chi phí cao hơn cho chế độ ăn có tỷ lệ rau quả cao hơn có thể là một yếu tố quan trọng trong mô hình tiêu thụ này. Những mối liên hệ này góp phần củng cố thêm “mối quan hệ liều – đáp ứng” giữa thu nhập và tử vong: thu nhập càng thấp, tử vong càng cao.

Hình 5.9. Mức tiêu thụ rau quả và tình trạng kinh tế xã hội²⁶

 

Tính thuận nghịch 

Nếu việc loại bỏ một nguyên nhân tiềm tàng nào đó làm giảm nguy cơ phát triển bệnh thì rất có khả năng đó là nguyên nhân gây bệnh. Ví dụ, việc ngừng hút thuốc lá liên quan tới giảm nguy cơ ung thư phổi so với nguy cơ ở những người tiếp tục hút thuốc (xem Hình 8.5). Phát hiện này củng cố thêm khả năng: hút thuốc lá gây ung thư phổi. Nếu nguyên nhân dẫn tới những thay đổi nhanh chóng không thể đảo ngược và sau đó gây bệnh cho dù có tiếp tục phơi nhiễm nữa hay không, thì tính thuận nghịch không phải là điều kiện cho việc xác định căn nguyên.

Thiết kết nghiên cứu

Khả năng một thiết kế nghiên cứu chứng minh được mối quan hệ nhân quả là điều quan trọng cần phải xem xét. Bảng 5.3 liệt kê các loại nghiên cứu khác nhau và độ mạnh tương ứng khi đánh giá căn nguyên. Các thiết kế nghiên cứu này được giới thiệu trong Chương 3, việc sử dụng các thiết kế này để cung cấp bằng chứng cho mối quan hệ nhân quả được trình bày dưới đây:

Nghiên cứu thực nghiệm

Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và có phân bổ ngẫu nhiên được thiết kế chặt chẽ cho bằng chứng tốt nhất. Tuy nhiên, hiếm khi có sẵn bằng chứng từ loại nghiên cứu này và thường chỉ liên quan tới hiệu quả của điều trị và các chiến dịch dự phòng. Các thử nghiệm khác như thử nghiệm cộng đồng, hiếm khi được sử dụng để tìm hiểu căn nguyên của nghiên cứu. Thông thường, bằng chứng có được từ những nghiên cứu quan sát, hầu hết bằng chứng về tác hại đối với sức khoẻ của hút thuốc có được từ các nghiên cứu quan sát.

Nghiên cứu thuần tập

Các nghiên cứu thuần tập là các nghiên cứu cho bằng chứng tốt tiếp theo nghiên cứu thực nghiệm bởi vì nếu được triển khai tốt, các sai số sẽ được giảm thiểu. Mặc dù các nghiên cứu bệnh-chứng có nhiều nguy cơ mắc phải một số loại sai số, nhưng kết quả của nhiều nghiên cứu bệnh-chứng lớn được thiết kế tốt đã cung cấp những bằng chứng tốt về bản chất nhân quả của một mối quan hệ; các phán xét về mối quan hệ nhân quả thường phải được đưa ra khi thiếu vắng số liệu từ các nguồn khác. 

Các nghiên cứu cắt ngang 

Các nghiên cứu cắt ngang ít có khả năng chứng minh quan hệ nhân quả vì chúng không cung cấp bằng chứng trực tiếp về trật tự thời gian của các sự kiện. Tuy nhiên trật tự thời gian thường có thể được suy ra dựa vào cách mà số liệu phơi nhiễm và tác động được thu thập. Ví dụ, nếu chúng ta biết  rõ rằng tác động sức khỏe là mới xảy ra và việc phơi nhiễm với yếu tố nguy cơ tiềm tàng được ghi chép trong một bộ câu hỏi, trong đó các câu hỏi về quá khứ có thể xác định được rõ ràng phơi nhiễm xảy ra trước khi tình trạng sức khỏe xảy ra.  

Bảng 5.3. Loại nghiên cứu và khả năng tương đối để “chứng minh” nguyên nhân

Loại nghiên cứu	Khả năng chứng minh mối quan hệ nhân quả
Thử nghiệm có đối chứng và phân bổ ngẫu nhiên	Mạnh
Nghiên cứu thuần tập	Trung bình
Nghiên cứu bệnh-chứng	Trung bình
Nghiên cứu cắt ngang	Yếu
Nghiên cứu sinh thái	Yếu

Các nghiên cứu sinh thái 

Các nghiên cứu sinh thái cung cấp loại bằng chứng yếu nhất để đánh giá quan hệ nhân quả, do tiềm ẩn nguy cơ suy luận không chính xác ra cá thể từ số liệu khu vực hay quốc gia. Tuy nghiên Tuy nhiên với các phơi nhiễm mà người ta không thể đo lường ở mức cá nhân theo cách thông thường được (chẳng hạn, ô nhiễm không khí, tồn lưu hoá chất bảo vệ thực vật trong thực phẩm, fluor trong nước uống), thì bằng chứng từ các nghiên cứu sinh thái là rất quan trọng. Khi các mối quan hệ nhân quả đã được xác lập thì các thiết kế nghiên cứu sinh thái được thiết kế chặt chẽ có thể rất hữu ích.²⁷  

Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm khi các thiết kế nghiên cứu sinh thái, đặc biệt là nghiên cứu theo dõi dọc, cho bằng chứng tốt để thiết lập quan hệ nhân quả. Một trong những ví dụ này có liên quan đến dịch tử vong do hen. Vào năm 1968, việc bán thuốc giãn cơ trơn phế quản không có đơn thuốc ở Anh và xứ Wales bị cấm vì người ta thấy số chết do hen tăng lên trong thời gian từ năm 1959 đến năm 1966 trùng với sự tăng bán thuốc giãn cơ trơn phế quản. Sau khi hạn chế thuốc giãn cơ trơn phế quản, tỷ lệ tử vong do hen giảm xuống. Kết quả tương tự cũng được quan sát khi việc hạn chế bán thuốc giãn cơ trơn phế quản ở New Zealand vào năm 1989 được áp dụng.²⁸

Đánh giá bằng chứng

Đáng tiếc là không có tiêu chuẩn hoàn toàn đáng tin cậy nào để xác định liệu sự kết hợp quan sát được có mối quan hệ nhân quả hay không. Việc suy luận căn nguyên thường mang tính dự báo/dự kiến và việc phán xét căn nguyên phải dựa trên cơ sở các bằng chững sẵn có: luôn luôn tồn tại sự không chắc chắn. Các bằng chứng thường mâu thuẫn và khi đi đến kết luận thường phải có trọng số thích hợp cho các loại nghiên cứu khác nhau. Khi xem xét các khía cạnh khác nhau của mối quan hệ nhân quả nói trên, thì việc thiết lập được mối quan hệ thời gian đúng là điều thiết yếu, một khi mối quan hệ đó được thiết lập, thì trọng số lớn nhất (trong việc đánh giá nguyên nhân) được dành cho tính hợp lý, tính nhất quán và quan hệ liều-đáp ứng. Khả năng một sự kết hợp có mối quan hệ nhân quả càng cao khi nhiều loại chứng cứ khác nhau dẫn tới cùng một kết luận.

Các chứng cứ có được từ các nghiên cứu được thiết kế tốt đặc biệt quan trọng, nhất là khi các nghiên cứu này được triển khai ở những địa điểm khác nhau. Thông tin về căn nguyên của bệnh và chấn thương được sử dụng quan trọng nhất là trong lĩnh vực dự phòng, chúng tôi sẽ thảo luận trong các chương tiếp theo. Dù con đường căn nguyên được thiết lập trên cơ sở số liệu định lượng từ các nghiên cứu dịch tễ học, nhưng các quyết định về phòng bệnh có thể có nhiều tranh cãi. Trong những tình huống mà mối quan hệ căn nguyên chưa được thiết lập tốt nhưng tác động của nó có tầm quan trọng y tế công cộng lớn thì “nguyên lý đề phòng” có thể được áp dụng để tiến hành biện pháp dự phòng như một biện pháp an toàn; được gọi là “phòng bệnh để phòng ngừa” (“precautionary prevention) 

Tài liệu tham khảo

Rothman KJ, Greenland S. Causation and causal inference in epidemiology. Am J Public Health 2005;95:S144-50.

Marmot MG. The importance of psychosocial factors in the workplace to the development of disease. In: Marmot MG, Wilkinson RG, eds. Social determi- nants of health. New York, Oxford University Press, 1999.

Marmot M. Social determinants of health inequalities. Lancet 2005;365:1099104.

Hosseinpoor AR, Mohammad K, Majdzadeh R, Naghavi M, Abolhassani F, Sousa A, et al. Socioeconomic inequality in infant mortality in Iran and across its provinces. Bull World Health Organ 2005;83:837-44.

Armstrong T, Bonita R. Capacity building for an integrated noncommunicable disease risk factor surveillance system in developing countries. Ethn Dis 2003;13:S13-8.

Kjellstrom T, van Kerkhoff L, Bammer G, McMichael T. Comparative assess- ment of transport risks — how it can contribute to health impact assessment of transport policies. Bull World Health Organ 2003;81:451-7.

Introduction and methods – Assessing the environmental burden of disease at national and local levels. Geneva, World Health Organization, 2003. (http:// www.who.int/quantifying_ehimpacts/publications/en/.

Briggs D. Making a difference: Indicators to improve children’s environmental health. Geneva, World Health Organization, 2003.

Weed DL. Causal criteria and Popperian refutation. In: Rothman JK, ed. Causal Inference. Massachusetts, Epidemiology Resources Inc, 1988.

Smoking and health: report of the advisory committee to the Surgeon General of the Public Health Service (PHS Publication No. 1103). Washington, United States Public Health Service,1964.

Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965;58:295-300.

McMichael AJ, Campbell-Lendrum DH, Corvalan CF, Ebi KL, Githeko AK,  Scheraga JD, et al. Climate change and human health, risks and responses. Geneva, World Health Organization, 2003.

Smith PG. The epidemics of bovine spongiform encephalopathy and variant Creutzfeldt-Jakob disease: current status and future prospects.  Bull World Health Organ 2003;81:123-30.

Tong S, Baghurst P, McMichael A, Sawyer M, Mudge J. Low-level exposure to lead and children’s intelligence at ages eleven to thirteen years: the Port Pirie cohort study. BMJ 1996;312:1569-75.

Meyer PA, Pivetz T, Dignam TA, Homa DM, Schoonover J, Brody D. Surveillance for elevated blood lead levels among children in the United States, 1997 – 2000. MMWR 2003;52:1-21.

Canfield RL, Henderson CR, Cory-Slechta DA, Cox C, Jusko TA, & Lanphear BP. Intellectual impairment in children with blood lead concentrations below ug/l. N Engl J Med 2003;348:1517-26.

Wright NJ, Thacher TD, Pfitzner MA, Fischer PR, Pettifor JM. Causes of lead toxicity in a Nigerian city. Arch Dis Child 2005;90:262-6.

Sacks HS, Berrier J, Reitman D, Ancona-Berk VA, Chalmers TC. Metaanalysis of randomised controlled trials. N Engl J Med 1987;316:450-5.

Jadad AR, Cook DJ, Jones A, Klassen TP, Tugwell P, Moher M, et al. Method- ology and reports of systematic reviews and meta–analyses: a comparison of Cochrane  reviews  with  articles  published  in  paper–based  journals.  JAMA 1998;280:278-80.

Little J, Cardy A, Munger RG. Tobacco smoking and oral clefts: a metaanalysis. Bull World Health Organ 2004;82:213-8.

Samet JM, Dominici F, Curriero FC, Coursac I, Zeger SL. Fine particle air pollu- tion and mortality in 20 US cities. N Engl J Med 2000;343:1742-9.

Bell ML, Dominici F, Samet JM. A meta-analysis of time-series studies of ozone and mortality with comparison to the national morbidity, mortality and air pollution study. Epidemiology 2005;16:436-45.

Rose G. Sick individuals and sick populations. Int J Epidemiol 1985;14:32-8.

Noise. (Environmental Health Criteria, No 12). Geneva, World Health Organization, 1980.

The World Health Report: Reducing risks, Promoting Healthy Life. Geneva, World Health Organization, 2002.

Robertson A, Tirado C, Lobstein T, Jermini M, Knai C, Jensen JH, et al., eds.Food and health in Europe: a new basis for action. WHO Regional Publications, European Series, No. 96. Copenhagen, World Health Organization, 2004.

Pearce NE. The ecologic fallacy strikes back. J Epidemiol Community Health 2000;54:326-7.

Pearce  N,  Hensley  MJ.  Beta  agonists  and  asthma  deaths.  Epidemiol  Rev 1998;20:173-86.

Grandjean P, Bailar J, Gee D, Needleman HL, Ozonoff DM, Richter E, et al. Implications of the precautionary principle in research and policy-making. Am J Ind Med 2004;45:382-5. doi:10.1002/ajim.1036