Sốt do giảm bạch cầu ở bệnh nhân ung thư

Đại cương

Sốt do giảm bạch cầu trên bệnh nhân ung thư là biến chứng thường gặp. Tùy theo mức độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu, tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân sẽ tăng lên, tỷ lệ tử vong cũng tăng lên ở bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính nặng. Mỗi năm, ước tính có trên 60.000 bệnh nhân nhập viện vì giảm bạch cầu đa nhân trung tính tại Mỹ và tỷ lệ tử vong lên đến 9,5%.

Sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính (Febrile neutropenia) được định nghĩa là sốt (nhiệt độ khoang miệng ≥38,3⁰C, 1 lần đo hoặc ≥38⁰C, kéo dài trên 1 giờ) kèm theo hạ bạch cầu đa nhân trung tính nặng (số lượng bạch cầu đa nhân trung tính

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Lâm sàng

Tất cả các bệnh nhân sốt giảm bạch cầu cần được thăm khám một cách hệ  thống, kỹ lưỡng, khai thác bệnh sử cẩn thận, tránh bỏ sót. Phải thăm khám bệnh nhân hàng ngày.

Thận trọng đối với bệnh nhân tuổi cao, điều trị corticoid kéo dài có thể có nhiễm trùng mà không có dấu hiệu sốt.

Sốt do giảm bạch cầu  là  khi nhiệt  độ  ≥38⁰C đo  ở khoang  miệng kéo  dài trên 1 giờ kèm theo giảm bạch cầu đa nhân trung tính.

Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp là:

Sốt cao, liên tục 38-39^oC.

Môi khô, lưỡi bẩn, toàn thân suy sụp.

Loét niêm mạc họng, lưỡi, miệng… nhiễm trùng hô hấp trên.

Nhiễm trùng hô hấp dưới: ho, khó thở, đau ngực…

Nhiễm trùng tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, đi ngoài phân lỏng kéo dài…

Nhiễm trùng tiết niệu: tiểu buốt, tiểu rắt, viêm bàng quang, đái máu, suy thận…

Nhiễm trùng da và phần mềm: nổi ban đỏ, đau, nề, chảy dịch, vết thương khó lành…

Trường hợp nặng có thể nhiễm trùng thần kinh: viêm màng não, não… co giật, hôn mê, tử vong…

Cận lâm sàng

Các xét nghiệm bao gồm:

Công thức máu: kết quả thường thấy giảm số lượng bạch cầu đa nhân trung tính.

Hóa sinh máu: men gan, chức năng thận, bilirubin, điện giải đồ.

Cấy máu: thực hiện ngay, có thể cấy máu nhiều lần, nhiều vị trí.

Nuôi cấy đờm, dịch phế quản, máu, nước tiểu, phân và các dịch sinh học… tìm nguyên nhân gây bệnh.

Chọc dò tủy sống nếu bệnh nhân có thay đổi ý thức hoặc có dấu hiệu thần kinh khu trú.

Chẩn đoán hình ảnh:

Chụp Xquang phổi: tiến hành ngay khi bệnh nhân mới vào viện, thậm chí phải làm khi bệnh nhân không có triệu chứng hô hấp.

Chụp CT scan lồng ngực nếu bệnh nhân có triệu chứng hô hấp dai dẳng, tiến triển khó thở, phát hiện u nguyên phát và các bất thường như: viêm phổi, tràn dịch màng phổi…

Chụp PET/CT toàn thân, SPECT, SPECT/CT: đánh giá u nguyên phát và giai đoạn bệnh, đáp ứng bệnh với phác đồ hóa trị sau khi tình trạng bệnh ổn định.

Siêu âm ổ bụng để phát hiện các bất thường ở ổ bụng: phát hiện hạch, tràn dịch ổ bụng, tổn thương di căn, ổ nhiễm trùng.

Phân loại mức độ giảm bạch cầu

Định nghĩa: Bệnh nhân được coi là giảm bạch cầu khi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 2G/L. Giảm bạch cầu mức độ nặng (độ III, IV) khi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính thấp dưới 1G/L.

Phân độ giảm bạch cầu dựa vào số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại vi như sau:

Phân độ	Độ I	Độ II	Độ III	Độ IV
BCĐNTT (G/L)	1,5≤ BCĐNTT	1≤ BCĐNTT	0,5≤ BCĐNTT	BCĐNTT

Nguyên nhân gây sốt

Có thể tìm thấy ổ nhiễm trùng trong khoảng 30% số bệnh nhân sốt giảm bạch cầu.

Các nhiễm trùng thường gặp ở đường hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục, nhiễm trùng da.

Nguyên nhân chủ yếu là các vi khuẩn Gram âm, Gram dương, vi khuẩn kỵ khí, nấm, các loại virus đặc biệt là Herpes.

Yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệ này là bệnh nhân nằm lâu, sử dụng các ống dẫn lưu, buồng tiêm truyền…

Điều trị

Kháng sinh

Nguyên tắc:

Bệnh nhân đang hóa trị có biểu hiện giảm bạch cầu (có thể có sốt hoặc không sốt) cần được điều trị ngay lập tức với kháng sinh phổ rộng.

Đánh giá yếu tố nguy cơ nhiễm trùng theo mức độ hạ bạch cầu để lựa chọn liệu pháp kháng sinh phù hợp:

Phân độ giảm BCĐNTT	Số lượng bạch cầu	Nguy cơ nhiễm trùng
I	1,5-2G/L	Thấp
II	1-1,5G/L	Trung bình
III	0,5-1G/L	Cao
IV		Rất cao

Lựa chọn kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm dựa vào:

Lựa chọn kháng sinh và đường dùng dựa trên đánh giá các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng

Bệnh sử bệnh nhân, tiền sử dị ứng.

Các triệu chứng, dấu hiệu nghi ngờ tổn thương ở cơ quan nào đó, kháng sinh đã được dùng gần đây.

Dựa vào thông tin vi khuẩn học và nhạy cảm kháng sinh của từng bệnh viện

Liệu pháp kháng sinh theo chiến lược xuống thang, kháng sinh phổ rộng bao phủ được tác nhân gây bệnh (phối hợp kháng sinh trong trường hợp nghi ngờ nhiễm vi khuẩn đa kháng là cần thiết), kháng sinh thấm tốt vào tổ chức bị bệnh.

Phối hợp kháng sinh được khuyến cáo cho các nhiễm khuẩn nặng hoặc các nhiễm khuẩn đa kháng:

Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng do P. aeruginosa có kèm suy hô hấp và sốc nhiễm khuẩn.

Bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn S. pneumoniae.

Bệnh nhân khó điều trị, các tác nhân đa kháng (Multidrug  resitant  –  MDR) như Acinetobacter spp. và P.seudomonas spp.

Giảm bạch cầu với nhiễm khuẩn huyết nặng ở bệnh nhân ung thư hóa trị.

Ưu tiên sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch. Cần lưu ý chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin ở các bệnh nhân suy thận.

Phối hợp kháng sinh cụ thể như sau:

Đối với các bệnh nhân chưa xác định được ổ nhiễm khuẩn khởi điểm nhưng có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn:

Có thể phối hợp một kháng sinh có tác dụng chống P. aeruginosa nhóm carbapenem hoặc kháng sinh nhóm penicilin phổ rộng như piperacilin – tazobactam với một kháng sinh nhóm quinolon hoặc với một kháng sinh nhóm aminoglycosid hoặc với fosmycin. Chú ý cần chỉnh liều các kháng sinh theo độ thanh thải creatinin.

Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S. aureus (tụ cầu vàng) kháng methicilin (Multiple Resitant Staphylococus Aureus – MRSA), cần cân nhắc sử dụng thêm vancomycin, teicoplanin hoặc daptomycin.

Nếu nghi ngờ tác nhân vi khuẩn Gram âm đa kháng: Phối hợp kháng sinh nhóm carbapenem có tác dụng chống A. baumanii và/hoặc kháng sinh nhóm penicilin phổ rộng phối hợp với các chất ức chế beta – lactamase (piperacilin – tazobactam hoặc ampicilin – sulbactam) với colistin để tăng tác dụng hiệp đồng.

Phối hợp điều trị chống nấm theo kinh nghiệm đối với bệnh nhân hạ bạch cầu không rõ ổ nhiễm trùng mà sốt kéo dài trên 5 ngày mặc dù đã dùng kháng sinh phổ rộng. Thuốc chống nấm như: fluconazol (Diflucan 150mg uống 1-2 viên/ngày, hoặc mycosyst 200mg, truyền tĩnh mạch 1 lần/ngày).

Đối với các bệnh nhân có ổ nhiễm khuẩn chỉ điểm:

Nhiễm khuẩn đường mật hay tiêu hóa:

Nhiễm khuẩn gan mật: K. pneumoniae là vi khuẩn chính gây nhiễm khuẩn huyết. Sử dụng kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3 hoặc 4, hoặc carbapenem (nếu người bệnh có nguy cơ nhiễm vi khuẩn sinh beta – lactamase phổ rộng) phối hợp với một kháng sinh nhóm aminoglycosid hoặc metronidazol khi nghi ngờ vi khuẩn kỵ khí.

Nhiễm khuẩn ống tiêu hóa: Sử dụng kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3 hoặc 4, hoặc carbapenem hoặc quinolon phối hợp với metronidazol (khi nghi ngờ vi khuẩn kỵ khí).

Nhiễm khuẩn đường hô hấp: Nếu có nguy cơ nhiễm Pseudomonas aeruginosa nên sử dụng phối hợp kháng sinh kháng Pseudomonas (Ciprofloxacin phối hợp carbapenem kháng Pseusomonas và/hoặc phối hợp kháng sinh aminoglycosid).

Nhiễm khuẩn tim mạch: Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S. aureus (tụ cầu vàng), cân nhắc sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu như: oxacilin, cloxacilin, cefazolin (đối với tụ cầu vàng nhạy methicilin) hoặc vancomycin, teicoplanin, daptomycin (đối với trường hợp tụ cầu kháng methicilin) đường tĩnh mạch.

Nhiễm khuẩn liên quan đến các dụng cụ mạch máu: Nếu nghi ngờ do tụ cầu vàng kháng methicilin, cần dùng vancomycin, linezolid, teicoplanin hoặc daptomycin.

Nhiễm khuẩn sinh dục ở nữ giới: Dùng ceftriaxon tĩnh mạch 1g hàng ngày phối hợp với azithromycin tĩnh mạch 500mg hàng ngày và metronidazol 1g/ngày. Nếu nghi ngờ có liên quan đến nhiễm khuẩn bệnh viện dùng kháng sinh nhóm carbapenem hoặc piperacilin – tazobactam phối hợp với azithromycin và metronidazol, nếu nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng thuốc phối hợp colistin.

Nhiễm khuẩn da: Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S. aureus (tụ cầu vàng), cân nhắc sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu như oxacilin, cloxacilin, cefazolin (đối với tụ cầu vàng nhạy methicilin) hoặc vancomycin, teicoplanin hoặc daptomycin (đối với trường hợp tụ cầu kháng methicilin).

Nếu xác định được nguyên nhân vi khuẩn học: kháng sinh cần được điều trị theo kháng sinh đồ, tương ứng với tác nhân gây bệnh cụ thể và vị trí ổ nhiễm trùng.

Thay ống sonde và tháo bỏ buồng tiêm truyền nếu nghi ngờ nhiễm trùng.

Thời gian điều trị và ngừng kháng sinh: Đánh giá lại tình trạng sốt và hạ  bạch cầu sau 48 giờ dùng kháng sinh, hạ thang kháng sinh, thời gian dùng kháng sinh tiếp theo phụ thuộc sự phục hồi bạch cầu trung tính (≥0,5G/L) và tình trạng sốt cũng như các yếu tố nguy cơ.

Thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu g-csf (granulocyte – colony stimulating factor)

Điều trị khi bệnh nhân hóa trị có giảm bạch cầu đa nhân trung tính từ độ III, IV.

Filgrastim 300µg tiêm dưới da 1-2 ống/ngày, được chỉ định dùng hàng ngày cho đến khi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trở về bình thường.

Cần phải xét nghiệm theo dõi công thức bạch cầu 1 lần/ngày đối với giảm bạch cầu mức độ nhẹ và trung bình (độ I, II) và 2 lần/ngày đối với giảm bạch cầu nặng (độ III, IV).

Truyền khối bạch cầu

Chỉ định truyền khối bạch cầu cùng nhóm khi hạ bạch cầu từ độ II trở lên hoặc việc sử dụng thuốc kích thích bạch cầu không hiệu quả mà tình trạng lâm sàng tiến triển nặng lên. Nên sử dụng corticoid: methylprednisolon 40-80mg tiêm tĩnh mạch trước khi truyền khối bạch cầu.

Điều trị khác

Bù nước, điện giải, nâng cao thể trạng.

Dùng các thuốc chống rối loạn tiêu hóa, đi lỏng nhiều gây mất nước: truyền dịch đủ, smecta uống 2-4 gói/ngày, loperamid 2mg, 1-4 viên/ngày tùy từng trường hợp…

Hạ sốt: Paracetamol 0,5g, uống khi sốt >38,5⁰C, mỗi 4-6 giờ, bù nước và điện giải.

Nâng cao thể trạng và dinh dưỡng hợp lý.

Dự phòng

Dự phòng biến chứng giảm bạch cầu bao gồm các bước:

Đánh giá các yếu tố nguy cơ

Nguy cơ do	Liên quan đến gia tăng yếu tố nguy cơ giảm bạch cầu
Điều trị	Chu kỳ trước hoặc tiền sử có sốt giảm bạch cầu do giảm bạch cầu trung tính nặng do phác đồ hóa trị tương tự. Loại hóa trị hoặc mức độ liều >80% Kết hợp xạ trị Điều trị trước đó bao gồm xạ trị diện rộng
Bệnh nhân	Tuổi ≥65 Thể trạng kém (ECOG ≥2) Tình trạng dinh dưỡng (ví dụ: albumin thấp, hemoglobin thấp
Loại ung thư	Giảm bạch cầu do khối u gây ảnh hưởng tuỷ xương Ung thư tiến triển Sốt giảm bạch cầu có từ trước
Bệnh lý đi kèm	Vết thương hở hoặc đang nhiễm trùng Bệnh lý đi kèm nghiêm trọng (ví dụ: COPD, tiểu đường, bệnh lý gan, tim mạch, thận).

Đánh giá mức độ nguy cơ phác đồ hóa trị

Bệnh	Phác đồ nguy cơ giảm bạch cầu cao (>20%)	Phác đồ nguy cơ giảm bạch cầu trung bình (10-20%)
Lơ xê mi cấp dòng lympho (ALL)	Tất cả phác đồ
U lympho Hodgkin	Brentuximab vedotin + AVD (doxorubicin, vinblastine, dacarbazine) Phác đồ tăng cường BEACOPP (Bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone).
Ung thư hắc tố	Phác đồ nền dacarbazine phối hợp IL-2, interferon alfa (dacarbazine, cisplastin, vinblastine, IL-2, interferon alfa)
Ung thư bàng quang	Liều dày MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplastin).
Ung thư thận	Doxorubicin/ gemcitabine
Đa u tủy xương	DT-PACE (Dexamethasone/thalidomide/cisplastine /doxorubicin/cyclophosphamide/etoposide ±bortezomib (VTD-PACE).

 

Ung thư xương	VAI (vincristine, doxorubicin hoặc dactinomycin٭, ifosfamide) VDC-IE (vincristine, doxorubicin hoặc dactinomycin٭ và cyclophosphamide theo sau với ifosfamide và etoposide) VIDE (vincristine, ifosfamide, doxorubicin hoặc dactinomycin٭ và etoposide)	Cisplatin/Doxorubicin VDC (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin hoặc dactinomycin٭)
U lympho không Hodgkin	EPOCH liều điều chỉnh (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) ICE (Ifosfamide, carboplastin, etoposide) CHOP-14 liều dày (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) MINA (mesna, ifosfamide, mitoxantrone, etoposide) DHAP (dexamethasone, cisplatin, cytarabine) ESHAP (etoposide, methylprednisolone, cisplatin, cytarabine) HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone)	GDP (Gemcitabine, dexamethasone, cisplatin hoặc carboplatin) CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) bao gồm các phác đồ với pegylated liposomal doxorubicin
Ung thư buồng trứng	Topotecan Docetaxel	Carboplatin/Docetaxel
Ung thư vú	Liều dày AC theo sau bởi T (doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel) TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) TC (docetaxel, cyclophosphamide) TCH (docetaxel, carboplatin, trastuzumab)	Docetaxel AC (Doxorubicin, cyclophosphamide) + docetaxel theo sau (chỉ phần taxan) Paclitaxel mỗi 21 ngày
Ung thư đầu cổ	TPF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil)
Ung thư phần mềm	MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine) Doxorubicin Ifosfamide/doxorubicin
Ung thư phổi tế bào nhỏ	Topotecan	Etoposide/carboplatin
Ung thư tinh hoàn	VeIP (vinblastine, ifosfamide, cisplatin) VIP (etoposide, ifosfamide, cisplatin) TIP (paclitaxel, ifosfamide, cisplatin)	BEP (bleomycin, etoposide, cisplatin) Etoposide/cisplatin
Ung thư biểu mô tuyến chưa rõ nguyên phát		Gemcitabine/Docetaxel

 

Ung thư cổ tử cung		Cisplatin/topotecan Paclitaxel/cisplatin Topotecan Irinotecan
Ung thư đại trực tràng		FOLFOX (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin)
Ung thư dạ dày thực quản		Irinotecan/cisplatin Epirubicin/cisplatin/5- fluorouracil Epirubicin/cisplatin/ capecitabine
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)		Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/vinorelbine Cisplatin/docetaxel Cisplatin/etoposide Carboplatin/paclitaxel Docetaxel
Ung thư tụy		FOLFIRINOX (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin) + Irinotecan
Ung thư tiền liệt tuyến		Cabazitaxel٭
Sarcoma tử cung		Docetaxel Gemcitabine/docetaxel

Dự phòng nguyên phát (cấp 1)

Dự phòng nguyên phát (cấp 1) là sử dụng G-CSF (Granulocyte – Colony stimulating Factor) ngay từ chu kỳ hóa trị đầu tiên, trước khi có biến cố sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính xuất hiện.

Cần đánh giá bệnh nhân ngay chu kỳ hóa trị đầu tiên: đánh giá nguy cơ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính của phác đồ hóa trị (cao, trung bình, thấp) đồng thời đánh giá thêm các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân.

Phác đồ nguy cơ cao (>20%): chỉ định dự phòng giảm bạch cầu nguyên phát bằng thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu G-CSF.

Phác đồ nguy cơ trung bình (10-20%): cần tiến hành đánh giá tiếp các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân, bao gồm:

Đã từng có hóa trị hoặc xạ trị trước đó

Bạch cầu thấp

Khối u có liên quan tủy xương

Vừa mới phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở

Rối loạn chức năng gan (Bilirubin >2,0mmol/l)

Rối loạn chức năng thận (Độ thanh thải creatinin

Tuổi trên 65 dùng hóa trị liều cao.

Nếu có ≥1 yếu tố nguy cơ nêu trên: chỉ định dự phòng giảm bạch cầu bằng G-CSF.

Phác đồ nguy cơ thấp (

Dự phòng thứ phát (cấp 2)

Dự phòng thứ phát (cấp 2) là sử dụng G-CSF trên bệnh nhân đã có sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính hoặc giảm bạch cầu đa nhân trung tính xảy ra trên những chu kỳ trước đó.

Cần đánh giá bệnh nhân trước chu kỳ hóa trị thứ 2 hoặc các chu kỳ tiếp theo, cụ thể:

Nếu có sốt giảm bạch cầu hoặc giảm liều do giảm bạch cầu đa nhân trung tính dù bệnh nhân đã sử dụng G-CSF dự phòng nguyên phát: cần cân nhắc giảm liều hóa trị hoặc thay đổi phác đồ.

Nếu có sốt giảm bạch cầu hoặc giảm liều do giảm bạch cầu đa nhân trung tính mà trước đó chưa dự phòng bằng G-CSF: chỉ định dự phòng thứ phát bằng G-SCF.

Nếu không có sốt giảm bạch cầu: tiếp tục đánh giá bạch cầu vào các chu kỳ hóa trị tiếp theo.

Thuốc điều trị dự phòng

Yếu tố kích thích tăng sinh bạch cầu (G-CSF), cụ thể:

Pegfilgrastim 6mg, tiêm dưới da liều duy nhất sau chu kỳ hóa trị 24 giờ.

Cần theo dõi công thức bạch cầu vào các chu kỳ hóa trị tiếp theo. Lưu ý: khoảng cách từ khi tiêm pegfilgrastim đến chu kỳ hóa trị tiếp theo ít nhất là 14 ngày.

Tài liệu tham khảo

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Hồng Hà, Nguyễn Vũ Trung (2016). Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm. Nhà xuất bản Y học.

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế 2015.

Gregory K Robbins (2019). Fever in the neutropenic adult patient with cancer.www. Uptodate.com

Dennis L. Kasper, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Dan L. Longo, Joseph Loscalzo (2018). Harrison’s manual of Medicine. 20^th Edition.

Jame Abraham; James L. Gulley; Carmen J. Allegra (2010). The bethesda handbook of clinical oncology.

Klastersky J. et al on behalf of the ESMO Guidelines Committee (2016). Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology, Volume 27, Issue suppl_5, September 2016, Pages v111-v118.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Myeloid Growth Factors, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

Aapro MS et al (2011). Update of EORTC guidelines for the use of granulocyte – colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy – induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer; 47(1):8-32.

Smith TJ et al (2015). Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol; 33:3199-3212.

Holmes FA et al. (2002). Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high – risk stage II or stage  III/IV breast cancer. J Clin Oncol; 20:727-31.

Vogel LC et al (2005). First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: A multicentre, double – blind, placebo – controlled phase III study. J Clin Oncol; 23(6): 1178-84.

Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH (2007). Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony – stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: A systematic review. J Clin Oncol; 25:3158-67.

Cooper KL et al (2011). Granulocyte colony stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta – analysis. BMC Cancer; 23(11):404.

Lyman GH et al (2013). The impact of the granulocyte colony – stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta – analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol; 24(10): 2475-2484.

Green M, Koelbl H, Baselga J, et al (2003). A randomized, double – blind, phase III study fixed – dose single – administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myeosuppressive chemotherapy. Annuals of Oncol; 14:29-35.

Marin H. Kollef and Scott T. Micek (2012), ”Severe septic and Septic shock”, The Washington Manual of Critical Care, 2rd Edition 2012, P 11-18.

The GARP Vietnam National Working Group, Situation Analysis Reports: Antibiotic use and resistance in Vietnam. 2010.