Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư

Đại cương

Khái niệm

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) là thuật ngữ chung của hai biểu hiện lâm sàng chính, đó là huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi. Đây là một biến chứng thường gặp đe dọa tính mạng ở bệnh nhân ung thư (chiếm 20%), nguy cơ TTHKTM tăng 4 đến 7 lần ở người bệnh ung thư.

TTHKTM thường làm cho việc điều trị bệnh ung thư trở nên phức tạp hơn, đặc biệt là trong bối cảnh cần phải phẫu thuật, xạ trị, hóa trị… TTHKTM thường xuất hiện sau khi bệnh ung thư đã được chẩn đoán, tuy nhiên cũng có thể là triệu chứng xuất hiện nhiều tháng hoặc nhiều năm trước khi bệnh ung thư được chẩn đoán. TTHKTM là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai ở người bệnh ung thư, đồng thời làm tăng gấp 3 lần số ca nhập viện và làm tăng tổng chi phí chăm sóc sức khoẻ.

Phòng ngừa hiệu quả TTHKTM giúp làm giảm tỷ lệ biến chứng, tử vong và cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm gánh nặng kinh phí cho người bệnh cũng như hệ thống y tế.

Các yếu tố nguy cơ của tthktm trên người bệnh ung thư

Nhận diện người bệnh có nguy cơ bị TTHKTM là rất quan trọng để tối ưu hóa giữa nguy cơ và lợi ích của điều trị dự phòng TTHKTM ở người bệnh ung thư.

Nhiều yếu tố cần được xem xét khi đánh giá nguy cơ TTHKTM ở người bệnh ung thư và có thể được chia làm 4 nhóm: liên quan đến người bệnh, khối u, phương pháp điều trị và các dấu ấn sinh học (hình 1).

Hình 1. Yếu tố nguy cơ TTHKTM trên người bệnh ung thư

Điều trị dự phòng tthktm trên bệnh nhân ung thư

Chiến lược chung điều trị dự phòng tthktm

Bước 1	Đánh giá nguy cơ TTHKTM của các bệnh nhân nhập viện dựa vào các yếu tố nguy cơ nền và tình trạng bệnh lý của bệnh nhân
Bước 2	Đánh giá nguy cơ chảy máu, chống chỉ định của thuốc kháng đông.
Bước 3	Tổng hợp các nguy cơ, cân nhắc lợi ích của việc dự phòng và nguy cơ chảy máu khi phải dùng thuốc kháng đông, đặc biệt chú ý tới chức năng thận, bệnh nhân cao tuổi
Bước 4	Lựa chọn biện pháp dự phòng và thời gian dự phòng

Điều trị dự phòng tthktm trên bệnh nhân ung thư điều trị nội trú

Điều trị dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân nội khoa ung thư điều trị nội trú

Đánh giá nguy cơ TTHKTM trên bệnh nhân nội khoa ung thư điều trị nội trú

Bảng 1. Thang điểm PADUA đánh giá nguy cơ TTHKTM

Yếu tố nguy cơ	Điểm
Ung thư tiến triển	3
Tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch  (loại  trừ  huyết  khối  tĩnh mạch nông)	3
Bất động (do hạn chế của chính bệnh nhân hoặc do chỉ định của bác sĩ)	3
Tình trạng bệnh lý tăng đông đã biết	3
Mới bị chấn thương và/hoặc phẫu thuật (≤1 tháng)	2

Tuổi cao (≥70 tuổi)	1
Suy tim và/hoặc suy hô hấp	1
Nhồi máu cơ tim cấp hoặc nhồi máu não cấp	1
Nhiễm khuẩn cấp và/hoặc bệnh cơ xương khớp do thấp	1
Béo phì (BMI ≥30)	1
Đang điều trị hormone	1
Tổng điểm
Tổng điểm ≥4: Nguy cơ cao bị TTHKTM: cần điều trị dự phòng

Bảng 2. Thang điểm Khorana đánh giá nguy cơ TTHKTM ở bệnh nhân ung thư hóa trị

Đặc điểm bệnh nhân		Điểm nguy cơ
Yếu tố liên quan ung thư
Vị trí nguy cơ rất cao (ung thư biểu mô tuyến tụy, dạ dày)		2
Vị trí nguy cơ cao (phổi, lymphoma, phụ khoa, bàng quang, tinh hoàn)		1
Yếu tố nguy cơ huyết học
Số lượng tiểu cầu trước hóa trị ≥350G/L		1
Hemoglobin		1
Số lượng bạch cầu trước hóa trị ≥11G/L		1
Yếu tố bệnh nhân
BMI ≥35kg/m2		1
Tổng điểm	Nhóm nguy cơ	Nguy cơ TTHKTM
0	Thấp	0,8%-3%
1,2	Trung bình	1,8%-8,4%
≥3	Cao	7,1%-41%

Đánh giá nguy cơ xuất huyết, chống chỉ định thuốc kháng đông

Bảng 3. Thang điểm IMPROVE đánh giá nguy cơ xuất huyết

Yếu tố nguy cơ	Điểm
Loét dạ dày – tá tràng tiến triển	4,5
Chảy máu trong vòng 3 tháng trước nhập viện	4
Số lượng tiểu cầu	4
Tuổi ≥85	3,5
Suy gan (xét nghiệm đông máu có INR >1,5)	2,5
Suy thận nặng (mức lọc cầu thận 2)	2,5
Đang nằm điều trị tại khoa hồi sức tích cực	2,5
Catheter tĩnh mạch trung tâm	2
Bệnh thấp khớp	2

 

Yếu tố nguy cơ	Điểm
Đang bị ung thư	2
Tuổi 40-84	1,5
Giới nam	1
Suy thận trung bình (mức lọc cầu thận 30-59ml/phút/1,73m2)	1
Tổng điểm ≥7: Nguy cơ chảy máu nặng, hoặc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng

Bảng 4. Chống chỉ định của thuốc kháng đông

Chống chỉ định tuyệt đối	Chống chỉ định tương đối (Thận trọng)
Suy thận nặng Suy gan nặng Xuất huyết não Tình trạng xuất huyết đang tiến triển (Ví dụ: xuất huyết do loét dạ dày – tá tràng). Tiền sử xuất huyết giảm tiểu cầu Dị ứng thuốc chống đông. Rối loạn đông máu bẩm sinh hoặc mắc phải.	Chọc dò tủy sống Đang dùng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (aspirin, clopidogrel..) Số lượng tiểu cầu Tăng huyết áp nặng chưa được kiểm soát (HA tâm  thu >180mmHg, và/hoặc HA tâm trương >110mmHg). Mới phẫu thuật sọ não, phẫu thuật tủy sống hay có xuất huyết nội nhãn cầu. Phụ nữ ở giai đoạn chuẩn bị chuyển dạ với nguy cơ chảy máu cao (rau tiền đạo..).
Không dùng kháng đông khi có 1 trong các yếu tố nêu trên. Nên lựa chọn phương pháp dự phòng cơ học.	Trì hoãn dùng kháng đông cho đến khi nguy cơ xuất huyết đã giảm.

Khuyến cáo dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân ung thư nội khoa điều trị nội trú

Khuyến cáo	Mức khuyến cáo	Mức chứng cứ
Kháng đông phòng ngừa nên được chỉ định cho bệnh nhân ung thư nhập viện vì bệnh nội khoa cấp tính hoặc hạn chế trong việc tự đi lại nếu không có chống chỉ định.	1	A
Bệnh nhân nhập viện kèm ung thư đang tiến triển và không có  yếu tố nguy cơ nào khác cũng cần được xem xét phòng ngừa TTHKTM bằng thuốc nếu không có chống chỉ định của thuốc kháng đông.	2	C
Hiện chưa có đủ dữ liệu để phòng ngừa TTHKTM ở bệnh nhân ung thư nhập viện vì mổ nhỏ hoặc hóa trị liệu ngắn ngày hoặc nhập viện để ghép tủy hoặc tế bào gốc.	1	B

Điều trị dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân ung thư phẫu thuật

Phân tầng nguy cơ TTHKTM trên bệnh nhân ung thư phẫu thuật

 

Bảng 5. Phân tầng nguy cơ TTTMHK ở bệnh nhân phẫu thuật theo thang điểm Caprini

1 điểm	2 điểm	3 điểm	5 điểm
Từ 41 đến 60 tuổi	Từ 61-74 tuổi	≥75 tuổi	Đột quỵ
Nhồi máu cơ tim cấp (	Đại phẫu >45 phút	Tiền sử TTHKTM	Đa chấn thương (
Béo phì (BMI >25kg/m2)	Phẫu thuật nội soi (>45 phút)	Giảm tiểu cầu do heparin	Chấn thương tủy sống cấp (
Được chẩn đoán là bệnh phổi nặng (như viêm phổi)	Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm	Gia đình có cha mẹ hoặc anh chị em bị TTHKTM	Gãy cổ xương đùi, chậu hoặc chi dưới
Tiền sử viêm đường ruột (bệnh Crohn)	Bó bột chân hoặc nẹp vít (	Kháng đông lupus dương tính	Phẫu thuật khớp
Suy tim sung huyết (	Bất động >72giờ	Tăng kháng thể cardiolipin
Nhiễm trùng huyết (	Đã hoặc đang có bệnh lý ác tính	Đột biến Gen prothrombin G20210A
Suy tĩnh mạch		Yếu tố V Leiden
Chức năng phổi bất thường		Tăng đông bẩm sinh hoặc mắc phải
Bệnh nhân  nội  khoa  đang  nghỉ  ngơi  tại giường.		Tăng homocysteine huyết thanh
Phù chi dưới
Dùng thuốc ngừa thai hoặc điều trị hormone thay thế.
Mang thai hoặc sau sinh (
Tiền sử thai chết lưu, sẩy thai tự nhiên nhiều lần (≥3 lần) không rõ nguyên nhân, sinh non kèm nhiễm độc huyết hoặc thai chậm phát triển.
Tổng điểm: Nguy cơ thấp: 0-1 điểm Nguy cơ trung bình: 2 điểm Nguy cơ cao: 3-4 điểm Nguy cơ rất cao: ≥5 điểm

Xem xét chống chỉ định của thuốc kháng đông (bảng 4)

Khuyến cáo dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân ung thư phẫu thuật

Khuyến cáo	Mức khuyến cáo	Mức chứng cứ
Tất cả bệnh nhân ung thư phải phẫu thuật cần được dự phòng TTHKTM một cách hệ thống, tùy vào từng loại phẫu thuật.	1	A
Các biện pháp cơ học không nên được dùng đơn độc ở bệnh nhân không có nguy cơ cao bị xuất huyết.	1	B
Các biện pháp cơ học có thể được thêm vào cùng với phòng ngừa bằng thuốc ở bệnh nhân nguy cơ cao nhưng nên dùng  thuốc trước, trừ khi có chống chỉ định phòng ngừa bằng thuốc.	2	C
Thời gian phòng ngừa ít nhất là 7-10 ngày. Đối với những phẫu thuật nguy cơ cao như phẫu thuật ung thư vùng bụng hoặc vùng chậu, thời gian phòng ngừa nên là 4 tuần.	1	A
Ở bệnh nhân phẫu thuật nội soi vùng bụng và chậu cũng có chỉ định phòng ngừa TTHKTM	2	C

Điều trị dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân ung thư với catheter tĩnh mạch trung tâm

Catheter tĩnh mạch trung tâm ngày càng được sử dụng nhiều ở bệnh nhân ung thư, làm tăng nguy cơ TTHKTM ở chi trên. Nên chọn tĩnh mạch cảnh bên phải hơn là tĩnh mạch dưới đòn. Các hướng dẫn gần đây nhất của ASCO, ESMO, NCCN, ACCP không khuyến cáo phòng ngừa thường quy TTTMHK ở người bệnh ung thư với catheter tĩnh mạch trung tâm (mức bằng chứng: 1B).

Điều trị dự phòng tthktm trên bệnh nhân ung thư ngoại trú

Đánh giá nguy cơ TTHKTM trên bệnh nhân ung thư ngoại trú hóa trị

Bệnh nhân ung thư ngoại trú đang dùng hóa trị và có thể tự đi lại được: nên đánh giá nguy cơ TTTMHK bằng thang điểm Khorana (xem bảng 2). Nguy cơ TTHKTM nên được đánh giá lúc khởi đầu hóa trị và định kỳ sau đó.

Khuyến cáo dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân ung thư  điều  trị  ngoại trú

Khuyến cáo	Mức khuyến cáo	Mức chứng cứ
Phòng ngừa thường quy TTHKTM bằng thuốc ở người bệnh ung thư còn tự đi lại được không được khuyến cáo.	1	B
Phòng ngừa TTTMHK được chỉ định ở bệnh nhân đa u tủy xương đang điều trị bằng thalidomide hoặc lenalidomide kèm hóa trị hoặc dexamethasone; bệnh nhân bị biến cố thuyên tắc động mạch (đột quỵ, nhồi máu cơ tim). Các tác nhân được dùng là heparin trọng lượng phân tử thấp, warfarin  hoặc aspirin. Bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ nào hoặc chỉ có 1 yếu tố nguy cơ của TTHKTM nên phòng ngừa bằng aspirin. Bệnh nhân có từ 2 yếu tố nguy cơ của TTHKTM trở lên nên được phòng ngừa bằng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc warfarin. Tất cả bệnh nhân dùng  thalidomide hoặc lenalidomide kèm dexamethasone liều cao hoặc doxorubicin được đề nghị dùng heparin trọng lượng phân tử thấp.	1	B
Dự phòng TTHKTM bằng heparin trọng lượng phân tử thấp ở bệnh nhân  có điểm Khorana ≥3 hoặc ung thư tụy đang tiến triển.	1	B

Biện pháp dự phòng tthktm trên bệnh nhân ung thư

Biện pháp chung

Bệnh nhân được khuyến khích ra khỏi giường bệnh vận động sớm và thường xuyên.

Biện pháp cơ học

Biện pháp cơ học gồm có bơm hơi áp lực ngắt quãng, tất chun, băng chun áp lực y khoa (áp lực 16-20mmHg).

Biện pháp dược lý

Thuốc	Liều chuẩn	Liều cho bệnh nhân béo phì (BMI ≥40kg/m2)
Heparin trọng lượng phân tử thấp Enoxaparn Dalteparin	40mg tiêm dưới da mỗi ngày	Cân nhắc 40mg tiêm dưới da mỗi 12 giờ
	5.000 đơn vị tiêm dưới da mỗi ngày	Cân nhắc 7.500 đơn vị tiêm dưới da mỗi ngày
Fondaparinux	2,5mg tiêm dưới da mỗi ngày	Cân nhắc 5mg tiêm dưới da mỗi ngày
UFH	5.000 đơn vị tiêm dưới da mỗi 8-12 giờ	Cân nhắc 7.500 đơn vị tiêm dưới da mỗi 8 giờ.
Aspirin	81-325mg mỗi ngày (Dành cho bệnh nhân đa u tủy xương có nguy cơ thấp)
Warfarin	Mục tiêu INR: 2-3 (ESMO và Hội Tim mạch Việt Nam không khuyến cáo)

Các thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới (Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) chưa được khuyến cáo dùng phòng ngừa TTHKTM ở bệnh nhân ung thư vì chưa có dữ liệu an toàn, tương tác thuốc với các thuốc hóa trị, nội tiết, liệu pháp nhắm đích khác.

Trường hợp cân nhắc bệnh nhân ung thư không nên dự phòng tthktm

Bệnh nhân từ chối điều trị chống đông

Không điều trị tích cực do:

Thời gian sống còn ngắn, tiên lượng xấu.

Nguy cơ cao.

Không có kế hoạch can thiệp ung thư hiệu quả.

Không đem lại lợi ích trong chăm sóc giảm nhẹ như giảm sự khó thở, ngăn ngừa phù chi.

Không có lý do hợp lý tạo thêm gánh nặng điều trị chống đông:

Đau do tiêm thuốc.

Thường xuyên theo dõi do lấy máu tĩnh mạch.

Không có điều kiện theo dõi và chỉnh liều.

Xử trí các biến chứng khi dự phòng tthktm

Xử trí khi chảy máu

Tùy thuộc vào mức độ xuất huyết có thái độ xử trí khác nhau:

Mức độ nhẹ: xuất huyết tại chỗ tiêm, không có rối loạn về xét nghiệm đông máu thì xử trí bằng theo dõi.

Mức độ trung bình và nặng: dừng thuốc, lựa chọn biện pháp dự phòng cơ học trong thời gian ngừng kháng đông và xem xét dùng thuốc đối kháng, cụ thể như sau:

Heparin không phân đoạn: trung hòa bằng protamine sulfate (1mg protamine trung hòa được 100UI heparin). Thời gian bán hủy của heparin từ 30-60 phút. Nếu không định lượng được heparin trong máu, chỉ cần tiêm tĩnh mạch chậm 25-50mg protamine, sau đó kiểm tra lại chức năng đông máu (aPTT, INR).

Heparin trọng lượng phân tử thấp: tỷ lệ chảy máu do heparin trọng lượng phân tử thấp rất hiếm. Trong trường hợp chảy máu nặng, có thể trung hòa bằng protamine sulfate. Nếu enoxaparin được dùng trong vòng 8 giờ, liều protamine là 1mg cho 1mg enoxaparin; nếu quá 8 giờ, liều protamine là 0,5mg cho 1mg enoxaparin. Nếu quá 12 giờ  thì không cần dùng protamine để trung hòa.

Fondaparinux: không trung hòa được bằng protamine sulfate do fondaparinux không gắn kết với chất này.

Xử trí khi giảm tiểu cầu do heparin

Giảm tiểu cầu do heparin là tình trạng giảm số lượng tiểu cầu sau khi điều trị bằng heparin, tiểu cầu

Thời điểm xét nghiệm tiểu cầu: mỗi 2-3 ngày, kể từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 14 tới khi dừng heparin.

Chẩn đoán: Đánh giá nguy cơ bị giảm tiểu cầu do heparin bằng thang điểm 4T của ISTH (bao gồm: giảm tiểu cầu, thời điểm giảm tiểu cầu, hậu quả gây huyết khối,  các nguyên nhân khác của giảm tiểu cầu). Xét nghiệm: kháng thể kháng PFF4-Heparin ở những bệnh nhân có xác suất lâm sàng cao hoặc trung bình bị giảm tiểu cầu do heparin.

Điều trị: Ngừng mọi điều trị heparin với bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc trung bình. Sử dụng thuốc kháng đông thay thế là fondaparinux.

Tài liệu tham khảo

Hội Tim mạch học Việt Nam (2016). Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học. 445-446.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Kahn SR, Lim W, Dunn AS et al (2012). Prevention of VTE in Nonsurgical Patients, Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. Chest 2012; 141(2): e195S-e226S.

Liew NC, Alemany GV, Angchaisuksiri Pet al (2017). Asian venous thromboembolism guidelines: updated recommendations for the prevention of venous thromboembolism. Int Angiol; 36(1):1-20.

National Comprehensive Cancer Network. (2019). Cancer – Associated Venous Thromboembolic Disease, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

D.Farge, P. Debourdeau, M. Beckers et al (2013). International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11: 56-70.

Joseph A. Caprini (2005). Thrombosis Risk Assessment as a Guide to Quality Patient Care. Dis Mon; 5170-78.

Kearon C, Akl EA, Comerota AJ (2012). Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edition. American College of Chest Physicians Evidence – Based Clinical Practice Guidelines. Chest (141), pp. e419S-494S.

Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, et al (2013). American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol;31(17): 2189-2204.

Mandala, A Falanga (2011). Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 22 (supplement 6).