Đại cương
Đột quỵ não là một bệnh lý nguy hiểm có tỷ lệ tử vong cao. Đột quỵ nhồi máu não chiếm đa số với tỷ lệ khoảng trên 70% tổng số bệnh nhân đột quỵ. Khu vực tổn thương chia làm 2 vùng (xem bài: Đột quỵ nhồi máu não):
Vùng hoại tử ở trung tâm, tế bào không có khả năng hồi phục
Vùng thiếu máu tranh tối tranh sáng (penumbra), nếu được tái tưới máu kịp thời vẫn có cơ hội hồi phục.
Với mục đích tái thông mạch tắc sớm để cứu vãn vùng penumbra, hiện có 2 biện pháp điều trị cơ bản là dùng thuốc tiêu huyết khối và can thiệp nội mạch lấy bỏ cục tắc.
Sự hình thành và ly giải huyết khối
Sự hình thành huyết khối
Trong điều kiện bình thường nội mô mạch máu có các chất kháng đông ngăn cản sự kết dính của tiểu cầu và hoạt hóa các yếu tố đông máu. Khi lòng mạch có tổn thương sẽ kích hoạt gây hoạt hóa tiểu cầu và dòng thác đông máu.
Tiểu cầu hoạt hóa và kết dính sẽ giải phóng ra rất nhiều cytokine và tạo bề mặt phức hợp tương tác với dòng thác hoạt hóa các yếu tố đông máu. Trong sự hình thành cục máu đông thrombin có vai trò trung tâm, là cầu nối giữa hoạt hóa tiểu cầu và quá trình đông máu. Khi mạng lưới fibrin- tiểu cầu được hình thành sẽ giữ các tế bào hồng cầu và bạch cầu tạo nên cục máu đông. Tiến triển của cục máu đông phụ thuộc vào cân bằng giữa quá trình đông máu và ly giải huyết khối.
Quá trình ly giải huyết khối
Sự ly giải huyết khối thông qua việc phá vỡ các liên kết fibrin bởi plasmin, plasmin được hình thành trong hệ tuần hoàn sẽ làm thoái triển cả plasminogen trong máu và tại cục huyết khối thành những chất hòa tan được. Tiền chất của plasmin là plasminogen lưu hành trong máu và là một enzim không hoạt động.
Để chuyển plasminogen thành plasmin cần có sự tham gia của các chất hoạt hóa plasmin. Tuy nhiên các chất này lại bị ức chế bởi chất ức chế hoạt hóa plasminogen (plasminogen activating inhibitor – PAI). Trong máu lưu hành còn có alpha2- antiplasmin có vai trò ức chế các plasmin mới hình thành. Để quá trình ly giải huyết khối diễn ra, sự hoạt hóa plasminogen phải mạnh hơn quá trình ức chế bởi PAI và alpha2- antiplasmin.
Trong cục huyết khối, plsaminogen gắn với fibrin và tiểu cầu. Cấu trúc này làm mất vị trí gắn kết của alpha2- antiplasmin giúp cho quá trình hình thành plasmin trong cục huyết khối hiệu quả hơn. Cấu trúc trên không ảnh hưởng tới vị trí kết nối của rtPA vì thế khả năng hoạt hóa của rtPA không bị ảnh hưởng.
Các loại thuốc tiêu huyết khối
Các loại thuốc tiêu huyết khối
Streptokinase là một protine tổng hợp từ C ß- Hemolytic streptococci có thời gian bán hủy 16-90 phút, Streptokinase tác động thông qua việc gắn với plasmin tạo thành phức hợp có khả năng phân hủy plasminogen thành plasmin.
Urokinase là một Glycoprotein có thể tách ra từ tổ chức thận, có thời gian bán thải 9-12 phút. Khác với Streptokinase, Urokinase là một chất nội sinh nên không bị phản ứng mẫn cảm.
Cả Streptokinase và Urokinase đều là những chất hoạt hóa plasmin không đặc hiệu nên có nguy cơ làm giảm mạnh fibrinogen trong máu. Hiện nay do tăng cao nguy cơ chảy máu nên Streptokinase không còn được sử dụng.
rtPA (Recombinant Tisue Plasminogen Activator) (biệt dược Alteplase) được tổng hợp bởi tế bào nội mô và lưu hành trong máu với nồng độ thấp, có thời gian bán hủy 3-8 phút. rtPA có vị trí gắn kết đặc hiệu trên màng tiểu cầu và có tác dụng kết dính mạnh gấp 100 lần khi hoạt hóa tại phức hợp firbin- plasminogen. Hiện tại đây là thuốc tiêu huyết khối duy nhất được FDA chấp thuận cho điều trị nhồi máu não cấp.
rtPA được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ phê chuẩn dùng trong điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp từ năm 1996.
Một số chất khác: Một số chất khách như Reteplase, Tenecteplase , Destmoteplase… có thời gian bán hủy dài hơn và trong một số thử nghiệm bước đầu hứa hẹn kết quả. Tuy nhiên vẫn còn đang trong quá trình thử nghiệm.
Theo Hiệp hội tim mạch Mỹ: hiện không khuyến dùng streptokinase, ancrod, tenecteplase, reteplase, desmoteplase, urokinase để điều trị bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não [2]
Cơ chế tiêu huyết khối của rtpa
Điều trị tiêu huyết khối bằng rtpa đường tĩnh mạch
Chỉ định
Đột quỵ thiếu máu não cấp trong vòng 3 giờ đầu
5
CT scan sọ não hoặc MRI không có xuất huyết nội sọ
CT scan sọ não hoặc MRI: vùng đậm độ
Các triệu chứng thần kinh không tự nhiên mất đi
Không dùng thuốc chống đông đường uống hoặc nếu đang dùng thuốc chống đông nhưng INR ≤ 1,7
Nếu dùng heparin trong vòng 48 giờ trước, aPTT cần trong giới hạn bình thường
Số lượng tiểu cầu ≥ 100.000/mm3
Đường máu ≥ 50mg/dl (2,7mmol/l)
Bệnh nhân hoặc gia đình bệnh nhân hiểu rõ nguy cơ và lợi ích của biện pháp điều trị
Chống chỉ định
Không chắc chắn thời gian khởi phát
Đột quỵ hay chấn thương sọ não trong 3 tháng trước
Nhồi máu cơ tim trong vòng 3 tháng
Đại phẫu hay có chấn thương trầm trọng trong 14 ngày trước
Bệnh sử có xuất huyết não hay dị dạng mạch máu não.
Xuất huyết tiêu hóa hay đường tiết niệu trong 21 ngày trước.
Chọc động mạch nơi không băng ép được hay chọc dò tủy sống 7 ngày trước.
Tiền sử đột quỵ chảy máu não
Triệu chứng thần kinh cải thiện nhanh hoặc NIHSS
Tăng huyết áp kháng trị, không có khả năng kiểm soát đưa xuống mức ≤ 185/110 mmHg
Co giật lúc khởi bệnh
Có triệu chứng nghi ngờ chảy máu dưới nhện.
Viêm ngoại tâm mạc do nhồi máu cơ tim gần đây.
Đang dùng kháng đông hay INR > 1,7.
Prothrombin > 15 giây
Trị liệu Heparin trong 48 giờ trước đó.
Tiểu cầu 3
Fibrinogen
Đường máu dưới 2,7mmol/l hay > 22,2mmol/l
Phụ nữ có thai
Công tác khám, chẩn đoán và chuẩn bị bệnh nhân
Quy trình thu dung và xử trí bệnh nhân
Điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp bằng thuốc tiêu huyết khối là cuộc chạy đua khắc nghiệt về thời gian, không chỉ của bác sĩ đột quỵ mà của cả một hệ thống liên quan trong một chuỗi nhiệm vụ liên hoàn.
Bảng 1: Chuỗi cấp cứu đột qụy não 6D theo khuyến cáo của Hội tim mạch Mỹ
Xét nghiệm cần làm
Xét nghiệm cấp cứu đánh giá bệnh nhân nghi ngờ đột qụy nhồi máu não cấp
Chụp cắt lớp vi tính không tiêm thuốc cản quang hoặc cộng hưởng từ
Đường máu
Điện giải
Chức năng thận
Điện tim
Các dấu ấn thiếu máu cơ tim
Công thức máu
Nhóm máu
Đông máu: PT/INR
Chuẩn bị bệnh nhân
Kiểm soát huyết áp ≤ 185/110mmHg trước khi dùng thuốc rtPA. Do khoảng thời gian cửa sổ cho phép dùng rtPA rất ngắn nên những trường hợp tăng huyết áp kháng trị thì không tiến hành điều trị bằng rtPA.
Quy trình tiêu huyết khối bằng rtPA đường tĩnh mạch [2]
Actilyse lọ 50 mg kèm dung môi, tổng liều 0.9mg/kg (tối đa 90mg)
Đặt 2 đường truyền với kim luồn và khóa 3 chạc.
Pha thuốc: hút dung môi pha vào lọ thuốc lắc đều.
Tiêm Bolus 10% tổng liều trong vòng 1-2 phút, số thuốc còn lại đặt bơm tiêm điện truyền trong 60 phút. Sau tiêm liều Bolus tiến hành ngay chụp cắt lớp vi tính não để kiểm tra, nếu có dấu hiệu chảy máu não thì ngừng truyền rtPA.
Chuyển ngay bệnh nhân tới khoa điều trị tích cực hoặc đơn vị đột qụy não để theo dõi
Đánh giá thần kinh cách 15 phút một lần trong khi truyền, cách 30 phút một lần sau truyền kéo dài đến 6 giờ, sau đó cách 1 giờ một lần cho tới 24 giờ sau truyền.
Nếu bệnh nhân bị đau đầu dữ dội, tăng huyết áp, buồn nôn hoặc nôn: dừng truyền rtPA và chụp cắt lớp vi tính cấp cứu để kiểm tra
Đo huyết áp cách 15 phút một lần trong 2 giờ đầu và mỗi 30 phút trong 6 giờ tiếp, sau đó đo mỗi giờ cho tới 24 giờ sau dùng rtPA.
Đo huyết áp thường xuyên hơn nếu huyết áp ≥ 180/105mmHg; dùng thuốc kiểm soát huyết áp.
Trì hoãn đặt ống thông dạ dày, ống thông dẫn lưu bàng quang, ống thông động mạch
Chụp lại cắt lớp vi tính sau 24h và có thể bắt đầu dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu sau đó nếu không thấy biểu hiện chảy máu.
Biến chứng sau tiêu huyết khối rtpa đường tĩnh mạch
Chảy máu:
Chảy máu não:
Triệu chứng: đau đầu, buồn nôn/nôn, ý thức xấu đi. Chụp cắt lớp vi tính có hình ảnh chảy máu não.
Điều trị:
Dừng ngay rtPA nếu đang dùng
transamin 10mg/kg tĩnh mạch chậm và cryopricipitate 10ui
Huyết tương tươi đông lạnh
Aprotinin ống 100.000 KUI/10ml tiêm tĩnh mạch chậm 500.000KUI, sau đó duy trì 200.000KUI mỗi 4-6 giờ. Tổng liều tối đa 1000.000 KUI/24h
Điều trị theo phác đồ chảy máu não
Chảy máu ngoại sọ: chảy máu dạ dày, xuất huyết trong mắt, chảy máu chân răng…
Dừng ngay rtPA đang dùng
Xét nghiệm công thức máu, đông máu.
Dùng thuốc cầm máu như trên
Phản ứng quá mẫn: phát ban, mày đay, co thắt phế quản, phù mạch, hạ huyết áp
Xử trí: áp dụng phác đồ điều trị dị ứng và sốc phản vệ
Điều trị tiêu huyết khối bằng rtpa đường động mạch
Điều trị tiêu huyết khối đường động mạch có ưu thế là thuốc tập trung với nồng độ cao tại vùng có cục huyết khối nhưng ít ảnh hưởng toàn thân; đồng thời có thể đánh giá trực tiếp quá trình tái thông mạch. Tuy nhiên, kỹ thuật phức tạp và chỉ thực hiện được ở một số ít cơ sở chuyên khoa. Do vậy, tỷ lệ bệnh nhân được tiến hành điều trị tiêu huyết khối đường động mạch thấp hơn nhiều so với đường tĩnh mạch. Theo thống kê ở Mỹ trong vòng 3 năm (1999-2001) [8] thì trong số 1.796.513 bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não nhập viện, có 0,6% được điều trị tiêu huyết khối đường tĩnh mạch, và chỉ 0,07% được điều trị tiêu huyết khối đường động mạch.
Chỉ định
Thời gian trong vòng 6 giờ tính từ khi khởi phát. Riêng với động mạch sống nền, thời gian cửa sổ có thể dài hơn.
Có thể tiến hành ly giải cục máu đông đường động mạch trong trường hợp chống chỉ định ly giải cục máu đông đường tĩnh mạch như: quá 3 giờ tính từ khi khởi phát; bệnh nhân trải qua phẫu thuật gần đây, tắc mạch lớn…
Bệnh nhân được điều trị trong cơ sở chuyên khoa có khả năng can thiệp mạch não
Quy trình tiêu huyết khối bằng rtpa đường động mạch
Hiện chưa xây dựng được quy trình thống nhất cho kỹ thuật tiêu huyết khối đường động mạch.
Sau khi tiến hành chụp DSA, tiếp cận vị trí tắc, tiến hành bơm rtPA pha loãng 0,2mg/ml trực tiếp vào vị trí tắc. Chụp kiểm tra đánh giá trực tiếp sự tái thông mạch.
Theo dõi bệnh nhân sau tiêu huyết khối rtpa đường động mạch
Bất động chân thẳng bên chọc động mạch đùi 10 giờ
Theo dõi vết chọc động mạch đùi băng ép tăng cường nếu thấy dấu hiệu máu tụ (Hematoma)
Các chỉ tiêu theo dõi khác như r-TPA tĩnh mạch
Lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học
(Xem bài: Can thiệp mạch thần kinh ở bệnh nhân đột quỵ não)
Ngoài chỉ định riêng thì phương pháp can thiệp mạch lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học còn được lựa chọn là một khâu trong hệ thống liên hoàn biện pháp điều trị phục hồi tưới máu khi liệu pháp tiêu huyết khối thất bại.
Một số hướng nghiên cứu mới trong điều trị bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cấp bằng rtpa
Phát triển thuốc tiêu huyết khối mới có hiệu quả cao hơn và hạn chế tác dụng phụ
Mở rộng thêm thời gian cửa sổ điều trị.
Chỉ định điều trị căn cứ vào chẩn đoán hình ảnh hơn là căn cứ vào mốc thời gian: xác định tỷ lệ giữa vùng hoại tử với vùng penumbra.
Chỉnh mức liều rtPA: ưu tiên giảm liều rtPA đến mức tối đa mà có hiệu quả điều trị.
Các biện pháp điều trị phối hợp với thuốc rtPA để tăng hiệu quả: sóng siêu âm, hạ thân nhiệt…
Nghiên cứu sử dụng thuốc tiêu huyết khối ở trẻ em (dưới 18 tuổi)
Phụ lục
Các thuốc hạ huyết áp động mạch ở bệnh nhân đột qụy nhồi máu não cấp
Tài liệu tham khảo
Tiếng việt
Lê Văn Thành, Nguyễn Thị Kim Liên, Phan Công Tâm (2009), “Điều trị nhồi máu não cấp trong ba giờ đầu bằng thuốc tiêu sợi huyết”, Tai biến mạch máu não: hướng dẫn chẩn đoán và xử trí, NXBYH, Tr: 464-479
Nguyễn Minh Hiện, Phạm Đình Đài, Đặng Phúc Đức (2013), “Khuyến cáo xử trí sớm đột quỵ nhồi máu não”, Một số quan điểm về dự phòng, phát hiện, đánh giá và điều trị đột quỵ não của Hiệp hội Tim mạch Mỹ, NXBYH, Tr:42-64
Nguyễn Hồng Quân (2013), “Tiêu huyết khối trong điều trị đột quỵ nhồi máu não”, Tài liệu tập huấn đột quỵ não, Cục Quân y: 59-74
Nguyễn Văn Thông (2008), “Tiêu huyết khối, chống đông, dự phòng và điều trị các biến chứng trong đột quỵ”, Đột quỵ não: cấp cứu, điều trị, dự phòng, NXBYH, tr: 110-122
Tiếng anh
Department of Health, State of Western Australia (2011), “Protocol for Administering Alteplase in Acute Ischaemic Stroke”, Neurosciences and the Senses Health Network, February 2011
Gary A. Ford, Niaz Ahmed, Elsa Azevedo et al (2010), “Intravenous Alteplase for Stroke in Those Older Than 80 Years Old”, Stroke. 2010;41:2568-2574
Gregory W. Albers, MD, Chair; Pierre Amarenco; J. Donald Easton et al (2008), “Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)”, Chest. 2008; 133(6_suppl):630S-669S
Harold P. Adams, Thomas G. Brott, Anthony J. Furlan et al (1996), “Guidelines for Thrombolytic Therapy for Acute Stroke: A Supplement to the Guidelines for the Management of Patients With Acute Ischemic Stroke”, Circulation. 1996; 94: 1167-1174
Heinrich P. Mattle, Marcel Arnold, Dimitrios Georgiadis et al (2008), “Comparison of Intraarterial and Intravenous Thrombolysis for Ischemic Stroke With Hyperdense Middle Cerebral Artery Sign”, Stroke. 2008;39:379-383
Jacques De Keyser, Zuzana Gdovinová, Maarten Uyttenboogaart et al, (2007), “Intravenous Alteplase for Stroke : Beyond the Guidelines and in Particular Clinical Situations”, Stroke. 2007;38:2612-2618
Michael D. Hill, Philip A. Barber, Andrew M. Demchuk et al (2002), “Acute Intravenous-Intra-Arterial Revascularization Therapy for Severe Ischemic Stroke”, Stroke. 2002;33:279-282
Patrick D. Lyden et al, (2001), Thrombolytic Therapy for Stroke, Humana Press Inc
