Thuốc kháng virus (antiviral drugs)

Đại cương

Khái niệm chung về virus

Virus, còn gọi là siêu vi khuẩn hay siêu vi trùng, là một vật thể nhỏ xâm nhiễm vào cơ thể sống, thuộc loại ký sinh trùng. Virus có tính ký sinh nội bào bắt buộc; chúng chỉ có thể sinh sản bằng cách xâm chiếm tế bào khác vì chúng thiếu bộ máy di truyền để tự sinh sản. Thuật ngữ virus thường chỉ các vật thể xâm nhiễm sinh vật nhân chuẩn ( sinh vật đa bào hay đơn bào ), trong khi thuật ngữ thực khuẩn thể ( bacteriophage hay phage ) được dùng để chỉ các vật thể xâm nhiễm sinh vật nhân sơ ( vi khuẩn hoặc vi khuẩn cổ ). Mọi virus đều có 2 thành phần : nucleic acid và vỏ bọc bên ngoài. Nucleic acid của virus gồm có 1 hoặc 2 chuỗi DNA ( deoxyribonucleic acid  ) hoặc RNA ( ribonucleic acid  ). Vỏ protein được gọi là capsid, một số virus có cả vỏ lipoprotein. Lớp vỏ của virus có thể chứa các protein kháng nguyên. Virus phải sống ký sinh trong tế bào vật chủ, sự sao chép của chúng phụ thuộc chủ yếu vào các quá trình tổng hợp của tế bào vật chủ.

Virus có nucleic acid  là dna

Loại DNA virus bao gồm : Poxvirus ( gây bệnh đậu mùa ), Herpesvirus ( gây bệnh thuỷ đậu, herpes, zona ), Adenovirus ( gây viêm kết mạc, viêm họng ), HepaDNAvirus ( gây viêm gan B ) và Human papillomavirus ( HPV )( gây bệnh hột cơm ).

Sự phát triển, nhân lên : sau khi thâm nhập được vào nhân tế bào vật chủ, ADN virus được sao mã sớm vào RNA thôngtin ( messenger RNA – _mRNA ) bởi _mRNA polymerase của tế bào vật chủ, _mRNA được dịch mã theo cách thông thường của tế bào vật chủ để thành các protein đặc hiệu của virus. Riêng virus đậu mùa, do có RNA polymerase ( RNAP, RNApol )( là enzyme xúc tác cho quá trình tổng hợp RNA ) riêng nên có thể sao chép ngay trong bào tương của tế bào vật chủ.

Virus có nucleic acid là rna

Loại RNA virus bao gồm : Rubellavirus ( gây bệnh Rubeon ( Rubella, còn gọi là bệnh sởi Đức – German measles )), Rhabdovirus ( gây bệnh dại ), PicoRNAvirus ( gây bệnh bại liệt, viêm màng não, cảm lạnh ), Arenavirus ( gây viêm màng não, sốt Lassa – Lassa fever…), Arbovirus ( gây sốt vàng ), Orthomyxovirus ( gây bệnh cúm ), Paramyxovirus ( gây bệnh sởi, quai bị ).

Sự phát triển nhân lên : với RNA virus, việc sao chép trong tế bào vật chủ sẽ dựa vào hoặc là các enzyme trong virion ( hạt virus ) để tổng hợp _mRNA cho nó, hoặc là RNA virus được dùng như chính _mRNA của nó. _mRNA được dịch mã thành các protein virus, kể cả RNA polymerase, enzyme chi phối sự tổng hợp nhiều _mRNA virus.

Một nhóm RNA virus trong loại này là Retrovirus có chứa enzyme sao mã ngược RT ( RT = reverse transcriptase, còn gọi là RNA-dependent DNA polymerase ), tạo DNA từ RNA virus. Sau đó, bản sao DNA tích hợp vào bộ gen( genome ) của vật chủ ( lúc đó được coi như provirus ) và được sao mã thành cả RNA genome và _mRNA để dịch mã thành các protein virus ( HIV ).

Trong nhiều bệnh nhiễm virus, đỉnh điểm của sự sao chép của virus là vào ngay trước lúc triệu chứng lâm sàng xuất hiện. Vì vậy để đạt hiệu quả điều trị tối ưu nên bắt đầu điều trị sớm. Các thuốc kháng virus cần phải ngăn cản sự xâm nhập của virus vào tế bào và phải có hoạt tính với virus trong tế bào, nghĩa là phải có tính đặc hiệu.

Các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng virus

Dựa vào các bước trong quá trình sao chép, nhân đôi của virus mà nghiên cứu các thuốc kháng virus, theo bảng sau :

Bảng 1. Các giai đoạn sao chép, nhân lên của virus và mục tiêu tác động của thuốc kháng virus

Giai đoạn sao chép	Các nhóm thuốc
Xâm nhập vào tế bào : Virus bám dính vào tế bào Virus xâm nhập vào tế bào	Bẫy receptor hòa tan, kháng receptor kháng thể, ức chế protein kết hợp.
Tháo vỏ : Giải phóng genom của virus	Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng receptor.
Sao mã của genom của virus	Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng capsid
Dịch mã của protein virus	Ức chế các enzyme tham gia vào quá trình sao mã của virus : DNA polymerase, RNA polymerase, reverse transcriptase, helicase, primase hoặc integrase.
Các protein điều hòa ( sớm )	Interferon
Các protein cấu trúc ( muộn )	Các chất ức chế protein điều hòa
Thay đổi sau dịch mã	Các chất ức chế protease
Tập hợp các thành phần của viritron	Interferon, các chất ức chế protein tập hợp
Thoát khỏi tế bào vật chủ	Chất ức chế neuraminidase, kháng thể chống virus

Phân loại thuốc kháng virus

Thuốc kháng hiv ( thuốc kháng virus sao chép ngược )

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược loại nucleoside ( nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors – NARTIs hoặc NRTIs )): zidovudine, didanosine, stavudine, zalcitabine, lamivudine…

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược loại non-nucleoside ( non-nucleoside reverse-transcriptase – NNRTIs ) : nevirapine, efavirenz.

Thuốc ức chế enzyme protease ( protease inhibitors – PIs ) : indinavir, ritonavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, saquinavir, atazanavir…

Thuốc kháng virus herpes

Aciclovir và valaciclovir, ganciclovir và valganciclovir, penciclovir và famciclovir,  cidofovir, foscarnet, fomivirsen, trifluridine…

Thuốc kháng virus cúm

Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir…

Thuốc kháng virus khác

Thuốc kháng virus đậu mùa :

Thuốc cổ điển : isatin-beta-thiosemicarbazone, N-methyl-isatin-beta-thiosemicarbazone ( biệt dược : marburan ).

Thuốc mới : HDP-cidofovir ( dạng uống ), cidofovir ( dạng tiêm IV ).

Các cytokin : interferon.

Các thuốc kích thích miễn dịch : cycloferon…

Các thuốc

Thuốc kháng virus sao chép ngược ( antiretroviral agents )

Đây là các thuốc chống Human immunodeficiency virus ( HIV ).

Vài nét về hiv

HIV là virus sao chép ngược, thuộc họ Retrovirus, genom là 2 phân tử RNA và có enzyme sao chép ngược ( reverse transcriptase – RT, còn gọi là RNA-dependent DNA polymerase ). HIV tấn công vào các tế bào lympho CD₄, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và tế bào thần kinh sợi nhánh ( dendritic cells – DCs ). Nhiễm HIV/AIDS thực sự là một căn bệnh thế kỷ ( AIDS = acquired immunodeficiency syndrome or acquired immune deficiency syndrome ). Hiện nay, Việt Nam đã phát hiện được > 80.000 trường hợp nhiễm HIV, nhưng số nhiễm thực tế có thể lên đến 200.000. Thuốc kháng HIV điều trị nhằm kéo dài cuộc sống của người bệnh. Nghiên cứu vòng đời của HIV trong tế bào chính là tìm mục tiêu tác động của thuốc.

Hình 1. Quá trình phát triển của HIV trong tế bào vật chủ Virus gắn vào các receptor tế bào CD4. Hòa màng và thoát vỏ của virus. Sao chép ngược từ RNA → DNA. Tích hợp của DNA virus vào DNA vật chủ.         Sao mã muộn hay sự tổng hợp protein của virus.          Lắp ráp hay tổ hợp lại của virus và nẩy chồi;  φ: RNA virus; φ. RNA và reverse transcriptase enzyme.

Hình 1 trình bày các giai đoạn phát triển của HIV và mục tiêu có thể tác động của thuốc. Các giai đoạn phát triển của HIV như sau :

Giai đoạn 1 : xâm nhập tế bào vật chủ :

HIV gắn vào receptor của tế bào.

Hòa màng và thoát vỏ.

Sao chép ngược RNA thành DNA.

Tích hợp của DNA virus vào DNA của tế bào vật chủ.

Giai đoạn 2 : tế bào phát triển nhân lên :

Tổng hợp protein virus.

Tổng hợp RNA của virus.

Tổ hợp thành virus mới.

Giải phóng các hạt virus mới.

Các cách tác dụng của thuốc kháng virus

Về nguyên tắc lý thuyết các thuốc kháng HIV có thể tác động lên virus thông qua các cơ chế sau :

Ngăn cản virus gắn vào các receptor tế bào (1).

Ngăn cản sự hòa màng và thoát vỏ của virus (2).

Kìm hãm sự sao chép ngược từ RNA (3).

Ngăn cản sự tích hợp của DNA virus vào DNA của tế bào vật chủ (4).

Ngăn cản sự sao mã muộn hay sự tổng hợp protein của virus (5).

Kìm hãm sự lắp ráp hay sự tổ hợp lại của virus và sự nẩy chồi (6).

Ở mỗi giai đoạn trên đều có những cơ chế đặc hiệu và những enzyme đặc hiệu riêng cho HIV, và như vậy có thể tìm ra các thuốc ức chế thích hợp cho từng giai đoạn. Tuy nhiên, do nhiều khó khăn, các nghiên cứu hiện nay phần lớn tập trung vào các loại thuốc ức chế enzyme sao chép ngược RT, protease và integrase.

Enzyme sao chép ngược ( RT ) là enzyme có tác dụng chuyển mạch đơn RNA của HIV thành mạch kép DNA ( giai đoạn 3 trên hình 1 ) trước khi xâm nhập vào nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ. Thuốc ức chế RT có 2 loại :

Thuốc ức chế nucleosid reverse-transcriptase ( nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors ( NARTIs hoặc NRTIs )) : tác dụng rất sớm ở giai đoạn sao chép của HIV, ngăn cản nhiễm khuẩn cấp tính của tế bào, rất ít tác dụng trên tế bào đã nhiễm HIV. Các thuốc này đều là “tiền thuốc”, có cấu trúc tương tự như một thành phần cấu tạo của DNA nhưng phải được enzyme ở bào tương của tế bào vật chủ phosphoryl hóa mới trở nên có hoạt tính. Đây là nhóm thuốc quan trọng nhất trong công thức phối hợp thuốc để điều trị HIV.

Thuốc ức chế non-nucleoside reverse-transcriptase ( non-nucleoside reverse- transcriptase inhibitors – NNRTIs ): thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không phải nucleoside là thuốc tổng hợp có khả năng gắn vào cạnh vị trí tác động của RT, làm thay đổi hình dáng của vị trí này nên enzyme bị mất hoạt tính. Thuốc không cần qua giai đoạn phosphoryl hóa như NRTIs và chỉ có tác động trên HIV-1. Tất cả đều chuyển hóa ở gan qua Cyt.P₄₅₀, gây cảm ứng enzyme nên làm tăng chuyển hóa của chính nó ( phải tăng liều khi dùng kéo dài ) và một số thuốc dùng cùng.

Enzyme integrase là enzyme có tác dụng tích hợp DNA của provirus vào nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ. Nếu ức chế được enzyme này sẽ làm HIV không nhân lên được trong tế bào ký sinh và sẽ bị tiêu diệt. Thuốc ức chế integrase  ( integrase inhibitors ) hiện đang được tiếp tục nghiên cứu.

Các protease là các enzyme tham gia trong quá trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc của lõi virus và các enzyme chủ yếu, trong đó có cả RT và chính bản thân protease. Ức chế protease thì HIV chỉ là các virion ( hạt virus ) không trưởng thành và không gây bệnh được, vì vậy hướng nghiên cứu này rất hấp dẫn. Thuốc ức chế protease ( protease inhibitors ) bao gồm : sanquinavir, indinavir…

Trong vòng đời của HIV, các enzyme tác động như sau :

Các thuốc chống HIV đang được dùng ( bảng 2. ) hiện còn rất đắt và nhiều thuốc còn đang ở giai đoạn thử lâm sàng.

Các thuốc này phần lớn còn đang được nghiên cứu và đánh giá trên lâm sàng. Dưới đây là một số thuốc đại diện, hiện có ở Việt Nam.

Nguyên tắc sử dụng thuốc chống hiv

Sau nhiều năm theo dõi điều trị, WHO đã đưa ra một số khuyến cáo sau :

Các liệu pháp điều trị phải theo hướng dẫn toàn quốc. Liệu pháp hàng đầu có thể là:

Zidovudine ( ZDV ) + lamivudine ( 3TC ) + nevirapine.

ZDV + 3TC + nelfinavir.

ZDV + 3TC + lopinavir ( hoặc indinavir hay saquinavir ).

Sử dụng 2 thuốc không còn được coi là thích hợp.

Sự tuân thủ có ý nghĩa quan trọng hơn sự lựa chọn thuốc.

Phụ nữ mang thai và trẻ nhỏ cũng phải được điều trị phối hợp thuốc tối ưu.

Bảng 2. Các thuốc chống HIV

Tên gốc	Tên thương mại	Hiệu quả               kháng HIV
Thuốc ức chế nucleoside reverse-transcriptase ( Nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors ( NARTIs hoặc NRTIs ))
Zidovudine hoặc azidothymidine                       ( ZDV )	Retrovir, retrovis	++
Didanosine ( 2′,3′-dideoxyinosine, ddI, DDI )	Videx, videx EC	++
Stavudine ( 2′-3′-didehydro-2′-3′-dideoxythymidine, d4T )	Zerit	++
Zalcitabine ( 2′-3′-dideoxycytidine, ddC ), also called dideoxycytidine	Hivid	+
Lamivudine ( 2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine, commonly called 3TC )	Zeffix, heptovir, epivir, epivir-HBV	++
Thuốc ức chế nonnucleoside reverse-transcriptase ( NNRTIs )
Nevirapine	Viramune	+ + +
Efavirenz	Sustiva, stocrin	+ + +
Thuốc ức chế protease                                      ( Protease inhibitors – PIs )
Saquinavir	Invirase, fortovase	+ +
Indinavir ( IDV )	Crixivan	+ + +
Ritonavir	Norvir	+ + +
Nelfinavir	Viracept	+ + +
Amprenavir ( ngừng sản xuất từ 2004 )	Agenerase	+ + +
Fosamprenavir ( là tiền thuốc của amprenavir )	Lexiva, telzir
Lopinavir ( ABT-378 )	Kaletra ( đắt ), aluvia               ( rẻ )	+ + +

Các thuốc

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược loại nucleoside ( nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors ( NARTIs hoặc NRTIs ))

Zidovudine

Tên khác : azidothymidine.

Viết tắt : ZDV.

Chú ý : tên viết tắt AZT đã được dùng để chỉ thuốc azathioprine ( một thuốc ức chế miễn dịch, có mã ATC : L04A X01 ), không dùng cho zidovudine ( mã ATC : J05A F01 ) nữa.

Biệt dược : retrovir, retrovis…

Thymidine	Zidovudine
Hình 2. Công thức cấu tạo của zidovudine

Dược động học

Hấp thu : nhanh qua ống tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống từ 60 – 70 % và có thể bị giảm khi ăn nhiều chất béo. Đạt C_max. sau khi uống 0,5 – 1,5 h.

Phân phối : gắn 34 – 38 % với protein huyết tương. Phân bố vào mọi mô, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 60 % trong huyết tương.

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan bằng phản ứng liên hợp với glucuronic acid.

Thải trừ : chủ yếu qua thận ( » 90 % ). t_1/2 » 1,1 ± 0,2 h, nhưng dạng hoạt tính trong tế bào có t_1/2 » 3 h.

Tác dụng dược lý

Zidovudine là chất tổng hợp, dẫn xuất của thymidine, lúc đầu để chống ung thư nhưng không hiệu quả ( Horwitz, Michigan Cancer Foundation, 1964 ), sau thấy có tác dụng chống virus ( Ostertag, 1974 ) và đến 1985 thì Mitsuya lần đầu tiên thấy có tác dụng ức chế được HIV-1 in vitro. Thuốc có tác dụng ức chế in vitro sự sao chép của các Retrovirus, đặc biệt là virus gây suy giảm miễn dịch ở người ( HIV ). In vitro, zidovudine chống được HIV-1, HIV-2 và các virus hướng lympho T của người ( Human T-cell lymphotropic virus – HTLV, còn gọi là Adult T-cell lymphoma virus ). Sự ức chế cạnh tranh RT của HIV mạnh hơn gấp 100 lần so với sự ức chế DNA polymerase của tế bào vật chủ.

Cơ chế tác dụng

Sau khi nhập vào tế bào, zidovudine cũng phải được phosphoryl hóa 3 lần. Thuốc được chuyển thành zidovudine monophosphate bởi thymidine kinase của tế bào, cuối cùng thành zidovudine 5-triphosphate ( có hoạt tính ) nhờ một số enzyme khác của tế bào. Trong tế bào, dạng hoạt tính có t_1/2 » 3 h. Zidovudine 5-triphosphate ức chế cạnh tranh với deoxythymidine triphosphate ( dTTP ) của enzyme RT. dTTP là 1 trong 5 loại nucleoside triphosphates được sử dụng trong quá trình tổng hợp DNA của virus in vivo. Ngoài ra zidovudine 5-triphosphate còn tranh chấp với thymidine triphosphate ( TTP ) để tích hợp vào DNA provirus, làm kết thúc sớm chuỗi DNA, tạo ra DNA provirus không hoàn chỉnh.

Chỉ định

Nhiễm HIV/AIDS có số lượng tế bào CD₄ ( CD = cluster of differentiation hoặc cluster of designation ) ≤ 500/mm³ ( bình thường : 500 – 1.600/mm³ ).

Người bệnh có triệu chứng liên quan đến HIV hoặc những người tuy không có triệu chứng nhưng có các chỉ số xét nghiệm bất thường cho thấy có suy giảm miễn dịch do HIV.

Dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang thai.

Zidovudine không phải là thuốc chữa khỏi được nhiễm HIV, người bệnh vẫn có thể mắc các bệnh liên quan đến nhiễm HIV. Do đó cần phải thông báo cho người bệnh để khi tình hình sức khỏe thay đổi thì phải đến ngay cơ sở y tế để được chăm sóc và điều trị.

Chống chỉ định

Người có lượng bạch cầu trung tính ⁹/l, hoặc có lượng hemoglobin

Suy gan và / hoặc suy thận nặng.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng ( cần giảm liều hoặc điều trị ngắt quãng )

Rối loạn chức năng gan và / hoặc thận.

Mắc bệnh về máu : giảm bạch cầu hạt ( bạch cầu trung tính ⁹/l ), giảm tiểu cầu, thiếu máu nặng… ( cần phải truyền máu ).

Mắc bệnh cơ.

Người cao tuổi vì chức năng gan, thận giảm.

Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú :

Thời kỳ mang thai : độ an toàn của việc dùng zidovudine cho người mẹ và thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ chưa được xác định. Tuy nhiên, do nguy cơ lây truyền dọc HIV ( từ mẹ sang con ) rất cao nên cần phải điều trị cho người mang thai có HIV(+).

Thời kỳ cho con bú : phụ nữ bị nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây truyền cho trẻ lúc đó có thể chưa bị nhiễm.

Tác dụng không mong muốn

Giai đoạn sớm ( thường xảy ra trong 1 tháng đầu ) :

Rối loạn tiêu hóa : chán ăn, khó tiêu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy…

Trên máu : thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Nếu nặng gây suy tủy toàn bộ. Thường gặp giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu khi dùng thuốc liều cao ( 1.200 – 1.500 mg/24 h ) và trong số những người bệnh đã có tiền sử giảm bạch cầu trung tính hoặc thiếu máu, đặc biệt ở người suy tủy và có số lượng tế bào CD₄ ³. Ở người nhiễm HIV nặng, nguy cơ độc với máu từ 25 – 30 %. Nên kiểm tra huyết học 2 tuần một lần, trong vòng 3 tháng đầu điều trị và sau đó mỗi tháng một lần.

Gan : viêm gan ứ mật, thoái hóa mỡ…

Thần kinh – tâm thần : mệt mỏi, đau đầu nặng, mất ngủ, khó chịu, chóng mặt, hội chứng hưng cảm, co giật, rối loạn tâm thần, lú lẫn, sốt, run, đau cơ, bệnh khớp, hội chứng viêm đa cơ, có thể gây liệt…

Dị ứng : nổi ban, nhiễm sắc tố móng, rụng lông tóc, hoại tử biểu bì…

Giai đoạn muộn ( 6 – 17 tháng ): tụ sắc tố ở các móng, cơn co giật, hội chứng giống viêm đa cơ… Tỷ lệ TDKMM và mức độ trầm trọng sẽ lớn hơn khi bệnh AIDS đang tiến triển hoặc được điều trị muộn. 

Cần thông báo cho người bệnh biết dùng thuốc không theo đơn hoặc tự điều trị cũng có thể làm tăng nguy cơ độc tính.

Tương tác thuốc

Tác dụng hiệp đồng

Tác dụng                  đối kháng

Các thuốc độc với thận, độc với tế bào hoặc thuốc gây suy tủy ( như : dapsone ( diamino-diphenyl sulfone ), pyrimethamine, ganciclovir, flucytosine, ribavirin, interferon, vincristine, vinblastine, doxorubicin… ) sẽ làm tăng nguy cơ phản ứng có hại. Paracetamol, aspirin, indometacin, probenecide ( do làm tăng tai biến về máu, có thể do ức chế phản ứng glucuronyl transferase ở gan, làm giảm chuyển hóa zidovudine ). Atovaquone, methadone, probenecide, valproic acid và dẫn xuất ( do làm giảm chuyển hóa zidovudine ). Dapsone, pentamidine và amphotericin B ( do làm giảm bài tiết zidovudine qua thận ).

Các dung dịch sinh học hoặc dung dịch keo ( ví dụ chế phẩm máu, dung dịch có chứa protein ( đạm )), khi pha trộn với zidovudine gây  kết tủa.

Chế phẩm và liều lượng

Chế phẩm : viên 100 – 250 – 300 mg; siro chứa 50 mg/5 ml; lọ dung dịch tiêm truyền 200 mg/20 ml.

Các phác đồ và liều lượng cụ thể sẽ giới thiệu trong lâm sàng. Có thể phối hợp với thuốc ức chế RT khác hoặc thuốc ức chế protease.

Didanosine

Tên khác : 2′,3′-dideoxyinosine, ddI, DDI.

Biệt dược : videx, videx EC ( EC = enteric coated ( delayed release ))…

Dược động học

Hấp thu : didanosine bị phá huỷ nhanh ở môi trường acid, vì vậy mọi chế phẩm uống đều chứa chất trung hòa pH của dịch vị. Cần uống lúc đói, trước bữa ăn 1 h. Nhai nát viên thuốc hoặc hòa vào nước cho thật tan rồi uống ngay. Nếu uống sau bữa ăn, làm giảm hấp thu tới 50 %. Các viên nén pha hỗn dịch uống didanosine phải được dùng ít nhất 30 ph trước bữa ăn.

Phân phối : nhanh vào các mô. Nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 20 – 46 % nồng độ trong huyết tương.

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan.

Thải trừ : chủ yếu qua thận ( 59 % ). t_1/2 = 0,6 – 1,5 h, nhưng t_1/2 của dideoxyadenosine triphosphate ( ddATP ) là 8 – 24 h nên chỉ cần uống 2 lần/24 h.

Tác dụng dược l‎ý 

Didanosine là chất tương tự nucleoside purine, được nghiên cứu từ 1989 và dùng điều trị từ cuối năm 1991. Tác dụng cả trên HIV-1 và HIV-2.

Hình 3. Công thức cấu tạo của didanosine

Cơ chế tác dụng

Thuốc ức chế HIV do ức chế enzyme sao chép ngược ( RT ) của virus. Sau khi thâm nhập vào tế bào, dưới tác dụng của enzyme chuyển hóa nội bào, didanosine được 3 lần phosphoryl hóa để thành dạng có hoạt tính là ddATP, ức chế cạnh tranh ( tranh chấp ) với deoxyadenosine triphosphate ( dATP ) ức chế RT của virus, đồng thời ngăn cản kéo dài chuỗi DNA, ngăn cản tổng hợp DNA của provirus.

Chỉ định

Như của zidovudine.

Dùng cho trẻ em > 6 tháng tuổi và người lớn bị nhiễm HIV không dung nạp với ZDV, hoặc dùng ZDV hơn 4 tháng nhưng bệnh ít thuyên giảm.

Chống chỉ định

Suy gan và / hoặc suy thận nặng.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú. Người mẹ có HIV(+) đang dùng thuốc không nên cho con bú.

Có tiền sử viêm tụy, tiền sử mắc bệnh gan, thận, bệnh thần kinh ngoại vi          ( peripheral neuropathy ), bệnh phenylketon niệu ( Phenylketonuria – PKU ), urea máu cao…

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa : buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy…

Máu : giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu…

Viêm tụy : thường gặp nhất, liên quan đến liều dùng, nhất là khi dùng liều > 12,5 mg/kg. Tỷ lệ thường gặp là 6 – 28 %.

Bệnh thần kinh ngoại vi : bệnh nhân dùng thuốc có thể bị bệnh thần kinh ngoại biên nhiễm độc ở các chi, đặc trưng bởi việc tê đầu chi, hai bên, đối xứng, cảm giác kiến bò, đau bàn chân, và ít gặp hơn là đau bàn tay… ( cần ngừng thuốc cho tới khi hết triệu chứng ). Tỷ lệ thường gặp là 6 – 28 %.

Rối loạn chuyển hóa : tăng acid uric máu, nhiễm toan chuyển hoá ( nhiễm lactic acid ), tăng glucose máu…

Độc với gan : gây viêm gan, gan nhiễm mỡ, suy gan không rõ căn nguyên, tăng transaminase máu…

Trên mắt : viêm thần kinh thị giác hoặc võng mạc, đặc biệt khi dùng liều cao kéo dài.

Dị ứng ngoài da.

Các rối loạn khác : sốt, rét run, nhức đầu, đau cơ, bội nhiễm…

Tương tác thuốc

Tác dụng hiệp đồng	Tác dụng                đối kháng
Các thuốc gây độc thần kinh, tetracycline, thuốc độc với tụy ( do làm tăng TDKMM của didanosine và thuốc phối hợp ).

Chế phẩm và liều lượng

Viên 25 – 50 – 100 – 150 mg; bột pha nhũ dịch uống dùng cho trẻ em : 100 – 200 mg.

Liều dùng :

Người lớn : trọng lượng > 60 kg : uống 200 mg x 2 lần/ngày; trọng lượng

Trẻ em : uống 120 mg/m² x 2 lần/24 h.

Các phác đồ cụ thể sẽ giới thiệu trong lâm sàng. Có thể phối hợp với thuốc ức chế RT khác hoặc thuốc ức chế protease. Phải uống lúc đói, trước bữa ăn 1 h hoặc 2 h sau khi ăn. Nên nhai thật kỹ hoặc hòa tan với nước trước khi uống. Để hòa tan thuốc, cho 2 viên vào 30 ml nước, khuấy đến khi thuốc phân tán hoàn toàn ( sau khoảng 2 – 3 ph ) và uống ngay sau khi pha. Vì có thể có nguy cơ thoái hóa của didanosine, không pha thuốc với nước trái cây ( trừ nước táo ), nước có gas hoặc bất kỳ loại nước uống có acid nào.

Các thuốc khác

Stavudine

Stavudine là thuốc kháng HIV do ức chế enzyme sao chép ngược RT. Sinh khả dụng đường uống : 86 % . Có t_1/2 = 1,1 – 1,4 h.

Liều dùng : viên 30 mg. Bệnh nhân có trọng lượng ≥ 60 kg : uống 40 mg x 2 lần/24 h; bệnh nhân có trọng lượng

Các thuốc khác : zalcitabine, lamivudine…

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không phải nucleoside ( non-nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors – NNRTIs )

Nevirapine Biệt dược : viramune. Dược động học Hấp thu : dễ qua đường tiêu hóa. Phân phối : qua được hàng rào nhau – thai và sữa mẹ. Nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 45 % nồng độ trong huyết tương. Chuyển hóa : chủ yếu ở gan.
	Hình 4. Nevirapine

Thải trừ : chủ yếu qua thận. t_1/2 = 25 – 30 h.

Tác dụng dược lý

Là thuốc antiretroviral ( non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor ). Tác động mạnh trên HIV-1, kể cả các virion ngoài tế bào.

Cơ chế tác dụng

Nevirapine khuếch tán vào trong tế bào, gắn vào RT, làm thay đổi hình dáng và bất hoạt enzyme.

Chỉ định

Như của zidovudine.

Chống chỉ định

Suy gan và / hoặc suy thận nặng.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng

Phụ nữ có hoặc đang cho con bú.

Rối loạn chức năng gan và / hoặc thận.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa : buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng…

Dị ứng ngoài da : phát ban, hội chứng Steven-Johnsons, hoại tử biểu bì da nhiễm độc…

Độc với gan, thận : viêm gan, viêm thận…

TDKMM khác : đau cơ, sốt, ngủ gà…

Chế phẩm và liều lượng

Viên 200 mg.

Liều dùng :

Người lớn : uống 1 viên/24 h trong 14 ngày đầu ( cần dùng đúng liều khuyến cáo trong thời kỳ đầu để giúp giảm tần suất phát ban da ), sau đó uống 1 viên x 2 lần/24 h kết hợp thêm các thuốc kháng retrovirus khác.

Trẻ em :

Từ 2 tháng đến 8 tuổi : uống 4 mg/kg x 1 lần/24 h trong 14 ngày đầu, sau đó 7 mg/kg x 2 lần/24 h.

Trẻ em > 8 tuổi : uống 4 mg/kg x 1 lần/24 h x 2 tuần, sau đó 4 mg/kg x 2 lần/24 h.

Ngăn ngừa lây nhiễm HIV-1 từ mẹ sang con :

Liều cho sản phụ : uống một liều duy nhất 200 mg, càng sớm càng tốt khi chuyển dạ.

Liều cho trẻ sơ sinh : uống một liều uống duy nhất 2 mg/kg trong vòng 72 h sau khi sinh.

Liều tối đa : 400 mg/24 h ( cho mọi bệnh nhân ).

Các phác đồ cụ thể sẽ được giới thiệu trong lâm sàng. Khi đơn trị liệu với nevirapine, virus đề kháng nhanh và đồng bộ. Do đó, phải luôn dùng kết hợp nevirapine với ít nhất 2 loại thuốc chống retrovirus khác.

Efavirenz

Efavirenz ( EFV; biệt dược : sustiva, stocrin…) là một thuốc ức chế non-nucleoside reverse-transcriptase ( NNRTIs ).

Là thuốc có tác dụng mạnh ( HAART – highly active antiretroviral therapy ), chủ yếu là ức chế HIV-1.

Thuốc ức chế enzyme protease ( Protease inhibitors – PIs ) Indinavir Tên khác : IDV. Biệt dược : crixivan. Tác dụng – cơ chế tác dụng : thuốc có tác dụng ức chế HIV-1 do ức chế protease. Chỉ định : thuốc thường dùng kết hợp với một thuốc kháng virus ức chế enzyme sao chép ngược để làm chậm kháng thuốc. Chống chỉ định
	Hình 5. Indinavir

Suy gan và / hoặc suy thận nặng.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Quá mẫn cảm với thuốc…

Thận trọng

Rối loạn chức năng gan và / hoặc thận.

Đái tháo đường : do các PIs làm tăng đường máu.

Các bệnh máu ( bệnh ưa chảy máu – Haemophilia…): do PIs làm giảm tiểu cầu.

Rối loạn tiêu hóa ( ỉa chảy nặng…): thuốc bị giảm hấp thu.

Tác dụng không mong muốn  

Có nhiều tác dụng không mong muốn :

Rối loạn tiêu hóa : đắng miệng, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy…

Rối loạn thần kinh : nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, choáng váng, mất ngủ…

Trên máu : thiếu máu tan máu cấp, giảm tiểu cầu, gây chảy máu…

Trên gan, thận : viêm gan, tăng bilirubin máu, sỏi thận ( nên uống nhiều nước > 1,5 l/24 h ), viêm thận…

Trên chuyển hóa : làm tăng đường máu, làm nặng thêm bệnh đái tháo đường.

Dị ứng ngoài da, rối loạn sắc tố ở da…

Tương tác thuốc : indinavir ức chế mạnh cytochrom P₄₅₀ nên có tương tác với nhiều thuốc chuyển hóa qua cytochrom P₄₅₀.

Chế phẩm và liều lượng  

Viên 200 – 400 mg.

Uống 800 mg, cách 8 h uống 1 lần; nên uống cách bữa ăn 2 h để thuốc hấp thu tốt nhất. Dùng kết hợp với một thuốc ức chế RT để làm chậm kháng thuốc.

Ritonavir Biệt dược : norvir. Đặc điểm tác dụng Thuốc ức chế đặc hiệu HIV-1 protease. Sinh khả dụng 60 – 80 %. Tác dụng không mong muốn : rối loạn tiêu hóa, tê bì, tăng transaminase, tăng triglycerid máu… Cũng ức chế mạnh cytochrom P450 như indinavir nên có tương tác với nhiều thuốc. Viên nang 100 mg, dung dịch    80 mg/ml. Uống 600 mg ´ 12 h/lần.
	Hình 6. Ritonavir

Thuốc khác

Saquinavir. Biệt dược : invirase, fortovase.

Nelfinavir. Biệt dược : viracept.

Fosamprenavir ( là tiền thuốc của amprenavir. Còn amprenavir đã ngừng sản xuất từ 2004 ). Biệt dược : lexiva, telzir.

Lopinavir ( ABT-378 ). Không dùng đơn độc mà thường phối hợp với một thuốc ức chế protease khác là ritonavir, trong biệt dược kaletra ( đắt tiền ) và aluvia ( rẻ tiền ).

Atazanavir. Biệt dược : reyataz. Atazanavir vừa có tác dụng ức chế HIV, vừa có tác dụng chống ung thư.

Thuốc kháng virus herpes

Herpes virus gồm có Herpes simplex virus ( HSV )( còn gọi là Human herpes virus ( HHV )) và Varicella zoster virus ( VZV ) đặc trưng bằng sự gây tổn thương lớp niêm mạc và da. HSV ( HHV ) chia làm 2 type : type 1 ( HSV-1, HHV-1 ), gây các bệnh ở miệng, mặt, da, thực quản hoặc não; type 2 ( HVS-2, HHV-2 ) gây bệnh ở đường sinh dục, trực tràng, da, tay hoặc não.

Thuốc kháng virus herpes bao gồm : aciclovir và valaciclovir, ganciclovir và valganciclovir, penciclovir và famciclovir,  cidofovir, foscarnet, fomivirsen, trifluridine…

Aciclovir 

Tên khác : acyclovir, acycloguanosine ( ACV ), là dẫn xuất guanosine.

Biệt dược : cyclovir, herpex, acivir, acivirax, zovirax, zovir…

Hình 7. Công thức cấu tạo của aciclovir

Dược động học

Hấp thu : tốt qua đường uống. Sinh khả dụng theo đường uống : 10 – 30 % và giảm khi tăng liều.

Phân phối :

Đạt C_max. = 0,4 – 0,8 mcg/ml khi dùng liều 200 mg; 1,5 – 2 mcg/ml khi dùng liều 800 mg. Khi tiêm tĩnh mạch liều 5 mg/kg, cách 8 h/lần, thì nồng độ duy trì trong huyết tương là 0,7 mcg/ml.

Aciclovir thấm được vào hầu hết các mô và dịch, nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50 % nồng độ huyết tương.

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan.

Thải trừ : chủ yếu qua thận. t_1/2 = 2,5 h.

Tác dụng

Kháng HSV cả type 1 và 2 ( HSV-1 và 2 ).

Kháng virus gây bệnh thủy đậu và zona ( VZV ).

Cơ chế tác dụng

Aciclovir ức chế tổng hợp DNA virus ( ức chế quá trình sao mã của virus ) để có hoạt tính, aciclovir được phosphoryl hóa 3 lần :

Phosphoryl hóa lần thứ I do thymidine kinase ( thymidine kinase là một loại enzyme phosphotransferase ( enzyme kinase ). Tên khác : 2′-deoxythymidine kinase, ATP-thymidine 5′-phosphotransferase, EC2.7.1.21 ) đặc hiệu của virus        ( HSV ) tạo thành dẫn xuất monophosphate.

Phosphoryl lần thứ II và III do các enzyme của tế bào vật chủ, để thành các hợp chất di và tris-phosphate. Ái lực của HSV thymidine kinase mạnh hơn khoảng 200 lần so với enzyme của vật chủ, vì vậy aciclovir được họat hóa hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV.

Aciclovir triphosphate ức chế tổng hợp DNA virus theo 2 cơ chế :

Tranh chấp với deoxyguanosine triphosphate ( dGTP ) nội sinh của DNA polymerase của virus, nên ức chế DNA polymerase của virus mạnh hơn nhiều so với tế bào của vật chủ.

Gắn chặt vào DNA virus như chất kết thúc chuỗi DNA.

Chỉ định

Herpes sinh dục, môi.

HSV não và nhiễm HSV ở trẻ mới sinh.

Bệnh thủy đậu và zona : VZV kém nhạy cảm hơn HSV.

Chống chỉ định – thận trọng

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng : suy thận, bệnh lý thần kinh, mất nước, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, người già…

Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít có tác dụng không mong muốn. Có thể gặp rối loạn tiêu hóa ( buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy…), nhức đầu, chóng mặt.

Đôi khi gặp suy thận và triệu chứng thần kinh ( kích động, ảo giác, run cơ, co giật, mê sảng…), do truyền tĩnh mạch, do đó cần truyền tĩnh mạch chậm và bù đầy đủ nước.

Chế phẩm và liều lượng

Herpes sinh dục, môi : uống 200 mg ( 1 viên ) x 5 lần/24 h.

HSV não và nhiễm HSV ở trẻ mới sinh : tiêm tĩnh mạch 10 mg/kg, cách 8 h/lần.

Bệnh thủy đậu và zona : VZV kém nhạy cảm hơn HSV.

Uống 800 mg x 5 lần/24 h. Trẻ em, uống 20 mg/kg x 6 h/lần.

Tiêm tĩnh mạch 10 mg/kg, cách 8 h/lần.

Valaciclovir Tên khác : valacyclovir ( USAN ). Biệt dược : valtrex, zelitrex. Dược động học, tác dụng và cơ chế tác dụng tương tự aciclovir. Có t1/2 = 2,5 – 3,3 h.

Valaciclovir là ester của aciclovir. Khi uống vào cơ thể sẽ được chuyển nhanh thành aciclovir, đạt C_max. lớn hơn từ 3 – 5 lần khi uống aciclovir và gần bằng với aciclovir tiêm tĩnh mạch. Vì vậy tác dụng của valaciclovir kéo dài hơn aciclovir nên số lần dùng thuốc trong ngày sẽ ít hơn.

Chỉ định :

Herpes sinh dục tái nhiễm : uống 500 mg ( 1 viên ) x 2 lần/24 h.

Nhiễm HZV : uống 1 g, cách 8 h/lần.

Ganciclovir và valganciclovir

Ganciclovir là có công thức gần giống aciclovir ( hình 9. ). Valganciclovir là tiền thuốc của ganciclovir, có khả năng hấp thu theo đường uống tốt hơn so với ganciclovir.

Biệt dược 

Ganciclovir sodium : cytovene, cymevene, vitraser ( dùng nhỏ mắt )…

Valganciclovir hydrochloride : cymeval, valcyt, valixa, darilin, rovalcyte, valcyte, patheon, syntex…

Hình 9. Công thức cấu tạo của ganciclovir và valganciclovir

Dược động học

Hấp thu : sinh khả dụng theo đường uống là 6 – 9 %.

Phân phối : đạt C_max. khi uống 1000 mg, cách 8 h/lần là 0,5 – 1,2 mcg/ml. Tiêm tĩnh mạch 5 mg/kg, sau 1 h đạt được nồng độ huyết tương trung bình là 10 mcg/ml. Nồng độ trong dịch não tủy bằng 50 % nồng độ huyết tương.

Chuyển hóa : thuốc ít bị chuyển hóa.

Thải trừ : chủ yếu qua thận, trên 90 % dưới dạng không bị chuyển hóa. t_1/2 = 2 – 4 h.

Tác dụng

Ganciclovir có tác dụng kháng HSV, VZV, Cytomegalovirus ( CMV : nhiễm virus tiềm tàng, không triệu chứng, gây tăng bạch cầu đơn nhân và gây các bệnh thứ phát ) và Epstein–Barr virus ( EBV ) ( EBV còn gọi là Human herpesvirus 4     ( HHV-4 ). EBV có liên quan đến vai trò gây ung thư ). Các loài CMV gây bệnh cho con người bao gồm Human cytomegalovirus ( HCMV ) hoặc Human herpesvirus-5 ( HHV-5 ), và đây cũng là loài CMV mà loài người biết rõ nhất. 

Tác dụng trên CMV mạnh hơn aciclovir tới 100 lần, cao hơn nồng độ aciclovir triphosphate 10 lần.

Cơ chế tác dụng

Ganciclovir cũng phải phosphoryl 3 lần để trở thành dạng có hoạt tính, có tác dụng ức chế tranh chấp với DNA polymerase của virus, nhưng không làm kết thúc tổng hợp chuỗi DNA.

Chỉ định

Viêm phổi do CMV ở bệnh nhân AIDS và suy giảm miễn dịch.

Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch thứ phát ( do AIDS, suy dinh dưỡng…).

Viêm đại tràng và viêm thực quản do CMV.

Dự phòng bệnh do CMV ở bệnh nhân được phẫu thuật ghép võng mạc.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với thuốc.

Phụ nữ có thai.

Số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính ³, số lượng tiểu cầu ³.

Thận trọng 

Người bệnh suy thận, liều dùng phải điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin huyết thanh. Không được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm cả liều ngay một lúc.

Người bệnh bị giảm bạch cầu, hoặc có tiền sử phản ứng giảm bạch cầu khi dùng thuốc,.

Người bệnh điều trị bằng các thuốc ức chế tủy xương, điều trị phóng xạ.

Người cao tuổi.

Phụ nữ đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn

Trên máu : độc tính lớn nhất là suy tủy : giảm bạch cầu trung tính ( 15 – 40 % ), thiếu máu ( 20 – 25 % ), giảm tiểu cầu ( 5 – 20 % ). Giảm bạch cầu thường gặp vào tuần thứ 2; có thể hồi phục sau ngừng thuốc 1 tuần. Người bệnh AIDS có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính nhiều hơn so với người bệnh bị suy giảm miễn dịch khác. Người bệnh suy giảm miễn dịch do thuốc có nhiều nguy cơ bị giảm tiểu cầu hơn người bệnh AIDS. Có thể gặp tăng bạch cầu ưa eosin.

Thần kinh : có thể bị nhức đầu, khoảng 5 – 15 % có biểu hiện rối loạn tâm thần và cơn co giật, suy nghĩ không bình thường, mất ngủ, hay mộng mị, mất điều vận, hôn mê, lú lẫn, run, dễ kích động…

Rối loạn tiêu hóa.

Rối loạn tim mạch : rối loạn nhịp tim, hạ hoặc tăng huyết áp…

Dị ứng ngoài da : rụng tóc, ngứa, mày đay…

Viêm gan do thuốc.

Hô hấp : khó thở.

Trên mắt : tổn thương võng mạc ở người bệnh AIDS, bị viêm võng mạc do nhiễm CMV.

Tại chỗ : đau và viêm tĩnh mạch ở vùng tiêm.

Chuyển hóa : urea và creatinin máu cao, giảm glucose máu.

Độc với thai và có thể gây ung thư.

Chế phẩm và liều lượng

Ganciclovir

Viên 0,25 g; lọ thuốc bột pha tiêm 0,50 g.

Cách dùng : ganciclovir chỉ được dùng bằng đường truyền tĩnh mạch; nếu tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, mô sẽ bị kích ứng nặng vì pH của ganciclovir cao              ( khoảng 11 ). Phải truyền tĩnh mạch chậm với tốc độ hằng định trong ít nhất 1 h, dùng dung dịch có nồng độ không quá 10 mg/ml, và người bệnh cần được cung cấp nước đầy đủ để tránh tăng độc tính. Dùng thiết bị tiêm truyền có màng lọc với lỗ xốp 0,22 – 5 mcm. Thuốc viên ganciclovir phải uống vào bữa ăn.

Liều lượng :

Uống 1 g, cách 8 h/lần.

Tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 5 mg/kg, cách 12 h/lần, trong 10 – 21 ngày; liều duy trì từ 5 mg/kg/24 h, 6 tuần đến 14 tuần.

Valganciclovir hydrochloride

Viên 0,45 g ( cho người lớn ); bột pha dung dịch uống 50 mg/ml ( cho trẻ     em ).

Cần uống thuốc lúc no. Không được bẻ, nhai, nghiền viên thuốc.

Penciclovir và famciclovir

Penciclovir là một dẫn chất guanosine không vòng.

Famciclovir là dạng tiền thuốc ( prodrug ) diacetyl ester của 6-deoxy penciclovir. Famciclovir có khả năng hấp thu qua đường uống tốt hơn penciclovir. Sau khi vào cơ thể famciclovir chuyển thành penciclovir. Biệt dược : famvir. Viên famciclovir 125 – 250 – 500 mg.

Hình 10. Công thức cấu tạo của penciclovir và famciclovir

Dược động học

Khi uống famciclovir được chuyển thành penciclovir qua chuyển hóa ở gan do khử acetyl của chuỗi bên và oxy hóa nhân purine. Đạt C_max. = 2 mcg/ml khi uống với liều 250 mg.

Thải trừ chủ yếu qua thận ( trên 90 % )( lọc qua cầu thận và bài xuất tích cực qua ống thận dưới dạng không chuyển hóa ). t_1/2 của penciclovir khoảng 2 h. t_1/2 của dạng penciclovir triphosphate trong tế bào là 7 – 20 h nên hiệu quả kháng virus kéo dài.

Tác dụng và cơ chế tác dụng

Có tác dụng kháng HSV-1, HSV-2, VZV, EBV và virus viêm gan B ( Hepatitis B virus – HBV ).

Sau khi uống, famciclovir được chuyển nhanh chóng thành penciclovir do chuyển hóa qua gan lần thứ 1. Penciclovir là dạng hoạt tính của thuốc, có nhiều điểm giống aciclovir.

Penciclovir cũng phải phosphoryl hóa 3 lần để thành penciclovir triphosphate có hoạt tính ức chế tranh chấp với DNA polymerase của virus. Penciclovir triphosphate ức chế DNA polymerase virus yếu hơn aciclovir triphosphate 100 lần, nhưng nồng độ lại giữ được cao và lâu hơn trong tế bào nhiễm virus.

Khác với aciclovir, penciclovir không làm kết thúc tổng hợp chuỗi DNA.

Có kháng chéo giữa acyclovir là famciclovir.

Chỉ định

Herpes sinh dục thời kì đầu.

Herpes sinh dục tái nhiễm.

Chống chỉ định – thận trọng

Suy gan và / hoặc suy thận nặng.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng : rối loạn chức năng gan và / hoặc thận,  phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít tác dụng phụ. Có thể gặp nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn.

Rối loạn thần kinh :

Trên động vật thực nghiệm, khi cho uống kéo dài thấy thuốc làm giảm sinh sản tinh trùng và có thể gây khối u. Nhưng trên người, chưa thấy ảnh hưởng đến sinh sản.

Chế phẩm và liều lượng

Hay dùng famciclovir.

Herpes sinh dục thời kì đầu : uống 250 mg x 3 lần/24 h, trong 5 đến 10 ngày. Hiệu quả tương đương aciclovir.

Herpes sinh dục tái nhiễm : uống 125 – 250 mg x 2 lần/24 h x 5 ngày.

Foscarnet

Foscarnet sodium ( trisodium – phosphonoformate ) là một hợp chất pyrophosphate vô cơ, có tác dụng trên mọi loại herpes và HIV.

Biệt dược : foscavir.

Dược động học

Hấp thu : không hấp thu qua đường tiêu hóa, nên chỉ có dạng tiêm.

Phân phối : nồng độ trong thủy tinh thể gần tương đương với ở huyết tương; trong dịch não tủy bằng 2/3 nồng độ huyết tương. Thuốc lắng đọng trong xương tới 30 % liều dùng.

Chuyển hóa : chủ yếu ở gan.

Thải trừ : chủ yếu qua thận ( 80 % ); t_1/2 là 4 – 8 h.

Tác dụng và cơ chế tác dụng

Foscarnet ức chế tổng hợp acid nhân của virus do trực tiếp ức chế DNA polymerase, RNA polymerase của Herpes virus và enzyme sao chép ngược của HIV, không cần phosphoryl hóa trong tế bào vẫn có hoạt tính.

Thuốc ức chế DNA polymerase của Herpes virus mạnh hơn 100 lần so với tế bào người.

Chỉ định

Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân AIDS.

Viêm đại tràng và thực quản.

Các trường hợp nhiễm virus đã kháng với thuốc, ví dụ : nhiễm HSV đã kháng aciclovir, nhiễm VZV kháng aciclovir.

Chống chỉ định – thận trọng

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa.

Trên máu : gây thiếu máu, giảm hemoglobin máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu…

Dị ứng ngoài da.

Độc với thận, gây suy thận. Có thể gây hoại tử ống thận, đái tháo nhạt do thận. Bổ sung nhiều muối có thể dự phòng được độc tính với thận.

Chuyển hóa : hạ Ca²⁺/ huyết, Na⁺/huyết, K⁺/huyết, Mg²⁺/huyết…; tăng creainin huyết thanh, ngừng thuốc sẽ hồi phục.

Độc với thần kinh : nhức đầu, mệt mỏi, ảo giác, co giật…

Dùng liều cao hoặc truyền tĩnh mạch nhanh dễ bị mất nước, sốt, ho, viêm tắc tĩnh mạch…

Các thuốc khác

Cidofovir, chỉ có dạng tiêm.

Fomivirsen ( biệt dược : vitravene ).

Trifluridine ( tên khác : trifluorothymidine, TFT ). Biệt dược : viroptic.

Valaciclovir ( INN ) hay valacyclovir ( USAN ). Biệt dược : valtrex, zelitrex. Đây là tiền thuốc của aciclovir.

Các thuốc kháng virus khác

Các thuốc kháng virus cúm

Amantadine và rimantadine

Amantadine ( 1-adamantanamine hydrocloride ) và dẫn xuất a-methyl là rimantadine ( biệt dược : flumadine ) đều là các amine 3 vòng có tác dụng ức chế sự thoát vỏ của RNA Influenzavirus A trong tế bào vật chủ, do đó ngăn cản sự sao chép của virus.

Chỉ định : dự phòng và điều trị nhiễm Influenzavirus A ( virus cúm ).

Liều dùng : uống 200 mg/24 h x 5 ngày.

Oseltamivir ( biệt dược : tamiflu )

Dược động học

Hấp thu : tốt qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống = 80 %. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.

Phân phối : đạt C_max. sau khi uống 2,5 – 5 h. Sau khi uống liều 75 mg, C_max. là 0,07 mcg/ml ở dạng muối phosphate và 0,35 mcg/ml ở dạng muối carboxylate.

Thải trừ : chủ yếu qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa; t_1/2 của dạng muối phosphate là 1 – 3 h, dạng muối carboxylate là 6 – 10 h.

Tác dụng

Thuốc có tác dụng cả trên Influenzavirus B, làm giảm các triệu chứng của bệnh, rút ngắn thời gian bị bệnh.

Cơ chế tác dụng

Thuốc ức chế neuraminidase, là một enzyme có tác dụng giải phóng virus cúm ra khỏi bề mặt trong của màng tế bào vật chủ, tránh lây nhiễm sang các tế bào khác. Như vậy thuốc có tác dụng khi bệnh mới phát, hoặc dự phòng khẩn cấp. Khi phát hiện bệnh muộn, thuốc ít có tác dụng.

Chỉ định

Nhiễm Influenzavirus A, B.

Dự phòng lây nhiễm Influenzavirus ( khi sống trong gia đình hoặc những người xung quanh bị cúm ).

Chống chỉ định

Suy thận nặng : bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang lọc máu hàng ngày hoặc thẩm phân phúc mạc liên tục và những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng

Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 10 – 30 ml/ph.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa : buồn nôn, nôn, đau dạ dày, tiêu chảy…

Rối loạn thần kinh : đau đầu, chóng mặt…

Thuốc chưa được kiểm chứng trên bệnh nhân suy thận, suy tim.

Chế phẩm và liều lượng

Nhiễm Influenzavirus A, B : người trưởng thành : 75 mg ( 1 viên ) x 2 lần/ngày, dùng 5 ngày.

Dự phòng lây nhiễm Influenzavirus. Uống 75 mg x 1 lần/ngày, dùng 7 – 10 ngày.

Zanamivir

Thuốc có tác dụng trên Influenzavirus A, B. Có hiệu quả ngay cả khi bệnh đã khởi phát.

Thuốc ức chế neuraminidase, giống cơ chế tác dụng của oseltamivir.

Liều dùng : viên 5 mg. Uống 10 mg x 2 lần/24 h, dùng trong 5 ngày.

Thuốc kháng virus khác

Interferon ( IFN )

Phân loại và tác dụng

Các IFN là các cytokin mạnh, có tác dụng kháng virus, điều biến miễn dịch và chống tăng sinh tế bào.

Các IFN được chia làm 3 loại a, b và g.

Thường dùng IFNa và IFNb hầu hết là do các tế bào trong cơ thể sản xuất khi bị nhiễm virus và khi chịu kích thích của một số cytokin.

IFNg do tế bào lympho T và tế bào NK ( natural killer cell ) sản xuất ra khi đáp ứng với kích thích kháng nguyên, các chất gây phân bào và các cytokin đặc hiệu.

Tác dụng và cơ chế tác dụng

Các IFN đều có tác dụng kháng virus. IFNg có tác dụng kháng virus kém IFNa và IFNb nhưng lại có tác dụng điều hòa miễn dịch mạnh, hoạt hóa đại thực bào và các đáp ứng viêm tại chỗ.

IFN điều khiển sự tổng hợp của hơn 20 protein khác có tính kháng virus. Cơ chế kháng virus của interferon là thông qua ức chế sự hòa màng hoặc thoát vỏ của virus, sự tổng hợp _mARN, sự dịch mã protein virus và / hoặc sự tổ hợp và giải phóng virus khỏi tế bào vật chủ.

Có sự tương tác giữa IFN và các phần khác của hệ miễn dịch, làm thay đổi đáp ứng miễn dịch với nhiễm virus.

Chỉ định

Thường dùng IFN tái tổ hợp và IFNa tự nhiên.

Các loại Herpes virus, kể cả nhiễm HSV sinh dục, Herpes zoster khu trú.

Viêm gan virus mạn tính.

Nhiễm HIV/AIDS : phối hợp IFN với các thuốc kháng enzyme chuyển.

Nhiễm Papilloma virus.

Nhiễm CMV trên bệnh nhân ghép thận.

Nhiễm một số virus khác.

Chống chỉ định

Mắc bệnh tim, gan hay thận nặng hoặc rối loạn tủy xương nặng.

Động kinh và / hoặc tổn thương chức năng hệ thần kinh trung ương.

Viêm gan mạn, xơ gan mất bù.

Quá mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng

Suy tủy nặng.

Trẻ em.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa.

Ức chế tủy xương : giảm bạch cầu hạt và tiểu cầu…

Độc với thần kinh : chóng mặt, trầm cảm, viêm dây thần kinh, run, dị cảm, lú lẫn, rối loạn hành vi, co giật…

Tác dụng không mong muốn khác : rối loạn tim mạch, herpes ở môi, rối loạn da & niêm mạc, giảm cân, tăng enzyme gan, tăng triglycerid, protein niệu, viêm thận kẽ.

Khi tiêm liều > 1.000.000 IU có thể gặp hội chứng giống cúm cấp tính xảy ra vài giờ sau tiêm như sốt rét run, nhức đầu, đau cơ, đau khớp, buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Phần lớn bệnh nhân sẽ dung nạp dần.

Do ức chế cytochrom P₄₅₀ nên IFN làm tăng độc tính của các thuốc chuyển hóa qua cytochrom P₄₅₀.

Chế phẩm và liều lượng

Chế phẩm : lọ bột pha tiêm 3 – 4,5 – 9 – 18 MIU ( million international unit ).

Liều lượng : tiêm dưới da ( SC ) hoặc bắp thịt ( IM ) 3 – 9 MIU/24 h ( tùy bệnh nhân ). Tối đa : 36 MIU/24 h.

Thuốc kháng virus đậu mùa

Thuốc cổ điển : isatin-beta-thiosemicarbazone, N-methyl-isatin-beta-thiosemicarbazone ( biệt dược : marburan ).

Thuốc mới : HDP-cidofovir ( dạng uống ), hiệu quả cao hơn 100 lần so với dạng thuốc tiêm tĩnh mạch cidofovir.

Tài liệu tham khảo

Tr­ường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), D­ược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội.

Trường Đại học Dư­ợc Hà Nội ( 2006 ), D­ược lâm sàng và điều trị, NXB  Y học, Hà Nội.

Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội.

Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America.