Chẩn đoán và điều trị ho mạn tính: điều trị dược lý của ho

Kayleigh Brindle and Alyn Morice

Giới thiệu

Thuốc điều trị ho mạn tính (ho kéo dài> 8 tuần) vẫn là một thách thức đối với nhiều chuyên gia y tế. Điều này bất chấp những tiến bộ vượt bậc trong thập kỷ qua trong sự hiểu biết của chúng ta về sinh lý bệnh của quá mẫn cảm ho và căn nguyên của nó. Điều này một phần là do nhận thức gần đây rằng ho mạn tính là một thực thể lâm sàng rõ ràng, tách biệt [1, 2]. Sự hiểu biết kém trong lịch sử về các cơ chế bệnh lý tiềm ẩn của ho mạn tính đã dẫn đến các quyết định điều trị kém, dựa trên liệu pháp điều trị các bệnh khác như hen, dẫn đến gánh nặng chăm sóc sức khỏe đáng kể [3].

Việc xuất bản gần đây của các hướng dẫn quốc tế về chẩn đoán và điều trị ho mạn tính cung cấp cho các chuyên gia y tế hướng dẫn dựa trên bằng chứng về các phương pháp điều trị dược lý hiện hành [4]. Những tiến bộ đáng kể đang trong quá trình thực hiện với một số liệu pháp mới, hiệu quả và mới lạ trong thử nghiệm lâm sàng pha 2 và 3, sẽ chứng kiến   những loại thuốc hiệu quả đầu tiên để điều trị nhóm bệnh nhân này trong hơn 40 năm.

Trong lịch sử, nghiên cứu về dược lý điều trị ho mạn tính đã tạo ra rất ít phương pháp điều trị

K. Brindle · A. Morice Respiratory Medicine, Hull York Medical School, University of Hull, Castle Hill Hospital, Cottingham, UK e-mail: kayleigh.brindle@hey.nhs.uk; A.H.Morice@hull.ac.uk © Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2021 S. H. Cho, W.-J. Song (eds.), Diagnosis and Treatment of Chronic Cough, https://doi.org/10.1007/978-981-33-4029-9_7

hiệu quả [5]. Điều này mặc dù có tín hiệu rõ ràng về nhu cầu, trong đó các thuốc OTC là một ngành công nghiệp trị giá hàng tỷ bảng Anh [6]. Những liệu pháp này, chẳng hạn như codeine, dextromethorphan và diphenhydramine, có thể mang lại một số lợi ích trong ho cấp tính [7] nhưng có rất ít hoặc không có bằng chứng lâm sàng trong ho mạn tính. Việc thiếu bằng chứng chắc chắn này cùng với các tác dụng phụ nổi bật như an thần và nguy cơ nghiện đã dẫn đến việc liệu pháp này không còn được khuyến khích sử dụng lâu dài trong bệnh ho (Footitt & Johnson, 2009). Ở một mức độ lớn hơn, điều này có thể được áp dụng cho codeine – vẫn là một trong những thuốc trị ho được sử dụng rộng rãi nhất mặc dù nhiều nghiên cứu có đối chứng tốt cho thấy nó không có hiệu quả trong việc giảm ho ở đàn ông. [8].

Thách thức đầu tiên mà các chuyên gia chăm sóc sức khỏe phải đối mặt khi quyết định các liệu pháp dược lý phù hợp cho bệnh ho mạn tính nằm ở việc chẩn đoán chính xác bất kỳ nguyên nhân cơ bản nào. Trước đây, mô hình của ba nguyên nhân gây ho — cái gọi là bộ ba ho bao gồm hen, GERD/GORD và chảy dịch mũi sau — được coi là nguyên nhân cơ bản [9]. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân bị hen cổ điển không có ho nổi trội và những bệnh nhân có kiểu hình hen, ví dụ những người bị viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan, không đáp ứng tốt với các phương pháp điều trị hen thông thường. Tương tự GERD, khi được chẩn đoán là trào ngược axit, không đáp ứng về mặt ho với ức chế axit liều cao [10]. Cuối cùng, chảy dịch mũi sau là một cảm giác hơn là một bệnh [11] và được coi là nguyên nhân gây ho vì bệnh nhân đôi khi đáp ứng với thuốc kháng histamine thế hệ thứ nhất. Do đó, mỗi box chẩn đoán đều không phản ánh toàn bộ dân số đến khám tại các phòng khám chuyên khoa về ho.

Các nghiên cứu quan sát đã chỉ ra rằng có một kiểu hình duy nhất của những bệnh nhân bị ho mạn tính – họ chủ yếu là phụ nữ trung niên [1, 2]. Than phiền chính của họ là quá mẫn cảm với các kích thích bên ngoài như thay đổi nhiệt độ, mùi mạnh, chất tẩy trắng và nước hoa. Do đó, nảy sinh khái niệm rằng bệnh nhân có một bất thường thần kinh nào đó được đặc trưng bởi quá mẫn cảm với các dây thần kinh phế vị hướng tâm [12]. Điều này dẫn đến một chẩn đoán thống nhất về hội chứng ho quá mẫn. Được định nghĩa là “một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi cơn ho khó chịu thường bị kích phát bởi mức độ tiếp xúc thấp với nhiệt, cơ học hoặc hóa chất” [1, 2].

Tuy nhiên, bắt buộc phải phân biệt giữa những người có biểu hiện viêm tăng bạch cầu ái toan hay bạch cầu trung tính bằng cách trước tiên xem xét các biomarker bạch cầu ái toan của bệnh nhân, ví dụ: bạch cầu ái toan trong máu, FeNO hoặc tăng bạch cầu ái toan trong đờm. Điều này là để chỉ định phương pháp điều trị chính xác nhằm vào bệnh lý cụ thể của đặc điểm có thể điều trị được này[13].

Điều trị dược lý

Nhắm mục tiêu viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan

Bệnh nhân có bằng chứng về viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan, có nhiều biểu hiện khác nhau như hen khởi phát muộn, hen dạng ho hoặc viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan, cần được điều trị bằng một con đường kháng viêm đặc hiệu. Mặc dù nhóm bệnh nhân này (có lẽ 20%) có biểu hiện ho mạn tính lần đầu tiên được ghi nhận bởi Gibson và cộng sự vào năm 1989, nó thường bị bỏ qua hoặc chẩn đoán nhầm là hen cổ điển mặc dù không có tắc nghẽn đường thở hay tăng phản ứng. [14].

Sự hiện diện của viêm bạch cầu ái toan phải được nhận biết trước khi bắt đầu các phương pháp điều trị khác vì đây không chỉ là nguyên nhân có thể điều trị được của ho mạn tính, mà phương pháp điều trị nó khác đáng kể so với phương pháp điều trị trong hen cổ điển. Vì có rất ít hoặc không có sự co thắt phế quản nên liệu pháp giãn phế quản không hiệu quả. Đây là nhóm bệnh nhân đáp ứng với corticosteroid dạng hít (ICS) [15]. Một thử nghiệm ICS ngắn trong 2-4 tuần được khuyến nghị, sau đó, nếu không thấy lợi ích lâm sàng, nên ngừng điều trị [16]. Bằng chứng về hiệu quả của corticosteroid dạng hít trong nhóm bệnh nhân này rất đa dạng; Chadhuri và cộng sự [17] báo cáo mức độ ho giảm đáng kể so với giả dược khi bệnh nhân được kê đơn ICS liều cao trong 2 tuần, trong khi Boulet et al. [18] và Pizzchini et al. [19] thấy thiếu ý nghĩa lâm sàng trong việc cải thiện kết quả ho so với giả dược khi sử dụng ICS. Như mong đợi, các tác dụng phụ (AE) được báo cáo trong cả ba thử nghiệm đều thấp. Do lợi ích lâm sàng có thể có và nguy cơ tác dụng ngoại ý thấp, khuyến cáo kê đơn ICS liều cao được ủng hộ như một thử nghiệm điều trị trong guidelines ERS gần đây [4]. Có khả năng là do sự phân bố khác nhau của tình trạng viêm bạch cầu ái toan giữa hen cổ điển và viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan liên quan đến ho mà liệu pháp tại chỗ như ICS có thể kém hiệu quả hơn [15]. Một số người ủng hộ một đợt điều trị ngắn hạn prednisolone đường uống như một thử nghiệm điều trị để xác định chẩn đoán. Thậm chí sau đó một số bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp toàn thân bằng corticosteroid.

Ở những bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan, có thể khuyến nghị dùng thuốc đối kháng leukotriene đường uống như montelukast. Một thử nghiệm điều trị kéo dài 2-4 tuần dựa trên kết quả từR CT đối chứng với giả dược về việc sử dụng zafirlukast đối kháng thụ thể leukotriene [20] và hiệu quả của montelukast [21].

Các thuốc điều hòa thần kinh ho

Hiện tại, có rất ít lựa chọn điều trị nhắm vào chính chứng ho quá mẫn. Giả thuyết cho rằng tính kích thích tăng của các tế bào thần kinh

nhận cảm hướng tâm đóng một vai trò trong căn nguyên của bệnh ho mạn tính, được hỗ trợ bởi bằng chứng về sự gia tăng nhạy cảm với các tác nhân gây thách thức như capsaicin và axit citric [22]. Có một sự chồng chéo lớn về tính nhạy cảm trong quần thể bình thường với một số cá thể hoàn toàn không ho, ngay cả khi ở nồng độ cao. Do đó, không thể có một “giới hạn bình thường” nào giống nhau ở các bệnh nhân ho là nhạy cảm quá mức. Vị trí của quá mẫn này phụ thuộc vào từng bệnh nhân. Rõ ràng có một yếu tố chính của quá mẫn thần kinh ngoại vi vì thử thách hít với các chất chuyển hóa nhanh như ATP và nước cất đã cho thấy là giảm do chẹn các thụ thể P2X3 [16]. Điều thú vị là capsaicin và axit xitric không bị suy giảm bằng cách chẹn con đường này, suy ra rằng có nhiều sự đa dạng và dư thừa (redundancy) trong các con đường thần kinh hướng tâm.

Trong khi phong tỏa tế bào thần kinh ngoại vi cho thấy làm giảm quá mẫn với ho có ý nghĩa lâm sàng, hoạt tính trung ương cũng rất quan trọng. Các nghiên cứu gần đây sử dụng fMRI đã chứng minh các đường dẫn từ vỏ não đi xuống giúp ức chế sự nhạy cảm của ho và khi vắng mặt, vì bất kỳ lý do gì, sẽ dẫn đến ho quá mức [23]. Việc thay thế các con đường ức chế này bằng các thuốc như opiat và kháng histamine thế hệ thứ nhất cho phép điều trị cho những bệnh nhân ho quá mẫn cảm đã giảm sự ức chế phản xạ ho của vỏ não.

Opiat từ lâu đã được ủng hộ như một loại thuốc chống ho với việc sử dụng chúng lần đầu tiên được thảo luận trong tài liệu bởi Mudge vào năm 1778 [24]. Tuy nhiên, dữ liệu được kiểm soát ngẫu nhiên chỉ được cung cấp gần đây hơn. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về lợi ích đáng kể của morphin giải phóng chậm (MST) so với giả dược trong việc giảm ho (40%) và cải thiện chất lượng cuộc sống cụ thể do ho [25]. Trong thực hành lâm sàng, có vẻ như lợi ích này bị hạn chế đối với một số bệnh nhân chứ không phải những bệnh nhân khác. Bệnh nhân có đáp ứng với opiat hoặc không. Một thử nghiệm ngắn hạn của liệu pháp kéo dài 1 tuần sẽ đủ để xác định xem bệnh nhân có phải là người đáp ứng hay không. Không có ích gì khi tăng liều nếu bệnh nhân không đáp ứng, bởi vì không giống như giảm đau, liều cao hơn dường như không tăng hiệu quả. Mối quan tâm đã được nêu ra liên quan đến các tác dụng phụ của MST bao gồm táo bón và buồn ngủ, nhưng trong nghiên cứu đó, nó được phát hiện là được dung nạp tốt [25]. Hiệu quả của MST gần đây đã được hỗ trợ bởi một nghiên cứu của Al-Sheklly et al. [26]. RCT mù đôi của MST liều thấp này được thực hiện ở những bệnh nhân được biết là đáp ứng với opiat. Nó cho thấy rằng MST cung cấp mức giảm đáng kể về mặt lâm sàng đối với ho và chất lượng cuộc sống cụ thể do ho so với giả dược. Morphine tiếp tục là thuốc điều hòa thần kinh được lựa chọn trong điều trị ho mạn tính, và việc sử dụng nó được khuyến cáo trong guidelines ERS [4]. Việc sử dụng có thể bị hạn chế bởi sự lo lắng của những bệnh nhân sẵn sàng dùng thuốc và các chuyên gia y tế sẵn sàng kê đơn thuốc. Ở một số quốc gia, điều này đã dẫn đến việc hạn chế sử dụng bên ngoài các phòng khám chuyên khoa vì tình trạng của nó là một loại thuốc được kiểm soát [8].

Các thuốc điều hòa thần kinh khác được sử dụng trong lộ trình điều trị ho bao gồm gabapentin và pregabalin. Sự tương đồng giữa các cơ chế được đề xuất của đau mạn tính và ho mạn tính đã dẫn đến việc nghiên cứu các thuốc này cho chỉ định này [8]. Tuy nhiên, cần phải thận trọng khi sử dụng gabapentin hoặc pregabalin do các nghiên cứu RCT rất ít khi sử dụng các thuốc này. Một RCT duy nhất so sánh 1800 mg gabapentin với giả dược đã nêu bật những cải thiện nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về kết quả chất lượng cuộc sống, tần suất ho và thang điểm VAS [27]. Một nghiên cứu sâu hơn từ cùng một nhóm dùng pregabalin (liều tối đa 300 mg mỗi ngày) kết hợp với liệu pháp ngôn ngữ cho thấy cải thiện đáng kể kết quả chất lượng cuộc sống; tuy nhiên, thử nghiệm này có những hạn chế lớn do số lượng đối tượng thấp và thực tế là nhóm chứng cũng được điều trị bằng liệu pháp ngôn ngữ kèm pregabalin không có tác dụng có ý nghĩa thống kê trong việc giảm tần suất ho so với chỉ dùng liệu pháp ngôn ngữ [28]. Có một tỷ lệ cao các tác dụng phụ được tìm thấy trong cả hai nghiên cứu này bao gồm thay đổi nhận thức, buồn ngủ và mờ mắt [27]. Điều này đặt ra câu hỏi về việc các thuốc này được dung nạp tốt như thế nào trong thời gian dài.

Các thuốc điều hòa nhu động

Bệnh nhân bị ho mãn tính có thể có tăng các marker của viêm bạch cầu trung tính kể cả trong đờm. Do đó, việc sử dụng liệu pháp macrolide như azithromycin được ủng hộ dựa trên những lợi ích được thấy trong một số bệnh đường thở như COPD [29], hen [30], xơ nang [31] và giãn phế quản [32]. Có ý kiến cho rằng hoạt tính phổ rộng này là do các đặc tính được giả định như một chất chống viêm và chống bạch cầu trung tính cùng với hoạt tính kháng khuẩ nphổ rộng của nó [33]. Tuy nhiên, azithromycin là một chất chủ vận mạnh của hormone motilin [34] và đã được chứng minh là cải thiện nhu động của thực quản [35], và chúng tôi tin rằng điều này làm cơ sở cho tác dụng điều trị của nó trong nhiều dạng bệnh đường thở này. Giảm các biến cố kịch phát là kết quả chính trong các nghiên cứu, và điều này cho thấy rằng trào ngược và hít sặc là những yếu tố chính dẫn đến sự xấu đi trong những bệnh này.

Chúng tôi đã chỉ ra rằng những bệnh nhân bị ho mạn tính có tỷ lệ rối loạn vận động thực quản cao hơn 80% [36]. Tuy nhiên, việc sử dụng azithromycin vẫn chưa được chứng minh là có lợi ở những bệnh nhân này. Bằng chứng tốt nhất là từ các nghiên cứu về ho mãn tính trong COPD với azithromycin dẫn đến giảm đáng kể về mặt lâm sàng chất lượng cuộc sống liên quan đến ho so với giả dược trong RCT có đối chứng [37]. Trong một nghiên cứu kéo dài 8 tuần sử dụng azithromycin liều thấp ba lần một tuần ở những bệnh nhân bị ho mạn tính đơn độc, RCT có đối chứng với giả dược cho thấy chất lượng cuộc sống cải thiện tốt về mặt lâm sàng nhưng không có ý nghĩa thống kê (p = 0,12) [33]. Sự thiếu ý nghĩa trong nghiên cứu này có thể được giải thích là do thiếu sức mạnh (chỉ có 22 bệnh nhân trong nhánh azithromycin) và việc sử dụng liều thấp, tức là azithromycin 250 mg ba lần một tuần. Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy nhiều bệnh nhân báo cáo cải thiện ho mạn tính với azithromycin 250 mg mỗi ngày. Do đó, có một khu vực rõ ràng cần được điều tra thêm. Tuy nhiên, hiện tại, ERS Task Force chỉ khuyến nghị sử dụng thường quy liệu pháp macrolide trong trường hợp ho mạn tính ở bệnh nhân ho có đờm, kháng trị với các phương pháp điều trị khác. [4].

Những điều trị mới

 ATP Story

Phát hiện tình cờ rằng chất ức chế P2X3 làm giảm số lần ho ở bệnh nhân ho mạn tính nặng có thể là bước đột phá lớn nhất trong điều trị dược lý của tình trạng này. ATP được giải phóng để đáp ứng với tổn thương mô và tác động lên các dây thần kinh nhận cảm hướng tâm dẫn đến tình trạng ho quá mẫn. [38].

Vai trò của ATP trong ho mạn tính hiện đã được khám phá trong nhiều nghiên cứu lâm sàng. Vai trò trực tiếp của ATP trong bệnh ho mạn tính được hỗ trợ bởi nghiên cứu [39], người đã chứng minh rằng việc hít phải ATP không đồng nhất gây ra ho ở cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân ho mạn tính. Những phát hiện này ủng hộ giả thuyết rằng khả năng hưng phấn của dây thần kinh nhận cảm trong ho mạn tính là do sự tăng giải phóng ATP vào khoang ngoại bào trong quá trình viêm đường thở.

Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu trong việc sử dụng chất đối kháng P2X3 gốc, gefapixant, cho thấy giảm ho tới 75% so với giả dược ở bệnh nhân ho mạn tính [40] và là nền tảng cho khái niệm ATP là chất trung gian chính gây quá mẫn ở ho mạn tính. Sự thành công của gefapixant kể từ đó đã được củng cố bởi các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 (Hình 7.1). Một nghiên cứu đối chứng với giả dược xem xét tình trạng ho do ATP gây ra đã chứng minh rằng một

Fig. 7.1 The P2X3 antagonist gefapixant. Effect on awake cough frequency (primary endpoint) in phase 2b study

liều đơn gefapixant 100 mg ức chế ho do ATP, dẫn đến giảm có ý nghĩa thống kê về độ nhạy cảm với thử thách ho ở cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân ho mạn tính khi so sánh với giả dược [16]. Điều thú vị là nghiên cứu này không tìm thấy ảnh hưởng của gefapixant đối với test thách thức axit citric và capsaicin, suy ra rằng có ít nhất hai con đường khác nhau ở người. Một là con đường kích thích nhạy cảm với axit và kích thích TRPV 1 bởi capsaicin và một con đường khác chịu trách nhiệm về sinh lý bệnh của quá mẫn ho. Phát hiện này cho thấy chất đối kháng P2X3 có thể an toàn hơn thuốc trị ho thông thường vì chúng chỉ nhắm mục tiêu vào con đường sinh lý bệnh và bảo vệ con đường kích thích quan trọng bảo, điều này bảo vệ đường thở khỏi hít sặc. Trong nghiên cứu này, có đến 75% tình nguyện viên khỏe mạnh và 67% bệnh nhân ho mạn tính báo cáo chứng rối loạn vị giác [16].

Các nghiên cứu sâu hơn đã được thực hiện để khám phá tính hiệu quả và khả năng dung nạp của các liều lượng megapixel khác nhau trong thời gian dài hơn. Smith và cộng sự. [41, 42] báo cáo việc sử dụng gefapixant trong hai nghiên cứu mù đôi đối chứng với giả dược, hai giai đoạn chéo (period crossover), lên thang với liều lượng từ 7,5 mg đến 200 mg trong 16 ngày ở cả hai nhóm. Ý nghĩa lâm sàng được thấy ở cả hai nghiên cứu trong việc giảm ho khi tỉnh cũng như ho trong 24 giờ nhưng chỉ với liều từ 30 mg trở lên. Một cải thiện có ý nghĩa thống kê cũng được thấy trong chất lượng cuộc sống liên quan đến ho và kết quả được bệnh nhân báo cáo.

Một thử nghiệm mù đôi giai đoạn 2b, nhóm song song, có đối chứng với giả dược khám phá khả năng dung nạp và hiệu quả của gefapixant trong 12 tuần ủng hộ việc sử dụng gef megapixel như một loại thuốc chống ho với những cải thiện đáng kể về tần suất ho và kết quả được bệnh nhân báo cáo ở liều 50 mg so với giả dược. Nó cũng được chứng minh là an toàn tích cực mặc dù một lần nữa, liều này cho thấy

48% bệnh nhân báo cáo rối loạn vị giác dẫn đến một số bệnh nhân phải ngừng thuốc [41, 42]. Kết quả của hai nghiên cứu pha 3 về hợp chất này gần đây đã được công bố dưới dạng tóm tắt và xác nhận hiệu quả của gefapixant ở mức 45 mg. Đây là những nghiên cứu về ho mạn tính quy mô lớn đầu tiên có kết quả khả quan.

Mặc dù gef megapixel dường như đi đầu trong các phương pháp điều trị ho mạn tính, nhưng một số nghi ngờ có thể được đặt ra đối với khả năng dung nạp của bệnh nhân đối với rối loạn vị giác trong thời gian dài. Kết quả của các nghiên cứu tiếp theo điều tra khả năng dung nạp của gefapixant trong các thử nghiệm pha 3 này đang được chờ đợi. Rối loạn vị giác có thể được giải thích thông qua ATP đóng vai trò là chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho hệ thống vị giác ngoại vi, đòi hỏi heterotrimer của thụ thể P2X2 / 3 để dẫn truyền cảm giác trong hệ thống này [43]. Vì lý do này, một số tác nhân mới, được coi là chọn lọc hơn đối với homotrimer P2X3 hơn là thụ thể P2X2 / 3, hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2.

Bayer: Hợp chất hiện đang được nghiên cứu ở giai đoạn 2 là BAY1817080. Kết quả từ một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên mùđ ôi, có đối chứng với giả dược, đã hoàn thành gần đây so sánh BAY1817080 ở liều 10 mg, 50 mg, 200 mg và 750 mg BD so với giả dược cho thấy sự ức chế ho liên quan đến liều lượng (Hình 7.2). Là một chất đối kháng mạnh với thụ thể P2X3, hợp chất này đã được dung nạp tốt với số bệnh nhân rối loạn vị giác thấp trong khi giảm số lượng ho trong 24 giờ so với giả dược và giảm đáng kể mức độ ho do bệnh nhân báo cáo với liều từ 50 mg trở lên [4]. Hợp chất này hiện đang được nghiên cứu ở giai đoạn 2b RCTs để kiểm tra hiệu quả của nó trong một quần thể lớn hơn trong một thời gian dài hơn.

Fig. 7.2 The effect of 1817080 on cough frequency in a phase 2 study. Mean relative change in 24-h cough frequency vs baseline. Duration of treatment was 1 week with each dose of BAY 1817080

Bellus: BLU-5937 là một chất đối kháng P2X3 có chọn lọc gần đây đã hoàn thành nghiên cứu giai đoạn 2 ban đầu. Phân tử nhỏ này đã được chứng minh là một chất đối kháng thụ thể P2X3 homotrimeric mạnh, có chọn lọc và không cạnh tranh, trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và trên động vật đã cho thấy tỷ lệ rối loạn vị giác thấp do tính chọn lọc cao hơn [44]. Mặc dù nghiên cứu giai đoạn 2 không đạt được mức giảm có ý nghĩa thống kê về kết cục chính của số lần ho khi tỉnh, nhưng điều này chủ yếu là do nghiên cứu kết thúc sớm vì sự khởi phát của COVID-19. Khi nghiên cứu kết thúc, một số bệnh nhân chỉ hoàn thành một nhánh duy nhất của nghiên cứu chéo này. Nếu nhóm đối tượng theo quy trình được xem xét, thì kết quả về số lần ho và các thông số khác là có ý nghĩa. Chỉ là nhóm đối tượng có ý định điều trị trong đó các số liệu này không đạt được mức ý nghĩa.

Shionogi: Việc tuyển mộ vào RCT giai đoạn 2 lớn của S-600918 hiện đang được tiến hành.

Kết quả từ một thử nghiệm giai đoạn 2 nhỏ trên 33 bệnh nhân Nhật Bản cho thấy hứa hẹn của S-600918 – một chất đối kháng thụ thể P2X3 đường uống như một chất chống ho hiệu quả. Một lần nữa, do tính chọn lọc cao đối với homotrimer P2X3, các chỉ định ban đầu cho thấy tỷ lệ rối loạn vị giác thấp với hợp chất này ở mức 150 mg mặc dù nghiên cứu đang diễn ra đang khám phá hiệu quả của 50 mg, 150 mg và 300 mg mỗi ngày so với giả dược

 neurokinin story

Người ta lần đầu tiên đề xuất vào năm 1987 rằng chất P có thể có vai trò trong CRS (cough reflex sensitivity) vì nó bị phân hủy bởi men chuyển angiotensin và sự tích tụ có thể xảy ra khi dùng ức chế men chuyển [46]. Chất P hoạt động trên thụ thể NK-1, và overpitant, một chất đối kháng NK-1, đã được phát triển như một  chất có thể chống ho. Nó đã được đánh giá trong cả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và giai đoạn 2. Kết quả từ một nghiên cứu thử nghiệm nhãn mở sử dụng 30 mg mỗi ngày trong 4 tuần cho thấy thuốc không chỉ an toàn và được dung nạp tốt trong nhóm bệnh nhân nhỏ này, mà còn cải thiện đáng kể về tần suất ho cũng như kết quả được bệnh nhân báo cáo [41]. Khám phá thêm về hợp chất này trong một thử nghiệm mù đôi có đối chứng với giả dược giai đoạn 2b sử dụng các liều 10 mg, 20 mg và 30 mg cho thấy kết quả có ý nghĩa thống kê về kết quả được bệnh nhân báo cáo, nhưng đáng tiếc là không thấy ý nghĩa trong việc giảm ho khi tỉnh do đáp ứng với giả dược cao [41, 42]. Trong một phân tích nhóm nhỏ, lợi ích đáng kể đã được thấy ở những bệnh nhân có số lần ho ban đầu lớn hơn mức trung bình. Bởi vì nó có một phương thức hoạt động khác nhau, có lẽ là trung ương, nên một đáp ứng ho khác có thể sẽ được thấy với thuốc đối kháng NK-1. Theo nhiều cách, nó tương tự như đáp ứng của opiat trong đó kết quả được bệnh nhân báo cáo chiếm ưu thế trong tác dụng có lợi. Không có tác dụng đối với thử thách ho ở một trong hai nghiên cứu đối với morphin.

Thuốc ức chế men chuyển

Trong khi trọng tâm dường như là thêm thuốc để điều trị ho mạn tính, thì việc xem xét lại các điều trị hiện có nên là hướng xử trí đầu tiên. Kinh nghiệm làm việc tại một phòng khám chuyên khoa về ho cho thấy khoảng 10% bệnh nhân có tiền sử ho mạn tính kéo dài có liên quan đến việc bắt đầu sử dụng thuốc ức chế men chuyển. Đã hơn 35 năm kể từ khi cơn ho do thuốc ức chế men chuyển được mô tả lần đầu tiên bởi Sesoko và Keneko vào năm 1985. Việc ngừng điều trị sẽ dẫn đến chấm dứt cơn ho dai dẳng trong ít nhất vài ngày vì thuốc ức chế men chuyển gây ho bằng cách thiết lập lại độ nhạy của phản xạ ho (Hình 7.3), có thể mất nhiều tháng để tình trạng quá mẫn cảm này trở lại bình thường [47].

Fig. 7.3 The effect of the ACE inhibitor captopril on cough reflex sensitivity as demonstrated by inhalational challenge with capsaicin. Open squares placebo, closed circles captopril

Kết luận

Tương lai của điều trị dược lý đối với ho mạn tính là một lĩnh vực có rất nhiều hứa hẹn với các hợp chất như chất chủ vận M8 và thuốc chẹn kênh natri đang được khám phá về các đặc tính chống ho của chúng. Với các liệu pháp mới được mô tả trong chương này, hiện đang được lập trình để hoàn thành nghiên cứu giai đoạn 3 trong những năm tới, lĩnh vực y học non trẻ này sẽ có các liệu pháp cụ thể được cấp phép để điều trị một nhóm bệnh nhân bị lãng quên. Các sự hợp tác như NEUROCOUGH [5] cũng sẽ thúc đẩy hợp tác đa quốc gia và đa ngành trong tương lai để đảm bảo rằng các nghiên cứu sâu hơn nhằm cải thiện việc chăm sóc bệnh nhân ho mạn tính với mục đích chung là giải quyết các nhu cầu hiện chưa được đáp ứng của họ.

References

Morice A, Jakes A, Faruqi S, Birring S, McGarvey L, Canning B, Smith J, Parker S, Chung K, Lai K,Pavord I, van den Berg J, Song W, Millqvist E, Farrell M, Mazzone S, Dicpinigaitis P. A worldwide survey of chronic cough: a manifestation of enhanced somatosensory response. Eur Respir J. 2014a;44(5): 1149–55.

Morice A, Millqvist E, Belvisi M, Bieksiene K, Birring S, Chung K, Dal Negro R, Dicpinigaitis P, Kantar A, McGarvey L, Pacheco A, Sakalauskas R, Smith J. Expert opinion on the cough hypersensitivity syndrome in respiratory medicine. Eur Respir J. 2014b;44(5):1132–48.

Morice A, Bush A. Cough. London: Current Medical Literature; 2003.

Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, Birring SS, Dicpinigaitis P, Domingo Ribas C, Hilton Boon M,Kantar A, Lai K, McGarvey L, Rigau D, Satia I, Smith J, Song WJ, Tonia T, van den Berg JWK, van Manen MJG, Zacharasiewicz A. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J. 2020;55(1):1901136.

McGarvey L, Dupont L, Birring S, Boyd J, Chung K,Dabrowska M, Domingo C, Fontana G, Guilleminault L, Kardos P, Millqvist E, Morice A, Smith J, van den Berg J, Van de Kerkhove C. New understanding in the treatment of cough (NEUROCOUGH) ERS Clinical Research Collaboration: improving care and treatment for patients with cough. Eur Respir J. 2019;53(5):1900787.

Footitt J, Johnston SL. Cough and viruses in airways disease: mechanisms. Pulm Pharmacol Ther 2009:22(2):108–13.

Birring S, Brew J, Kilbourn A, Edwards V, Wilson R, Morice A. Rococo study: a real-world evaluation of an over-the-counter medicine in acute cough (a multicentre, randomised, controlled study). BMJ Open. 2017;7(1):e014112.

Dicpinigaitis P, Morice A, Birring S, McGarvey L, Smith J, Canning B, Page C. Antitussive drugs—past, present, and future. Pharmacol Rev. 2014;66(2):468–512.

Palombini B, Villanova C, Araújo E, Gastal O, Alt D, Stolz D, Palombini C. A pathogenic triad in chronic cough. Chest. 1999;116(2):279–84.

Faruqi S, Molyneux I, Faith H, Wright C, Thompson R, Morice A. Chronic cough and esomeprazole: a double-blind placebo-controlled parallel study. Respirology. 2011;16(7):1150–6.

Morice A. Post-nasal drip syndrome—a symptom to be sniffed at? Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(6): 343–5.

Mazzone S, Chung K, McGarvey L. The heterogeneity of chronic cough: a case for endotypes of cough hypersensitivity. Lancet Respir Med. 2018;6(8):636–46.

Sadeghi M, Wright C, Hart S, Crooks M, Morice A. Does FeNO predict clinical characteristics in chronic cough? Lung. 2017;196(1):59–64.

Gibson P, Denburg J, Dolovich J, Ramsdale E, Hargreave F. Chronic cough: Eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet. 1989;333(8651):1346–8.

Brightling C, Ward R, Goh K, Wardlaw A, Pavord I. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):406–10.

Morice A, Kitt M, Ford A, Tershakovec A, Wu W, Brindle K, Thompson R, Thackray-Nocera S, Wright C. The effect of gefapixant, a P2X3 antagonist, on cough reflex sensitivity: a randomised placebocontrolled study. Eur Respir J. 2019;54(1):1900439.

Chaudhuri R, McMahon A, Thomson L, MacLeod K, McSharry C, Livingston E, McKay A, Thomson N. Effect of inhaled corticosteroids on symptom severity and sputum mediator levels in chronic persistent cough. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(6):1063–70.

Boulet L, Milot J, Boutet M, St Georges F, Laviolette M. Airway inflammation in nonasthmatic subjects with chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(2):482–9.

Pizzichini M, Pizzichini E, Parameswaran K, Clelland L, Efthimiadis A, Dolovich J, Hargreave F. Nonasthmatic chronic cough: no effect of treatment with an inhaled corticosteriod in patients without sputum eosinophilia. Can Respir J. 1999;6(4):323–30.

Dicpinigaitis P, Dobkin J, Reichel J. Antitussive effect of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma*. J Asthma. 2002;39(4):291–7.

Spector S, Tan R. Effectiveness of montelukast in the treatment of cough variant asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93(3):232–6.

Rai Z, Fowles H, Wright C, Howard J, Morice A. The effect of pH on citric acid cough challenge: a randomised control trial in chronic cough and healthy volunteers. Respir Physiol Neurobiol. 2018;257:51–4.

Ando A, Smallwood D, McMahon M, Irving L, Mazzone S, Farrell M. Neural correlates of cough hypersensitivity in humans: evidence for central sensitisation and dysfunctional inhibitory control. Thorax. 2016;71(4):323–9.

Mudge J. A radical and expeditious cure for a recent catarrhous cough. London: E. Allen; 1778.

Morice A, Menon M, Mulrennan S, Everett C, Wright C, Jackson J, Thompson R. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):312–5.

Al-Sheklly B, Mitchell J, Issa B, Collier T, Sen S, Webber-Ford J, Corfield D, Smith J. S35 Randomised control trial quantifying the efficacy of low dose morphine in a responder group of patients with refractory chronic cough. Thorax. 2017;72:A24–5.

Ryan N, Birring S, Gibson P. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet. 2012;380(9853):1583–9.

Vertigan A, Kapela S, Ryan N, Birring S, McElduff P, Gibson P. Pregabalin and speech pathology combination therapy for refractory chronic cough. Chest. 2016;149(3):639–48.

Albert R, Connett J, Bailey W, Casaburi R, Cooper J, Criner G, Curtis J, Dransfield M, Han M, Lazarus S, Make B, Marchetti N, Martinez F, Madinger N, McEvoy C, Niewoehner D, Porsasz J, Price C, Reilly J, Scanlon P, Sciurba F, Scharf S, Washko G, Woodruff P, Anthonisen N. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365(8):689–98.

Gibson P, Yang I, Upham J, Reynolds P, Hodge S, James A, Jenkins C, Peters M, Marks G, Baraket M, Powell H, Taylor S, Leong L, Rogers G, Simpson J. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2017;390(10095):659–68.

Kabra S, Pawaiya R, Lodha R, Kapil A, Kabra M, Vani A, Agarwal G, Shastri S. Long-term daily high and low doses of azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomized controlled trial. J Cyst Fibros. 2010;9(1):17–23.

Wong C, Jayaram L, Karalus N, Eaton T, Tong C, Hockey H, Milne D, Fergusson W, Tuffery C, Sexton P, Storey L, Ashton T. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):660–7.

Hodgson D, Anderson J, Reynolds C, Oborne J, Meakin G, Bailey H, Shaw D, Mortimer K, Harrison T. The effects of azithromycin in treatment-resistant cough. Chest. 2016;149(4):1052–60.

Broad J, Sanger G. The antibiotic azithromycin is a motilin receptor agonist in human stomach: comparison with erythromycin. Br J Pharmacol. 2013;168(8):1859–67.

Mertens V, Blondeau K, Pauwels A, Farre R, Vanaudenaerde B, Vos R, Verleden G, Van Raemdonck D, Dupont L, Sifrim D. Azithromycin reduces gastroesophageal reflux and aspiration in lung transplant recipients. Dig Dis Sci. 2009;54(5):972–9.

Burke J, Jackson W, Morice A. The role of high resolution oesophageal manometry in occult respiratory symptoms. Respir Med. 2018;138:47–9.

Berkhof F, Hertog N, Uil S, Kerstjens H, van den Berg J. Azithromycin and cough-specific health status in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic cough: a randomised controlled trial. Respir Res. 2013;14(1):125.

Bonvini S, Birrell M, Grace M, Maher S, Adcock J, Wortley M, Dubuis E, Ching Y, Ford A, Shala F, Miralpeix M, Tarrason G, Smith J, Belvisi M. Transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4 and airway sensory afferent activation: role of adenosine triphosphate. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):249–261.e12.

Fowles H, Rowland T, Wright C, Morice A. Tussive challenge with ATP and AMP: does it reveal cough hypersensitivity? Eur Respir J. 2017;49(2):1601452.

Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, Layton G, McCarthy B, Ford A, Smith J. P2X3 receptor antagonist (AF- 219) in refractory chronic cough: a randomised, double- blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2015;385(9974):1198–205.

Smith J, Allman D, Badri H, Miller R, Morris J, Satia I, Wood A, Trower K. The neurokinin-1 receptor antagonist orvepitant is a novel antitussive therapy for chronic refractory cough. Chest. 2020a;157(1):111–8.

Smith J, Kitt M, Butera P, Smith S, Li Y, Xu Z, Holt K, Sen S, Sher M, Ford A. Gefapixant in two randomised dose-escalation studies in chronic cough. Eur Respir J. 2020b;55(3):1901615.

Finger T, Danilova V, Barrows J, Bartel D, Vigers A, Stone L, Hellekant G, Kinnamon S. ATP signaling is crucial for communication from taste buds to gustatory nerves. Science. 2005;310(5753): 1495–9.

Garceau D, Chauret N. BLU-5937: a selective P2X3 antagonist with potent anti-tussive effect and no taste alteration. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:56–62.

Niimi A, Ishihara H, Hida H, Miyazaki S. Late breaking abstract- Phase 2a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study of novel P2X3 receptor antagonist S-600918 in patients with refractory cough. Eur Respir J. 2019;54

Morice A, Brown M, Lowry R, Higenbottam T. Angiotensin-converting enzyme and the cough reflex. Lancet. 1987;330(8568):1116–8.

Robinson T, Celermajer D, Bye P. How to stop ACE- inhibitor- induced cough. Lancet. 1997;350(9070): 3–4.