What every intensivist should know about Tocilizumab
Daniel Andrea Hofmaenner, Pedro David Wendel Garcia, Christoph Camille Ganter, Silvio D. Brugger, Philipp Karl Buehler and Sascha David
Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1
Các chiến lược điều trị chống lại bệnh do vi rút corona (COVID) -19 đã được nghiên cứu kể từ khi ghi nhận SARS-CoV-2. Các chiến lược chống virus như Remdesivir đã cho thấy hiệu quả trong giai đoạn đầu của bệnh [1]. Sự tiến triển thường được thúc đẩy bởi phản ứng của vật chủ bị rối loạn điều chỉnh, kích hoạt kiểu hình tăng viêm. Ở trạng thái này, thuốc chống nhiễm trùng kém hơn so với chiến lược chống viêm. Dexamethasone cải thiện khả năng sống sót ở bệnh nhân COVID-19 bị viêm phổi cần thở oxy [2]. Tocilizumab – một kháng thể kháng thụ thể IL-6 ở người (IL-6R) được nhân tính hóa thuộc phân lớp IgG1 – đã được chú ý do có lợi ích hiệp đồng tiềm năng về khả năng sống sót [3], đặc biệt là ở một số quần thể nhỏ nhất định. Tocilizumab không còn xa lạ với các bác sĩ thấp khớp vì nó đã được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh lý khác nhau như viêm khớp dạng thấp.
Mặc dù một số bác sĩ hồi sức đã có kinh nghiệm với Tocilizumab để kiểm soát hội chứng giải phóng cytokine liên quan đến CAR-T (CRS, cytokine release syndrome), nhưng nó vẫn là một thứ xa lạ trong vũ khí của những bác sĩ hồi sức. Tuy nhiên, nhiều đồng nghiệp đã sử dụng loại thuốc này dựa trên dữ liệu gần đây để điều trị COVID-19 nghiêm trọng. Với các đặc điểm sinh học chưa biết của nó trong bối cảnh chăm sóc quan trọng, chúng tôi đã phân tích quá trình dọc của IL-6, cùng với protein phản ứng C (CRP), procalcitonin (PCT) và số lượng bạch cầu ở 16 bệnh nhân COVID-19 (Hình 1). Các đặc điểm cơ bản và kết quả được chứng minh trong Bảng 1. Tocilizumab hầu như chỉ được dùng nếu có sự tiến triển của bệnh (tức là yêu cầu thông khí xâm lấn ở những bệnh nhân thở oxy lưu lượng cao hoặc xấu đi ở những bệnh nhân được thở máy xâm nhập) mặc dù đã sử dụng steroid trước đó. Ngoài các tác dụng phụ được báo cáo [3], chúng tôi muốn làm nổi bật các hiện tượng sau:
Tăng il-6:
Nồng độ IL-6 trong huyết thanh tăng nhanh và sâu (lên đến 38 ×), đạt đỉnh vào khoảng ngày thứ 3-5 và tăng cao trong nhiều ngày sau khi dùng Tocilizumab. Sự gia tăng có thể so sánh được cũng đã được mô tả trong các nghiên cứu khác [4].
Hình 1 Diễn biến dọc hơn 20 ngày sau khi dùng Tocilizumab ở 16 bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng. Các đốm màu ở hộp-và-râu (box and whiskers blots) cùng với vùng có màu cho thấy mức độ lưu hành của: a. Interleukin (IL)-6, b. protein phản ứng C (CRP), c. procalcitonin (PCT) và d. bạch cầu. Ngày 0 = dùng Tocilizumab (8 mg/kg thể trọng, tối đa: 800 mg)
Ức chế crp:
Theo các tài liệu trước đây [4], phong tỏa IL-6R dẫn đến ức chế lâu dài các tác nhân gây hiệu ứng hạ nguồn như CRP. Trong nhóm thuần tập của chúng tôi, hiệu ứng này được quan sát thấy trong khoảng 14 ngày khiến việc sử dụng nó trên lâm sàng như một dấu ấn sinh học của nhiễm trùng là vô dụng (“điểm mù CRP”).
Số lượng bạch cầu và pct không thay đổi:
Mặc dù có độ nhạy và độ đặc hiệu hạn chế, số lượng bạch cầu và PCT không bị ảnh hưởng bởi Tocilizumab và có thể cung cấp thêm thông tin trong “điểm mù CRP”. Tuy nhiên, sự liên quan của những hiện tượng này vẫn chưa được làm sáng tỏ trong COVID-19 và cần được nhìn nhận trong bối cảnh riêng lẻ.
Ngoài ra, chúng tôi muốn làm nổi bật hai khía cạnh quan trọng khi quản lý Tocilizumab:
Tăng nguy cơ nhiễm trùng:
Phong tỏa IL-6R làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng và không được sử dụng trong nhiễm trùng huyết. Các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, vi rút và nhiễm trùng cơ hội đã được báo cáo [5].
Bảng 1 Đặc điểm cơ bản và kết quả của 16 bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng
Phát triển/làm nặng thêm bệnh não:
Do dược lực học của nó, Tocilizumab không thể vượt qua hàng rào máu não nhưng làm tăng lượng IL-6 lưu hành (một phân tử nhỏ có thể dễ dàng làm như vậy) lên đến 3800%. Hiện tượng gây ra bệnh não này được biết đến từ CRS liên quan đến CAR-T và cần được xem xét khi dùng Tocilizumab cho bệnh nhân tỉnh táo (đặc biệt trong tình trạng mê sảng) [6]. Trong khi nó đã được sử dụng trong ngữ cảnh CAR-T theo thuật toán tiêu chuẩn thường là trước steroid, trong COVID-19, tác dụng của Tocilizumab có thể khác sau khi sử dụng steroid trước.
Về mặt cơ học, người ta đã đề xuất rằng sự gia tăng IL-6 là kết quả của quá trình phong tỏa IL-6R, ức chế sự nội hóa của IL-6 sau khi thắt chặt với thụ thể của nó. Nói cách khác, IL-6R bị chặn sẽ giải phóng IL-6 tích lũy vào tuần hoàn. Người ta có thể suy đoán rằng sự gia tăng IL-6 nhất định phản ánh sự sản xuất cục bộ của nó trong phổi bị viêm và sự gia tăng này thậm chí có thể hữu ích để dự đoán đáp ứng Tocilizumab trên lâm sàng. Trong nhóm thuần tập khá nhỏ của chúng tôi, không có sự khác biệt nào giữa những người sống sót và những người không sống sót có thể được phát hiện, nhưng một thử nghiệm có kiểm soát sẽ là mong muốn.
