Quản lý sinh sản và thai kỳ trong bệnh β-thalassemia

Những tiến bộ trong chăm sóc sức khỏe ban đầu đối với bệnh β-thalassemia thể nặng bằng truyền máu và thải sắt phù hợp giúp cải thiện tỉ lệ sống còn của bệnh nhân đến tuổi trưởng thành. Hiện nay, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được cải thiện đáng kể, việc mong muốn có một gia đình là nguyện vọng quan trọng của nhiều bệnh nhân.

Mặc dù sinh sản tự nhiên có thể xảy ra ở những bệnh nhân được truyền máu và thải sắt tốt, nhưng phần lớn bệnh nhân vô sinh do suy sinh dục vì giảm hormon hướng dục, hậu quả của ứ sắt do truyền máu (Chatterjee và Katz, 2000) và cần Kỹ thuật trợ giúp sinh sản (ART)

Những bệnh nhân β-thalassemia thể nặng mang thai sẽ có nguy cơ cao cho mẹ và em bé, do vậy mang thai có kế hoạch là cần thiết cho cả sinh tự nhiên và có hỗ trợ. Tuy nhiên, với những tư vấn trước mang thai của bác sĩ huyết học, chuyên viên sinh sản, tim mạch, sản khoa, cùng với điều dưỡng chuyên khoa, những nguy cơ này có thể giảm đến mức tối thiểu.

Điều trị những bệnh nhân thalassemia thể trung gian và bệnh nhân thalassemia thể nặng thì giống nhau, chỉ có vài khác biệt nhỏ. Bệnh nhân thalassemia thể nặng lớn tuổi thường giảm khả năng sinh dục do giảm hormon hướng dục và không thể có thai tự nhiên, trong khi bệnh nhân thalassemia thể nhẹ có khả năng sinh sản do trục tuyến yên – sinh dục nguyên vẹn (Chatterjee và Katz, 2000; Skordis, Christou và cs., 1998). Hơn nữa, khi mang thai, những bệnh nhân thalassemia thể trung gian gia tăng nguy cơ huyết khối và cần truyền máu trong thai kỳ, còn thể nặng thì ngoài những biến chứng do ứ sắt còn có thêm nguy cơ thuyên tắc huyết khối, đặc biệt ở những bệnh nhân được cắt lách và có kháng thể tự miễn.

Điều trị sinh sản

Mặc dù 80-90% bệnh nhân thalassemia bị suy sinh dục do giảm hormon hướng dục, chức năng sinh dục thường vẫn còn nguyên vẹn chứng tỏ rằng khả năng sinh sản vẫn có thể phục hồi, nghĩa là có thể dùng hormon hướng dục ngoại sinh thông qua trục hạ đồi tuyến yên gây rụng trứng ở nữ và tạo tinh trùng ở nam. Tuy nhiên, những rối loạn nội tiết khác như tiểu đường, suy giáp cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị sinh sản và điều chỉnh những rối loạn này bằng chăm sóc đặc biệt là cần thiết. Tỉ lệ có thai tự nhiên cũng giống như có thai từ liệu pháp kích thích sinh giao tử đã được ghi nhận ở bệnh nhân β-thalassemia nam và nữ (Aessopos và cs., 1999)

Điều trị vô sinh cần phải tham vấn trước mang thai cẩn thận đối với mỗi cặp vợ chồng (xem bên dưới). Đánh giá khả năng sinh sản của bệnh nhân thalassemia cũng nên đánh giá người bạn đời theo những chỉ tiêu chuẩn (xem http : //www.rcog.org.uk). Việc chọn lựa phương pháp sinh sản phụ thuộc vào hai yếu tố: (a) đặc điểm mang gen di truyền của người bạn đời, và (b) vị trí tổn thương  của trục hạ đồi-tuyến yên-sinh dục.

Nếu cả hai người đều mắc bệnh β-thalassemia đồng hợp tử thì sử dụng tế bào sinh dục cho là lựa chọn lý tưởng. Sử dụng tinh trùng cho được ưa lựa chọn hơn vì tinh trùng có thể tìm được dễ dàng hơn từ ngân hàng tinh trùng. Trong khi việc dùng trứng cho phức tạp hơn về mặt kỹ thuật mà tỉ lệ thành công thì không thể tiên đoán được (tổng quan của Deech, 1998). Nếu người bạn đời dị hợp tử thì có một sự lựa chọn khác nữa là chẩn đoán di truyền trước cấy ghép (PGD: Pre-implantation Genetic Diagnosis), khi đó chẩn đoán được thực hiện trước khi mang thai. Phương pháp này có thể dễ chấp nhận hơn đối với những cộng đồng mà tín ngưỡng tôn giáo chống lại việc chấm dứt thai kỳ bị bệnh. Cuối cùng, những bệnh nhân tổn thương cơ quan nặng hoặc cả hai người đều mắc bệnh thalassemia thể nặng thì nên chọn một lựa chọn khác là nhận con nuôi và cần có sự hỗ trợ của gia đình.

Phương pháp kích thích rụng trứng

Truyền từng đợt hormon GnRH nhằm kích thích sự rụng trứng chỉ hiệu quả ở giai đoạn sớm khi chức năng trục hạ đồi tuyến yên chưa tổn thương và hormon sinh dục còn được sản xuất. Nhưng phần lớn bệnh nhân suy sinh dục do giảm hormon  hướng dục có tuyến sinh dục không còn hoạt động đều đặn và do đó liệu pháp dùng HMG/ HCG tỏ ra có hiệu quả hơn với tỉ lệ thành công là 80%. Những bệnh nhân có nội mạc tử cung bị tổn thương đáp ứng tốt hơn với chương trình thụ tinh trong ống nghiệm. Phương pháp kích thích rụng trứng chỉ làm khi có sự đồng ý của chuyên gia sản khoa, và theo sự hướng dẫn của Cơ quan phụ trách phôi và thụ thai ở người HFEA (tổng quan của Deech, 1998). Bệnh nhân cần được khuyến cáo những nguy cơ liên quan như hội chứng tăng kích thích, đa thai, thai lạc chỗ và sẩy thai. Theo dõi cẩn thận chu kỳ rụng trứng dựa vào siêu âm qua ngả âm đạo có thể làm giảm nguy cơ tăng kích thích và đa thai. Khi thực hiện biện pháp này, cả bệnh nhân và nhóm lâm sàng liên quan cần phải có sự cam kết chấp thuận, và các dữ liệu này cần được bảo lưu cẩn thận. Chế độ theo dõi sẽ phụ thuộc vào qui trình theo dõi của mỗi nhóm chuyên gia tại chỗ. (Xem Hình 1 của  lưu đồ mẫu).

Những điểm chính khi kích thích rụng trứng:

Theo dõi cẩn thận chu kỳ rụng trứng dựa vào nhiều lần siêu âm qua ngả âm đạo

Vẫn tiếp tục deferoxamine cho đến khi tiêm HCG hoặc xác nhận có thai

Có thể cần đến liệu pháp hỗ trợ hoàng thể bằng progesterone

Sau tối đa 6 chu kỳ, đánh giá lại và chuyển sang thụ tinh trong ống nghiệm

Kích thích sự sinh tinh trùng

Ở bệnh nhân thalassemia, kích thích sinh tinh khó hơn kích thích rụng trứng, với tỉ lệ thành công 10-15% ở những bệnh nhân ứ sắt mức độ trung bình đến nặng. Quá trình kích thích sinh tinh phải theo hướng dẫn của HFEA, quan trọng là sự chấp thuận của hai bên và việc tư vấn rõ ràng (Deech, tổng quan 1998) (Xem Hình 2 của lưu đồ mẫu).

Tuy nhiên, sự ra đời của những kỹ thuật siêu nhỏ mới như kỹ thuật tiêm tinh trùng vào trong bào tương (ICSI ) giúp cải thiện tỉ lệ thụ tinh, ngay cả ở những bệnh nhân giảm về số lượng và chất lượng tinh trùng. Vì vậy, tinh trùng nên được trữ lạnh trong tất cả các trường hợp, trừ trường hợp không có tinh trùng, để cơ hội thụ tinh và sự sinh sản tốt hơn. Tuy nhiên, những báo cáo gần đây của chúng tôi về tổn thương DNA của tinh trùng ở bệnh nhân nam β-thalassemia làm tăng mối lo ngại về nguy cơ đột biến gen, đặc biệt sau ICSI, do mất đi hàng rào bảo vệ tự nhiên có tính chọn lọc tinh trùng tối ưu trong quá trình thụ tinh.

Tư vấn trước thai kỳ

Trước khi bắt đầu điều trị sinh sản, bệnh nhân và người bạn đời cần phải tham gia chương trình tư vấn trước thai kỳ với ba mục đích (a) đánh giá khả năng có thai, (b) xem lại những thuốc liên quan và (c) bác sĩ, bệnh nhân và người bạn đời thảo luận những nguy cơ liên quan đến sự kích thích sinh sản và mang thai.

Kiểm tra điều kiện mang thai (hình 3)

Mỗi bệnh nhân nên được đánh giá khi bắt đầu mang thai để đạt được điều kiện thuận lợi nhất cho cả mẹ và thai nhi. Suy tim, rối loạn chức năng gan, bệnh truyền nhiễm từ mẹ sang con là những nguy cơ cần cân nhắc kỹ trước khi khuyến khích bệnh nhân thalassemia thể nặng bắt đầu mang thai.

Những biến chứng tim mạch là nguyên nhân dẫn đến tử vong ở cả nhóm bệnh nhân truyền máu và không truyền máu. Tăng nhịp tim và thể tích nhát bóp trong suốt thai kỳ làm tăng tải tim lên ít nhất 25-30%. Những yếu tố này cùng với sự ứ sắt có thể gây tử vong sớm do suy tim. Vì vậy, tất cả các bệnh nhân thalassemia thể nặng nên được đánh giá cẩn thận chức năng tim bằng siêu âm (phân suất tống máu thất trái > 65%; phân suất rút ngắn > 30%), điện tâm đồ cả lúc nghỉ ngơi và gắng sức, và ghi lại trong 24 giờ để kiểm tra sự rối loạn nhịp. Nếu bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái khi làm test gắng sức hoặc loạn nhịp nặng thì  nên khuyến cáo họ không nên mang thai (Hui và cs., 2002). Hầu hết các xét nghiệm không xâm lấn tương đối không nhạy để phát hiện sớm suy tim. Gần đây, với sự hỗ trợ của MRI, bằng cách sử dụng phép đo gradient T2* để định lượng nồng độ sắt, và từ đó có thể đánh giá kích thước thất trái bằng cách sử dụng kỹ thuật tương tự (Anderson và cs., 2001). MRI tim nên được thựchiện và cần đạt T2* gần 20 ms.

Chức năng gan cần được đánh giá bởi xét nghiệm sinh hóa, còn tình trạng ứ sắt được đánh giá bởi sinh thiết gan và MRI. Sinh thiết gan cũng có thể cung cấp thông tin về xơ gan.

Tất cả các bệnh nhân cần được kiểm tra HIV, viêm gan B, viêm gan C và Rubella. Cần tiêm phòng Rubella trước khi mang thai. Nếu bệnh nhân nữ nhiễm HIV và mong muốn có một gia đình thì cần được tư vấn về việc chăm sóc thông thường bao gồm sử dụng thuốc kháng virus, mổ bắt con và tránh cho con bú để giảm nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con đến

Trước khi mang thai, bệnh nhân cũng cần chụp X-quang xương cột sống, chụp DEXA vùng hông và cột sống (điểm BMD) để đánh giá tình trạng xương và điều trị loãng xương bằng các biện pháp thích hợp (xem Chương 6: Chẩn Đoán và Điều Trị Loãng Xương ở Bệnh Nhân Thalassemia). Bệnh nhân cũng nên được tầm soát bệnh tiểu đường, chức năng tuyến giáp, và kháng thể chống hồng cầu mắc phải. Cả hai người bạn đời cần được sàng lọc bệnh lý hemoglobin.

Nhận định về thuốc điều trị (hình 4)

Đây là một cơ hội tốt để xem lại vấn đề thuốc điều trị và hướng dẫn bệnh nhân về chế độ ăn, hút thuốc, uống rượu và bổ sung acid folic, calci và vitamin D. Bệnh nhân được thải sắt bằng đường uống (deferasirox hoặc deferiprone) được đề nghị chuyển sang dùng desferrioxamine trước khi áp dụng phương pháp kích thích rụng trứng, sinh tinh (Singer và Vichinsky, 1999). Liệu pháp hormon thay thế cũng nên được ngừng lại ít nhất 4-6 tuần trước khi áp dụng phương pháp kích thích tế bào sinh dục. Bisphosphonate bị chống chỉ định trong thời gian  mang thai và cho con bú, vì trong hai giai đoạn này bệnh nhân có một cân bằng âm của canxi, do vậy, cần đảm bảo cung cấp đủ calci và vitamin D trước và trong suốt thai kỳ. Nên ngưng interferon, ribovarin và hydroxyurea ít nhất 6 tháng trước khi áp dụng phương pháp kích thích sinh sản. Những bệnh nhân suy giáp được điều trị bằng biện pháp thay thế cần phải tăng liều hơn để đảm bảo bệnh nhân bình giáp. Cường giáp hiếm gặp ở các bệnh nhân thalassemia. Tuy nhiên, nếu một bệnh nhân đang điều trị một loại thuốc kháng giáp như carbimazole thì nên được thay thế bởi thiouracil propyl.

Những nguy cơ liên quan đến thai kỳ (hình 5)

Tất cả các bệnh nhân cần nhận thức rằng thai kỳ sẽ không làm thay đổi diễn tiến tự nhiên của bệnh thalassemia. Thai thường có kết quả khả quan với một tỉ lệ thấp chậm tăng trưởng, nếu thai kỳ được quản lý trong điều kiện đa chuyên khoa (Aessopos 1999; Ansari 2006; Tuck 1998). Bệnh nhân thalassemia có thể có nguy cơ từ các biến chứng khi có thai như xuất huyết trước sanh và tiền sản giật tương tự như các sản phụ khác. Desferoxamine cũng không cần thiết trong khi mang thai ở những bệnh nhân không ứ sắt và có chức năng tim còn bảo tồn trước khi mang thai. Ferritin huyết thanh có khả năng thay đổi khoảng 10% mặc dù tăng tần số truyền máu (Aessopos 1999; Tuck 1998; Daskalakis 1998; Butwick 2005). Cần duy trì nồng độ hemoglobin trên 10g/dL trong thời gian mang thai (Aessopos 1999).

Quản lý thai kỳ (hình 6)

Khi được xác nhận có thai, bệnh nhân cần được chăm sóc toàn diện bởi nhóm đa chuyên khoa gồm bác sĩ sản khoa, nữ hộ sinh, bác sĩ nội khoa, bác sĩ huyết học và bác sĩ gây mê. Bệnh nhân cần hiểu rằng mặc dù mang thai có nguy cơ cao nhưng kết quả thường là khả quan (Aessopos 1999).

Nguy cơ chính đối với người mẹ là biến chứng tim mạch và có thể làm giảm đến mức tối thiểu bằng cách đảm bảo tối ưu chức năng tim trước khi bắt đầu mang thai.

Cần đánh giá chức năng tim bằng siêu âm, chức năng gan và tuyến giáp mỗi tam cá nguyệt. Tất cả các bệnh nhân nên được kiểm tra bệnh tiểu đường thai kỳ lúc thai ở tuần thứ 16, và nếu bình thường cũng cần được lặp lại một lần nữa lúc thai 28 tuần. Phải thực hiện một vài siêu âm từ 2426 tuần trở đi để theo dõi sự tăng trưởng của thai nhi. Trong trường hợp chọn lọc như bệnh nhân thalassemia thể trung gian, sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp để dự phòng huyết khối được đề nghị từ 3 tháng giữa (Nassar 2006; Eldor và Rachmilewitz 2002). Mặc dù bệnh nhân sau cắt lách có thể có huyết khối tĩnh mạch, nhưng không có báo cáo nào về tình trạng huyết khối được công bố trên y văn (Tuck, 1998; Daskalakis, 1998). Nhu cầu acid folic trong thai kỳ thường tăng lên và điều này có thể liên quan đến tăng hoạt động xương ở bệnh nhân thalassemia. Bà mẹ bệnh thalassemia thể nặng cần bổ sung acid folic thường xuyên để ngăn ngừa bệnh thiếu máu nguyên hồng cầu, mặc dù điều này chỉ được chứng minh ở bệnh nhân ß-thalassemia thể nhẹ (Leung, 1989). Nếu chức năng tim trở nên xấu hơn trong khi mang thai, deferoxamine có thể được sử dụng, nhưng cần thận trọng vì bằng chứng về quái thai của deferoxamine vẫn còn không rõ ràng (Singer và Vichinsky 1999). Hiện chưa có dữ liệu về độc cho thai của các thuốc thải sắt bằng đường uống mới. Tuy nhiên, nguy cơ bất thường về xương của thai trên động vật được thông tin từ các nhà sản xuất deferoxamine. Mặc dù những báo cáo hiện nay không có bất thường thai nhi ở người dùng deferoxamine, nhưng bệnh nhân nên được thông báo về việc này trước khi sử dụng trong khi mang thai.

Nếu thai kỳ không phức tạp thì có thể chờ đợi chuyển dạ sinh tự nhiên. Tuy nhiên, tương tự  số liệu đã được báo cáo, theo kinh nghiệm của tác giả thì 80% bệnh nhân thalassemia cần  mổ bắt con bởi vì bất xứng đầu chậu do phần lớn bệnh nhân có tầm vóc nhỏ và có biến dạng xương trong khi thai nhi phát triển bình thường. Sử dụng gây tê ngoài màng cứng cho mổ bắt con để tránh đặt nội khí quản và gây mê toàn thân do ở những bệnh nhân thalassemia thể nặng có sự biến dạng nặng vùng hàm mặt (Orr 1967).

Mặc dù phần lớn các biến dạng xương được ngăn ngừa bằng truyền máu thường xuyên, bất thường cột sống ở bệnh nhân thalassemia thể nặng có liên quan đến việc gây tê tại chỗ. Loãng xương và chứng vẹo cột sống phổ biến ở bệnh nhân thalassemia thể nặng mặc dù đã được truyền máu thường xuyên (Borgna-Pignatti, 2006b). Bệnh nhân loãng xương thường có chiều cao đốt sống giảm và vị trí của chóp tủy có thể thấp hơn dự đoán (Borgna-Pignatti 2006b). Do đó, sử dụng hormon thay thế (và điều trị thuốc premidronate) điều trị loãng xương trước sinh làm tăng mật độ xương là rất quan trọng để có thể gây tê tủy sống trong mổ lấy thai.

Sau sanh, deferoxamine được khuyến cáo nhưng thải sắt bằng đường uống thì không. Con bú sữa mẹ cần được khuyến khích trong mọi trường hợp ngoại trừ ở những người nhiễm HIV và hoặc có viêm gan C RNA dương và hoặc HBsAg dương vì nguy cơ lây truyền qua sữa mẹ. Tất cả các bệnh nhân cần được tham vấn về tránh thai. Vòng tránh thai nên tránh vì nguy cơ nhiễm trùng. Không nên sử dụng thuốc tránh thai có chứa estrogen vì nguy cơ thuyên tắc – huyết khối (Orr 1967). Trong hầu hết các trường hợp thích hợp nhất là dùng thuốc ngừa thai chỉ chứa progesterone hoặc phương pháp màng ngăn. Bệnh nhân nam suy sinh dục do giảm hormon hướng dục không thể có thụ tinh tự nhiên nên việc tránh thai là không cần thiết. Tiếp tục bổ sung calci và vitamin D trong thời gian cho con bú, tuy nhiên chỉ nên sử dụng bisphosphonate điều trị loãng xương sau khi ngưng cho con bú.