Nội dung

Đặc điểm búi giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan trên hình ảnh cắt lớp vi tính đa dãy

Roles of contrast-enhanced MSCT in indication of vascular PARTO for cirrhotic patients with gastric varices

Trần Thị Quỳnh*, Trịnh Hà Châu*, Lê Văn Khảng*, Vũ Đăng Lưu*

*Trung tâm điện quang Bệnh viện Bạch Mai

Tóm tắt

Giãn tĩnh mạch thực quản-dạ dày là nguyên nhân chính gây xuất huyết hiêu hóa cao ở bệnh nhân xơ gan. Nút tắc tĩnh mạch ngược dòng bằng plug (PARTO) là kĩ thuật xâm nhập tối thiểu, an toàn, hiệu quả cầm máu, ngăn ngừa tái phát cao trong bệnh lý giãn tĩnh mạch dạ dày đã được triển khai rộng rãi ở nhiều nước như Nhật Bản, Hàn quốc. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy (MSCT) cung cấp thông tin đầy đủ về đặc điểm của búi giãn tĩnh mạch dạ dày là phương pháp cần được thực hiện trước khi can thiệp PARTO.

Mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm hình ảnh búi giãn tĩnh mạch dạ dày trên cắt lớp vi tính đa dãy và phân loại theo Kiyosue. 2. Đối chiếu cắt lớp vi tính đa dãy với DSA hình ảnh búi giãn tĩnh mạch dạ dày ở các bệnh nhân có can thiệp ngược dòng PARTO.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện mô tả hồi cứu cắt ngang trên 91 bệnh nhân xơ gan, giãn tĩnh mạch dạ dày vào viện vì xuất huyết tiêu hóa được chụp MSCT trong khoảng thời gian từ tháng 4/2018 đến tháng 7/2020. Đặc điểm hình ảnh tĩnh mạch dạ dày, tĩnh mạch thực quản, bàng hệ của hệ cửa, tĩnh mạch thận trái được mô tả và phân loại búi giãn theo Kiyosue trên MSCT và đối chiếu với chụp mạch trên nhóm bệnh nhân được can thiệp ngược dòng PARTO.

Kết quả: Trong số 91 trường hợp giãn tĩnh mạch dạ dày; đa số đường kính tĩnh mạch dạ dày giãn ở mức độ trung bình từ 5-10mm (51 bệnh nhân), được cấp máu chủ yếu từ nhánh vị trái (84 bệnh nhân) và dẫn lưu về tĩnh mạch thực quản (60 bệnh nhân). Đường kính tĩnh mạch dạ dày giãn đo được trên MSCT có tương quan với số nhánh tĩnh mạch đến và không có tương quan với số nhánh tĩnh mạch đi. Các búi giãn tĩnh mạch dạ dày chủ yếu thuộc phân loại type 2B (~22%). Trong số 91 trường hợp, có 58 trường hợp có shunt vị thận, 2 trường hợp có shunt vị chủ, trong đó có 21 trường hợp xuất huyết tiêu hóa nặng phải tiến hành can thiệp PARTO; có 02 trường hợp không có shunt vị thận nhưng có xuất huyết tiêu hóa nặng phải tiến hành nút búi giãn tĩnh mạch dạ dày xuôi dòng PVTO. Đối với nhóm bệnh nhân được can thiệp PARTO thì đường kính shunt vị thận đo được trên CLVT và đo được trên DSA không có sự khác biệt với p=0,083.

Kết luận: Búi giãn tĩnh mạch dạ dày chủ yếu được cấp máu từ nhánh vị trái, và được dẫn lưu bởi tĩnh mạch thực quản và shunt vị thận. Khảo sát hình ảnh búi giãn tĩnh mạch dạ dày là cần thiết để xét có chỉ định PARTO hay không, để lựa chọn vật liệu phù hợp và tiên lượng hiệu quả của can thiệp PARTO.

Giới thiệu

Xơ gan là một bệnh lý thường gặp trong các bệnh lý đường tiêu hóa ở nước ta cũng như trên thế giới. Giãn tĩnh mạch thực quản – dạ dày là nguyên nhân chính gây xuất huyết tiêu hóa cao, trong đó xuất huyết tiêu hóa do vỡ tĩnh mạch dạ dày rất nặng, đòi hỏi phải truyền máu với số lượng nhiều, có tỷ lệ tử vong cao và mức độ kiểm soát phức tạp 1. Giãn tĩnh mạch dạ dày có tỷ lệ xuất huyết tiêu hoá tái phát cao (38%- 89%) 2 3.

Nút tĩnh mạch ngược dòng bằng bóng chèn (BRTO – Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration) được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1996 bởi Kanagawa và cộng sự 4, đã được ứng dụng rộng rãi ở Nhật Bản, Hàn Quốc, nhiều nước châu Á và một số nước châu Âu, Mỹ. Gần đây, kỹ thuật BRTO đã đươc cải tiến thành kỹ thuật PARTO, với nhiều ưu điểm.

Việc chẩn đoán giãn tĩnh mạch dạ dày có thể được thực hiện với nội soi hoặc siêu âm nội soi, tuy nhiên các phương pháp này không cung cấp thông tin chi tiết về nguồn tĩnh mạch đến, tĩnh mạch đi và các luồng shunt đặc biệt như shunt vị thận, vị chủ… Nhược điểm này được khắc phục với phương pháp chụp MSCT, với tính ưu việt trong chẩn đoán các bệnh mạch máu và tái tạo dựng ảnh hệ thống động mạch. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu đặc điểm hình ảnh MSCT búi giãn tĩnh mạch dạ dày trên 91 bệnh nhân xơ gan vào viện vì xuất huyết tiêu hóa để chỉ định can thiệp PARTO.

Đối tượng và phương pháp

Chọn bệnh nhân:

Các bệnh nhân được lựa chọn thỏa mãn các tiêu chuẩn: (1) vào viên vì xuất huyết tiêu hóa; (2) có chẩn đoán xác định xơ gan theo tiêu chuẩn của bộ y tế; (3) được chụp MSCT ổ bụng tại Trung tâm điện quang- BV Bạch mai

Kỹ thuật chụp:

Bệnh nhân được chụp đầy đủ các thì sau:

Thì trước tiêm

Thì động mạch: thời gian chụp được tự động tính bằng phần mềm thông qua việc đo đỉnh thay đổi tỷ trọng tại động mạch chủ xuống sau khi tiêm thuốc cản quang.

Thì tĩnh mạch cửa: chụp sau khi tiêm thuốc từ

Thuốc cản quang sử dụng: Với thuốc không ion hóa có nồng độ 300 mgI/ml (Xenetix 300):  tiêm với tốc độ 4ml/s, liều 1ml/kg cân nặng

Chụp từ vòm hoành đến khớp mu, tái tạo coronal, saggital, MIP, VR  

Phương pháp thu thập số liệu:

Nghiên cứu đặc điểm của búi giãn tĩnh mạch dạ dày dựa trên hình ảnh nội soi, MSCT, DSA; gồm các biến số sau:

Phân độ búi giãn tĩnh mạch thực quản theo hiệp hội nội soi Nhật Bản: (1) độ I: đk 10mm, kể cả dạng giả polyp số lượng nhiều.

Phân độ đường kính búi giãn tĩnh mạch dạ dày trên CT: (1) đk 5-10mm, (3) đk>10mm

Phân loại vị trí búi giãn tĩnh mạch dạ dày theo Sarin 5 thành 4 nhóm: GOV1: Giãn TMTQ lan xuống dạ dày phía bờ cong nhỏ; GOV2: Giãn TMTQ lan xuống dạ dày phía phình vị; IGV1: giãn TM phình vị đơn độc; IGV2: giãn TM tại các nơi khác của dạ dày 

Đặc điểm các nhánh tĩnh mạch đến của búi giãn: TM vị trái, TM vị sau, TM vị ngắn, TM vị mạc nối; đặc điểm các nhánh tĩnh mạch đi: TM thực quản, TM đơn, TM hoành dưới, các TM khác. Tính số lượng TM đến và TM dẫn lưu của búi giãn.

Đặc điểm của búi giãn: không có shunt/ có shunt: shunt vị thận/ vị chủ

Đường kính của shunt vị thận trên MSCT và DSA.

Phân loại búi giãn theo phân độ của Kiyosue 6 theo tĩnh mạch đến gồm các type A, B, C và theo tĩnh mạch đi gồm các type 1, 2, 3, 4.

Xử lý số liệu: thu thập các biến số lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 22. So sánh các đặc điểm về tỷ lệ của nhóm nghiên cứu bảng, kiểm định hệ số tương quan person đánh giá mối tương quan giữa số lượng tĩnh mạch đến và tĩnh mạch đi với kích thước đường kính tĩnh mạch dạ dày giãn. Sử dụng Sapiro test đánh giá mối tương quan giữa đường kính shunt vị thân đo được trên MSCT và DSA trên nhóm bệnh nhân có can thiệp PARTO. Kết quả được xem là có ý nghĩa thống kê khi p

Kết quả

91 bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu. Các đặc điểm cơ bản của búi giãn tĩnh mạch dạ dày trên nội soi và cắt lớp vi tính được trình bày trong bảng 1

Bảng 1. Đặc điểm cơ bản của nhóm bệnh nhân

Đặc điểm

Số BN

Đặc điểm

Số BN

Tuổi trung bình

54,2

TM đến

Vị trái

84

Giới nam/nữ

85/6

Vị sau

14

Nội soi

Phân độ giãn I/II/III

27/25/38

 

Vị ngắn

31

MSCT

Đường

kính

11

Vị mạc nối

16

5-10mm

51

TM đi

TQ

60

>10mm

29

Đơn

3

Vị trí

GOV1

26

Hoành dưới

3

GOV2

34

Khác

1 vị màng ngoài tim

IVG1

29

1 vú trong

IVG2

2

Ko có

27

Shunt

Vị thận

58

Đường kính cổ shunt

11

Vị chủ

3

5-10mm

22

Ko có

30

>10mm

25

Nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu hầu hết là nam (85 bệnh nhân chiếm 93,4%), với độ tuổi trung bình là 54,2. Mức độ giãn tĩnh mạch dạ dày trên nội soi của các bệnh nhân không có sự khác biệt đáng kể, giãn độ III chiếm tỷ lệ nhiều nhất 41,76% các trường hợp. Đường kính của tĩnh mạch dạ dày giãn chủ yếu ở nhóm 5-10mm chiếm 56,04%, sau đó là giãn >10mm chiếm 31,87%. Về phân bố vị trí của búi giãn thì chủ yếu là giãn từ tĩnh mạch thực quản lan xuống bờ cong nhỏ và tĩnh mạch phình vị (phân độ GOV) chiếm 65,93%. Búi giãn tĩnh mạch dạ dày chủ yếu được cấp máu từ nhánh vị trái chiếm 92,31% và chủ yếu được dẫn lưu bởi nhánh tĩnh mạch thực quản chiếm 65,93%. Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu thì có 2 trường hợp đặc biệt, búi giãn tĩnh mạch dạ dày được dẫn lưu bởi nhánh vị màng ngoài tim và nhánh vú trong. Trong số 91 trường hợp có 58 trường hợp có shunt vị thận (chiếm 73,74%), có 3 trường hợp có shunt vị chủ, trong đó có 1 trường hợp có cả shunt vị thận và vị chủ. Đối với nhóm có shunt vị thận thì shunt chủ yếu có đường kính >10mm chiếm 43,1% và 5-10mm chiếm 37,93%

Bảng 2. Mối tương quan giữa đường kính tĩnh mạch dạ dày giãn và số TM đến

 

1 mạch

2 mạch

≥ 3 mạch

Tổng

9

3

0

12

5-10mm

21

24

5

50

>10mm

7

19

3

29

Tổng

37

46

8

91

Bảng 3. Mối tương quan giữa đường kính tĩnh mạch dạ dày giãn và số TM đi

 

1 mạch

2 mạch

≥ 3 mạch

Tổng

10

0

0

10

5-10mm

34

3

0

37

>10mm

15

2

0

17

Tổng

59

5

0

64

Qua bảng 2 và 3, bằng phương pháp tính hệ số tương quan pearson, thu được kết quả:

Số tĩnh mạch đến có tương quan với đường kính tĩnh mạch giãn với R= 0,258; p=0,014

Số tĩnh mạch đi không có tương quan với đường kính tĩnh mạch giãn với R=9,329; p=0,758>0,05.

Bảng 4. Tỷ lệ các búi giãn tĩnh mạch dạ dày theo phân loại của Kiyosue

 

Type 1

Type 2

Type 3

Tổng %

Type A

9

16

0

27,47

Type B

11

20

0

34,07

Type C

1

3

0

4,39

Type D

16

15

0

34,07

Tổng %

40,66

59,34

0

100

Qua bảng 4. ta thấy nhiều nhất là phân loại Kiyosue 2B có 20 bệnh nhân chiếm 21,98%.

Hình 1. Bệnh nhân nam, 60 tuổi, vào viện vì xuất huyết tiêu hóa, (C) trên hình ảnh nội soi có giãn tĩnh mạch dạ dày độ III. (A), (B) Trên phim chụp MSCT axial quan sát thấy có giãn tĩnh mạch dạ dày vùng phình vị (IVG1) (mũi tên đỏ), trên coronal thấy có shunt vị thận nối giữa tĩnh mạch thận trái với búi giãn (mũi tên vàng). (D) bệnh nhân được can thiệp PARTO nút tắc shunt và búi giãn.

Hình 2. Bệnh nhân nam, 77 tuổi, vào viện vì xuất huyết tiêu hóa. (B) MSCT búi giãn tĩnh mạch từ thực quản lan xuống phình vị- phân độ GOV2 (mũi tên vàng). (A) tĩnh mạch dưới hoành trái nối trực tiếp từ tĩnh mạch chủ dưới đến búi giãn tĩnh mạch dạ dày (mũi tên xanh). (C) bệnh nhân được can thiệp nút búi giãn tĩnh mạch dạ dày ngược dòng qua tĩnh mạch dưới hoành trái

Bàn luận

Một phức hợp tĩnh mạch dạ dày giãn gồm có ba phần: tĩnh mạch đến- búi tĩnh mạch dạ dày giãn- tĩnh mạch dẫn lưu. Từ bảng 3.1, 3.2, 3.3 chúng tôi nhận thấy Chủ yếu các búi giãn tĩnh mạch dạ dày được cấp máu từ nhánh TM vị trái chiếm 92,31%, đứng thứ hai là nhánh TM vị ngắn chiếm 34,07%, số ít được cấp máu từ nhánh TM vị sau và vị mạc nối. Dẫn lưu của búi giãn tĩnh mạch dạ dày chiếm đa số là tĩnh mạch thực quản (chiếm ~70%), có 3 bệnh nhân có búi giãn tĩnh mạch dạ dày được dẫn lưu bởi tĩnh mạch đơn và 3 bệnh nhân có búi giãn tĩnh mạch dạ dày được dẫn lưu bởi nhánh hoành dưới. Có 2 trường hợp đặc biệt, 1 trường hợp dẫn lưu qua tĩnh mạch vị màng ngoài tim, 1 trường hợp dẫn lưu qua tĩnh mạch vú trong. 27 trường hợp chiếm 29,67% không có dẫn lưu bằng các tĩnh mạch mà những trường hợp này dẫn lưu về shunt vị thận hoặc vị chủ để đổ về tĩnh mạch chủ dưới. Về mối tương quan thì số tĩnh mạch đến có tương quan với đường kính tĩnh mạch giãn còn số tĩnh mạch đi thì không có tương quan, hay nói cách khác, số nhánh tĩnh mạch đến cấp máu cho búi giãn tĩnh mạch dạ dày càng nhiều thì đường kính tĩnh mạch giãn càng lớn.

Các búi giãn đa số được phân bố từ giãn tĩnh mạch thực quản lan xuống bờ cong nhỏ và tĩnh mạch phình vị (phân độ GOV chiếm 65,93%), giãn tĩnh mạch đơn độc tại vị trí phình vị chiếm 31,87%, giãn tại các vị trí khác của dạ dày chiếm rất ít, chỉ có 2,2%. Phù hợp với nghiên cứu của Hosking SW, Johnson AG có tỷ lệ bệnh nhân giãn tĩnh mạch dạ dày phân độ GOV là 74% 7. Trong số 91 bệnh nhân, có 58 bệnh nhân có shunt vị thận (chiếm 73,74%) phù hợp với nghiên cứu trước đấy từ 60-85% các trường hợp 8 có 03 bệnh nhân có shunt vị chủ, trong đó có 01 bệnh nhân có cả shunt vị thận và shunt vị chủ. Đối với tỷ lệ cao bệnh nhân có shunt vị thận, ngoài có chỉ định can thiệp PARTO nếu có xuất huyết tiêu hóa thì còn có những ảnh hưởng sau: Trong nghiên cứu 31 bệnh nhân của Watanabe và cộng sự, cho thấy bệnh não gan phổ biến hơn ở bệnh nhân giãn tĩnh mạch dạ dày (25%) sơ với bệnh nhân giãn tĩnh mạch thực quản (3%) có thể do sự gia tăng shunt vị thận, vị chủ ở bệnh nhân giãn tĩnh mạch dạ dày 9. Theo Ohnishi và cộng sự thì áp lực tĩnh mạch của lại tỷ lệ nghịch với sự xuất hiện và kích thước của shunt vị thận, nói cách khác, áp lực tĩnh mạch của giảm khi shunt vị thận phát triển 10. Trong số những bệnh nhân có shunt vị thận, chiếm phần lớn là các trường hợp shunt tạo với TM thận trái một góc tù (chiếm 89,66%) và nằm ở đoạn 1/3 giữa của tĩnh mạch thận (chiếm 82,76%), hai đặc điểm này là 2 đặc điểm thuận lợi để đưa bác sỹ can thiệp sheath đi từ tĩnh mạch thận trái vào shunt vị thận, từ đó nút tắc luồng shunt bằng plug thích hợp. Kích thước plug được chọn phụ thuộc vào đường kính shunt vị thận, thông thường sẽ lớn hơn trên 20% để đảm bảo độ vững chắc và tránh di lệch, còn đảm bảo không trào ngược dòng spongel. Có 2 loại plug I và II, với đường kính từ 6 đến 22mm, trong đó loại hai với thiết kế có thể vững hơn loại I, và đường kính tối đa lớn nhất là 22mm cho phép làm tắc shunt vị thận có đường kính lên đến 20mm, trong khi loại I chỉ là 16mm, tuy nhiên, nhược điểm là chi phí loại II cao gần gấp đôi loại I. Vì vậy việc đánh giá đường kính shunt vị thận trên MSCT rất có ý nghĩa trong việc chọn dụng cụ can thiệp hợp lý. 21 bệnh nhân được can thiệp PARTO, chúng tôi tiến hành đo đường kính cổ shunt vị thận trên DSA. Sau đó sử dụng Sapiro-test để so sánh giá trị trung bình của đường kính cổ shunt vị thận đo được trên MSCT và DSA thì kết quả hai giá trị này không có sự khác biệt với p= 0,083

Từ bảng 3.4, nghiên cứu 91 trường hợp và phân độ búi giãn tĩnh mạch theo Kiyosue thì:

Type 1 có 37 bệnh nhân (40,66%): có 1 mạch cấp máu cho GV, thường gặp nhất là vị trái (34 bệnh nhân), có 01 trường hợp là vị sau và 02 trường hợp là vị mạc nối. Trong can thiệp PARTO, trường hợp này là dễ điều trị nhất, vật liệu nút mạch đọng lại ở búi giãn tĩnh mạch dạ dày do áp lực cao của tĩnh mạch cửa sẽ trào ngược tối thiểu và chậm vào nhánh mạch đến này.

Type 2 có 54 bệnh nhân (59,34%): có nhiều mạch đến cấp máu cho GV, trong đó, tất cả bệnh nhân đều có một nhánh đến là vị trái (100%), ngoài ra nhánh còn lại là vị sau (13 bệnh nhân) và vị ngắn (30 bệnh nhân). Các nhánh tĩnh mạch giãn này có áp lực khác nhau, một trong những tĩnh mạch có áp lực thấp hơn sẽ đóng vai trò như một tĩnh mạch dẫn lưu khi búi giãn tĩnh mạch dạ dày bị nút tắc và có thể làm vật liệu nút mạch trôi về hệ tuần hoàn tĩnh mạch cửa.

Type III: không có bệnh nhân nào thuộc type 3, type này có nhiều nhánh tĩnh mạch đến và có shunt nối tĩnh mạch đến với tĩnh mạch đi. Do xuất hiện nhánh shunt này nên vật liệu nút mạch sẽ trào ngược về hệ thông cửa và không đi vào búi giãn tĩnh mạch dạ dày, do vật phải nút tắc nhánh shunt này trước khi nút búi giãn tĩnh mạch dạ dày.

Về phân theo tĩnh mạch dẫn lưu thì: type A: tĩnh mạch dẫn lưu là một luồng shunt duy nhất có 25 bệnh nhân (27,47%), type B: tĩnh mạch dẫn lưu là shunt vị thận hoặc vị chủ và một nhánh tĩnh mạch khác có 31 bệnh nhân (34,07%), type C: tĩnh mạch dẫn lưu là shunt vị thận hoặc vị chủ và nhiều nhánh tĩnh mạch khác có 4 bệnh nhân (4,39%), type D: không có shunt mà có nhiều nhánh tĩnh mạch dẫn lưu có 31 bệnh nhân (34,07%)

Vì vậy, đánh giá búi giãn tĩnh mạch dạ dày trên phim MSCT, phân độ giãn tĩnh mạch dạ dày theo Kiyosue giúp tiên lượng hiệu quả điều trị can thiệp PARTO.

Kết luận

MSCT là phương pháp tốt để đánh giá đặc điểm hình thái búi giãn tĩnh mạch dạ dày: tĩnh mạch đến, tĩnh mạch dẫn lưu, vị trí, kích thước của búi giãn, các shunt vị thận, vị chủ… từ đó đưa ra chiến lược điều trị thích hợp để điều trị trong trường hợp xuất huyết tiêu hóa cấp, trong đó, tìm shunt vị thận và đo đường kính cổ shunt để chỉ định can thiệp PARTO và sử dụng dụng cụ phù hợp là rất quan trọng.

Tài liệu tham khảo

Ryan BM, Stockbrugger RW, Ryan JM. A pathophysiologic, gastroenterologic, and radiologic approach to the management of gastric varices. Gastroenterology. 2004;126(4):1175-1189. doi:10.1053/j.gastro.2004.01.058

Endoscopic injection sclerosis in bleeding gastric varices – PubMed. Accessed August 25, 2020. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3488937/

Sarin SK. Long-term follow-up of gastric variceal sclerotherapy: an eleven-year experience. Gastrointest Endosc. 1997;46(1):8-14. doi:10.1016/s0016-5107(97)70202-5

Adams DH. Hepatology: a Textbook of Liver Disease, 4th edition. Gut. 2003;52(8):1230-1231.

Wani ZA, Bhat RA, Bhadoria AS, Maiwall R, Choudhury A. Gastric varices: Classification, endoscopic and ultrasonographic management. J Res Med Sci Off J Isfahan Univ Med Sci. 2015;20(12):1200-1207. doi:10.4103/1735-1995.172990

Kiyosue H, Mori H, Matsumoto S, Yamada Y, Hori Y, Okino Y. Transcatheter obliteration of gastric varices. Part 1. Anatomic classification. Radiogr Rev Publ Radiol Soc N Am Inc. 2003;23(4):911-920. doi:10.1148/ rg.234025044

Hosking SW, Johnson AG. Gastric varices: a proposed classification leading to management. Br J Surg. 1988;75(3):195-196. doi:10.1002/bjs.1800750303

Watanabe K, Kimura K, Matsutani S, Ohto M, Okuda K. Portal hemodynamics in patients with gastric varices. A study in 230 patients with esophageal and/or gastric varices using portal vein catheterization. Gastroenterology. 1988;95(2):434-440. doi:10.1016/0016-5085(88)90501-x

Watanabe K, Kimura K, Matsutani S, Ohto M, Okuda K. Portal hemodynamics in patients with gastric varices. A study in 230 patients with esophageal and/or gastric varices using portal vein catheterization. Gastroenterology. 1988;95(2):434-440. doi:10.1016/0016-5085(88)90501-x

Spontaneous porto-systemic shunts in liver cirrhosis: Clinical and therapeutical aspects. Accessed August 25, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7183860/