Đại cương
Phân loại thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thực vật
Những thuốc có tác dụng giống như tác dụng kích thích ( cường, hưng phấn ) giao cảm được gọi là thuốc kích thích giao cảm, còn những thuốc có tác dụng giống như kích thích phó giao cảm được gọi là thuốc kích thích phó giao cảm. Thuốc nào có tác dụng kìm hãm tác dụng của giao cảm hay phó giao cảm thì gọi là ức chế ( huỷ, phong tỏa, phong bế ) giao cảm hay ức chế phó giao cảm.
Có nhiều loại thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật và cũng có nhiều cách phân loại. Căn cứ vào tác dụng dược lý, chia làm 2 nhóm thuốc chính.
Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic
Thuốc tác dụng trên hệ M-choline :
Kích thích : acetylcholine, các ester choline khác ( aceclidine, betanechol, carbachol…), muscarine, pilocarpine.
Ức chế : atropine, các chế phẩm belladonna, homatropine, scopolamine, ipratropium.
Thuốc tác dụng trên hệ N-choline :
Kích thích : nicotine, lobeline, TMA ( tetra-methyl-ammonium ), DMPP ( dimethyl-phenyl-piperazine ).
Ức chế :
Thuốc liệt hạch : methioplegium, mecamylamine, trimetaphan.
Thuốc giãn cơ vân : gallamine, tubocurarine, pancuronium, pipecuronium, succinylcholine ( tên khác : suxamethonium chloride ).
Thuốc ức chế enzyme cholinesterase ( acetylcholinesterase hay cholinesterase thật = ChE ) ( cholinesterase inhibitors ) :
Thuốc ức chế có hồi phục : physostigmine, neostigmine, edrophonium, pyridostigmine, galantamine.
Thuốc ức chế không hồi phục : isoflurophate ( BD : diisopropyl fluorophosphate ), chất độc chiến tranh ( tabun, sarin, soman ), hóa chất trừ sâu dạng lân hữu cơ ( malathion, parathion )…
Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic
Thuốc kích thích :
Thuốc kích thích receptor ( Rp ) alpha-adrenergic và beta-adrenergic : epinephrine, norepinephrine, dopamine ( DA )…
Thuốc kích thích alpha-adrenergic : metaraminol, phenylephrine, heptaminol, clonidine.
Thuốc kích thích beta-adrenergic : isoproterenol, dobutamine, orciprenaline ( tên khác : metaproterenol sulfate).
Thuốc kích thích chọn lọc Rp beta2-adrenergic : salbutamol ( tên khác : albuterol sulfate ), ritodrine.
Thuốc kích thích giao cảm gián tiếp : ephedrine, amphetamine.
Thuốc ức chế :
Thuốc ức chế giao cảm : reserpine, methyldopa, guanethidine.
Thuốc ức chế alpha-adrenergic : phenoxybenzamine, dibenamine, tolazoline, phentolamine, prazosin.
Thuốc ức chế beta-adrenergic : acebutolol, acebutalol, atenolol, betaxolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nebivolol, propranolol, pindolol…
Các thuốc
Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic
Thuốc tác dụng trên hệ m-choline
Thuốc kích thích hệ M-choline
Acetylcholine ( ACh )
ACh bị phá huỷ nhanh trong cơ thể, tác dụng rất ngắn, đột ngột, không dùng trong lâm sàng. Chỉ dùng để nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Không dùng điều trị hiện tượng Raynaud (Hiện tượng Raynaud (Raynaud’s phenomenon ) bao gồm cả bệnh Raynaud ( Raynaud’s disease ( also known as “Primary Raynaud’s phenomenon’’ ) và hội chứng Raynaud (Raynaud’s syndrome ( secondary Raynaud’s )).) mà dùng các thuốc giãn mạch khác ( xem bài : Thuốc chống tăng huyết áp ).
Tác dụng giãn mạch của ACh chỉ xẩy ra khi nội mô mạch còn nguyên vẹn. Theo Furchgott và cs (1984), ACh và các thuốc cường hệ M làm giải phóng yếu tố giãn mạch của nội mô mạch (endothelium- derived relaxing factor – EDRF) mà bản chất là nitric oxyd nên gây giãn mạch. Nếu nội mô mạch bị tổn thương, ACh không gây được giãn mạch.
Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 0,05 – 0,1 g, mỗi ngày 2-3 lần ống 1 mL = 0,1 g acetylcholin clorid
Các ester cholin khác ( còn gọi là các thuốc giống choline )
Nếu thay thế nhóm acetyl bằng nhóm carbamat th ì bảo vệ được thuốc khỏi tác dụng của cholinesterase, do đó kéo dài được thời gian tác dụng của thuốc. Các thuốc đều có amin bậc 4 nên khó thấm được vào thần kinh trung ương.
Betanechol (Urecholin)- Dẫn xuất tổng hợp
Tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa và tiết niệu. Dùng điều trị chướng bụng, đầy hơi và bí đái sau khi mổ.
Chống chỉ định: hen, loét dạ dày – tá tràng.
Uống 5- 30 mg. Viên 5- 10- 25- 50 mg
Tiêm dưới da: 2,5- 5 mg, 3- 4 lần một ngày.
CarbAChol
Dùng chữa bệnh tăng nhãn áp, nhỏ dung dịch 0,5 -1%
Còn dùng làm chậm nhịp tim trong các cơn nhịp nhanh kịch phát, rối loạn tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bệnh Raynaul), táo bón, chướng bụng, bí đái sau mổ.
Uống 0,5- 2,0 mg/ ngày. Tiêm dưới da 0,5 – 1 mg/ ngày.
Muscarin
Có nhiều trong một số nấm độc loại Amanita muscaria, A.pantherina
Tác dụng điển hình trên hệ thống hậu hạch phó giao cảm, vì vậy được gọi là hệ muscarinic. Mạnh hơn acetylcholin 5 – 6 lần và không bị cholinesterase phá huỷ.
Không dùng chữa bệnh. Nhưng có thể gặp ngộ độc muscarin do ăn phải nấm độc: đồng tử co, sùi bọt mép, mồ hôi lênh láng, khó thở do khí đạo co thắt, nôn ọe, ỉa chảy, đái dầm, tim đập chậm, huyết áp hạ…
Điều trị: atropin liều cao. Có thể tiêm tĩnh mạch từng liều 1 mg atropin sulfat.
Pilocarpin
Độc, bảng A
Là alcaloid của lá cây Pilocarpus jaborandi, P.microphylus – Rutaceae, mọc nhiều ở Nam Mỹ. Đã tổng hợp được. Kích thích mạnh hậu hạch phó giao cảm, tác dụng lâu hơn acetylcholin; làm tiết nhiều nước bọt, mồ hôi và tăng nhu động ruột. Khác với muscarin là có cả tác dụn g kích thích hạch, làm giải phóng adrenalin từ tuỷ thượng thận, nên trên động vật đã được tiêm trước bằng atropin, pilocarpin sẽ làm tăng huyết áp. Trong công thức, chỉ có amin bậc 3 nên thấm được vào thần kinh trung ương, liều nhẹ kích thích, liều cao ức chế.
Liều trung bình 0,01- 0,02g
Thường chỉ dùng nhỏ mắt dung dịch dầu pilocarpin base 0,5 – 1% hoặc dung dịch nước pilocarpin nitrat hoặc clohydrat 1- 2% để chữa tăng nhãn áp hoặc đối lập với tác dụng giãn đồng tử của atropin.
|
Hình 1 : Công thức cấu tạo một số thuốc kích thích hệ M-choline |
Thuốc ức chế hệ M-choline : gồm atropine và các thuốc giống atropine.
Atropine :
Nguồn gốc :
Atropine và đồng loại là alkaloid của lá, quả cây Belladonna ( Atropa belladonna ), Cà độc dược ( Datura stramonium ), Thiên tiên tử ( Hyoscyamus niger ), họ Cà ( còn được gọi là họ Khoai tây ( Solanaceae ).
Tác dụng dược lý :
Atropine và đồng lại là những chất đối kháng tranh chấp với ACh ở Rp của hệ M-choline ( ái lực > 0; hiệu lực nội tại = 0 ). Chỉ với liều rất cao và tiêm vào động mạch mới thấy tác dụng đối kháng này trên hạch TKTV và bản vận động cơ vân. Vì vậy các tác dụng thường thấy là :
Trên mắt : làm giãn đồng tử, mất khả năng điều tiết sức nhìn, do đó chỉ nhìn được xa. Do làm cơ mi giãn ra nên các ống thông dịch của nhãn cầu bị ép lại làm tăng nhãn áp ( chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh tăng nhãn áp ( thiên đầu thống, Glaucoma ).
Trên tuyến bài tiết : giảm tiết các tuyến ngoại tiết ( nước bọt, mồ hôi, tuyến dạ dày – ruột )…
Trên cơ trơn :
Làm giảm co thắt cơ trơn các tạng rỗng ( dạ dày – ruột, đường mật, đường tiết niệu ), ít tác dụng trên nhu động ruột bình thường, nhưng làm giảm khi ruột tăng nhu động.
Làm giãn cơ trơn khí – phế quản nhất là khi khí – phế quản đang bị co thắt vì cường phó giao cảm.
Ngoài ra còn làm giảm tiết dịch phế quản và kích thích trung tâm hô hấp, cho nên trước kia atropine thường được dùng để cắt cơn hen.
Tuy nhiên thuốc ít có tác dụng trên đường thở bình thường và lại gây giảm tiết dịch phế quản, làm các cục đờm đặc quánh, ứ lại trong đường thở, có thể gây bít tắc đường thở… Mặt khác đã có nhiều thuốc chống hen khác tốt hơn nhiều ( Xem bài : Thuốc điều chỉnh các rối loạn hô hấp ).
Trên trung tâm hô hấp : kích thích nhẹ.
Trên tim : rất phức tạp, phụ thuộc vào liều và tính đáp ứng cá thể :
Liều thấp kích thích trung tâm dây X ở hành não nên làm chậm nhịp tim.
Liều cao hơn atropine lại ức chế các Rp muscarinic của tim, gây nhịp nhanh.
Mạch : làm giãn mạch da, nhất là trong môi trường nóng. Vì thuốc làm giảm tiết mồ hôi nên mạch da càng giãn ra để làm giảm thân nhiệt ( da đỏ, khô, nóng ). Còn lại nhiều hệ mạch khác không có dây phó giao cảm chi phối nên atropine ít ảnh hưởng tới huyết áp.
Trên TKTƯ : ức chế hoạt tính các trung tâm vận động dưới vỏ, giảm bớt rối loạn tiền đình sau phẫu thuật tai trong, giảm say sóng, say tàu xe…
Khi dùng liều cao, liều độc : mạch nhanh, giãn đồng tử, liệt điều tiết mắt, da xung huyết khô, sốt cao, gây trạng thái kích thích, thao cuồng, ảo giác, sau đó bệnh nhân hôn mê và tử vong do liệt hành não.
Chỉ định :
Khoa gây mê : tiền mê.
Đau do co thắt cơ trơn các cơ quan rỗng ( đường dẫn mật, tiết niệu, dạ dày – ruột…) ( hiện nay ít dùng do đã có nhiều thuốc khác tốt hơn nhiều ).
Nhãn khoa : soi đáy mắt hoặc điều trị viêm mống mắt, viêm giác mạc, nhược thị bẩm sinh một bên ( nhỏ thuốc vào mắt lành kết hợp các biện pháp khác : che mắt lành, phẫu thuật, dùng máy tập nhược thị… )…
Block nhĩ thất ( Block A–V = atrial – ventricular block )( đặc biệt hội chứng Stockes – Adams : Adams-Stokes syndrome, Stokes-Adams attack ), nhịp chậm tim do cường phó giao cảm.
Bệnh và hội chứng Parkinson ( dùng scopolamine ).
Ngộ độc nấm có chứa muscarine hoặc các chất ức chế ChE không hồi phục ( gồm các hóa chất trừ sâu dạng lân hữu cơ, các chất độc chiến tranh…).
Chống chỉ định :
Bệnh tăng nhãn áp.
Bí đái do phì đại tuyến tiền liệt.
Quá mẫn cảm với thuốc…
Tác dụng không mong muốn : tăng nhãn áp, bí đái, dị ứng…
Chế phẩm và liều lượng
Dùng dưới dạng base hoặc sulfat. Tiêm tĩnh mạch 0,1 – 0,2 mg; tiêm dưới da 0,25 – 0,50 mg (liều tối đa 1 lần: 1 mg; 24giờ: 2 mg); uống 1 – 2 mg (liều tối đa 1 lần: 2 mg; 24 giờ: 4 mg).
Atropin sulfat ống 1 mL = 0,25 mg; viên 0,25 mg
Atropin sulfat ống 1 mL = 1 mg (Độc bảng A), chỉ dùng điều trị ngộ độc các chất phong toả cholinesterase.
Các thuốc khác :
Homatropin bromhydrat (homatropini hydrobromidum)
Độc, bảng A
Tổng hợp. Làm giãn đồng tử thời gian ngắn hơn atropin (trung bình 1 giờ). Dùng soi đáy mắt, dung dịch 0,5- 1%.
Scopolamin (scopolaminum; hyoscinum)
Độc, bảng A
Là alcaloid của cây Scopolia carniolica.
Tác dụng gần giống atropin. Thời gian tác dụng ngắn hơn. Trên thầ n kinh trung ương, atropin kích thích còn scopolamin thì ức chế cho nên được dùng chữa bệnh Parkinson, các cơn co giật của bệnh liệt rung, phối hợp với thuốc kháng histamin để chống nôn khi say tầu, say sóng.
Uống hoặc tiêm dưới da 0,25 – 0,5 mg
Liều tối đa mỗi lần 0,5mg; 24 giờ: 1,5mg
Viên Aeron có scopolamin camphonat 0,1mg và hyoscyamin camphonat 0,4mg; dùng chống say sóng, say tầu: uống 1 viên 30 phút trước lúc khởi hành.
Thuốc bán tổng hợp mang amoni bậc 4: Ipratropium
Do gắn thêm nhóm isopropyl vào ngu yên tử N của atropin, ipratropium mang amoni bậc 4, không hấp thu được qua đường uống và không vào được thần kinh trung ương. Thường dùng dưới dạng khí dung để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và để cắt cơn hen. Chỉ 1% hấp thu vào máu và khoảng 90% liều khí dung được nuốt vào đường tiêu hóa và thải trừ theo phân. Tác dụng tối đa sau 30- 90 phút và t/2 > 4 giờ.
Chế phẩm: Ipratropium bromid (Atrovent, Berodual) dạng khí dung định liều, 20 mg/ nhát bóp x 200 liều.
Người lớn mỗi lần bóp 2 nhát, mỗi ngày 3 – 4 lần.
|
Hình 2 : Công thức cấu tạo một số thuốc ức chế hệ M-choline |
Thuốc tác dụng trên hệ n-choline :
Thuốc kích thích hệ N-choline :
được chia thành 2 nhóm :
Nhóm 1 : gồm nicotine và các thuốc tương tự. Có tác dụng kích thích trên các Rp nicotinic của hạch, bị hexametoni ức chế.
Nhóm 2 : gồm muscarine, pilocarpine, oxotremorin, thuốc ức chế enzyme ChE… Có tác dụng kích thích trên các Rp muscarinic của hạch ( hệ M1-choline ), không bị hexametoni mà bị atropine ức chế.
|
Hình 3 : Công thức cấu tạo một số thuốc tác dụng trên hệ M-choline |
Các thuốc này ít được dùng trong lâm sàng, nhưng lại rất quan trọng về mặt dược lý vì chúng được dùng để nghiên cứu các thuốc tác dụng trên hạch.
Nicotin (a- pyridyl- metyl pyrrolidin)
Độc, bảng A
Có trong thuốc lá, thuốc lào dưới hình thức acid hữu cơ (0,5 – 8,0%). Khi hút thuốc, nicotin được giải phóng ra dưới dạng base tự do. Trung bình, hút 1 điếu thuốc lá, hấp thu khoảng 1 – 3 mg nicotin. Liều chết khoảng 60mg. Trên hạch thực vật, liều nhẹ (0,02- 1,0mg/ kg chó, tiêm tĩnh mạch) kích thích; liều cao (10 – 30 mg/ kg trên chó) làm liệt hạch do gây biến cực và sau đó là tranh chấp với acetylcholin.
Tác dụng:
Trên tim mạch, gây tác dụng ba pha: hạ huyết áp tạm thời, tăng huyết áp mạnh rồi cuối cùng là hạ huyết áp kéo dài.
Trên hô hấp, kích thích làm tăng biên độ và tần số
Giãn đồng tử, tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột
Nguyên nhân của những tác dụng đó là do:
Lúc đầu nicotin kích thích hạch phó giao cảm và trung tâm ức chế tim ở hành não nên làm ti m đập chậm, hạ huyết áp.
Nhưng ngay sau đó, nicotin kích thích hạch giao cảm, trung tâm vận mạch và các cơ trơn, làm tim đập nhanh, tăng huyết áp, giãn đồng tử và tăng nhu động ruột. Đồng thời kích thích tuỷ thượng thận (coi như hạch giao cảm khổng lồ) l àm tiết adrenalin, qua các receptor nhận cảm hóa học ở xoang cảnh kích thích phản xạ lên trung tâm hô hấp.
Cuối cùng là giai đoạn liệt sau khi bị kích thích quá mức nên làm hạ huyết áp kéo dài.
Nicotin không dùng trong điều trị, chỉ dùng trong các phòng thí nghiệm hoặc để giết sâu bọ.
Nicotin gây nghiện, nhưng khi cai thuốc thì không gây biến chứng như cai thuốc phiện. Hút thuốc lá có hại đến tim, mạch, niêm mạc đường hô hấp vì khói thuốc có oxyd carbon (gây carboxyhemoglobin trong máu người nghiện), có c ác base nitơ, các acid bay hơi, các phenol… là những chất kích thích mạnh niêm mạc. Ngoài ra còn có hắc ín (có hoạt chất là 3,4 – benzpyren, có thể là một trong những nguyên nhân gây ung thư phổi).
Lobelin:
Là alcaloid của lá cây lobelia inflata.
Tác dụng kém nicotin rất nhiều. Hầu như không còn được dùng trong lâm sàng nữa.
Tetramethylamoni (TMA) và dimethyl – phenyl- piperazin (DMPP)
Tác dụng giống nicotin, kích thích cả hạch giao cảm và phó giao cảm nên tác dụng phức tạp, không được dùng trong điều trị. Hay được dùng trong thực nghiệm. DMPP còn kích thích thượng thận tiết nhiều adrenalin.
Thuốc ức chế hệ N-choline
Bao gồm 2 loại :
Loại ức chế ở hạch thực vật, ảnh hưởng đến hoạt động của cơ trơn.
Loại ức chế trên bản vận động của cơ vân.
Loại ức chế hệ nicotinic của hạch
Còn gọi là thuốc liệt hạch, vì làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh từ sợi tiền hạch tới sợi hậu hạch. Cơ chế chung là tranh chấp với acetylcholin tại receptor ở màng sau của xinap của hạch.
Như ta đã biết, các hạch thần kinh thực vật cũng có cả hai loại receptor cholinergic là N và M 1. Khi nói tới các thuốc liệt hạch là có nghĩa chỉ bao hàm các thuốc ức chế trên receptor N của hạch mà thôi.
Tuy các cơ quan thường nhận sự chi phối của cả hai hệ giao cảm và phó giao cảm, song bao giờ cũng có một hệ chiếm ưu thế. Vì vậy, tác dụng của các thuốc liệt hạch trên cơ quan thuộc vào tính ưu thế ấy của từng hệ (xem bảng dưới):
|
Cơ quan |
Hệ thần kinh chiếm |
Tác dụng của thuốc liệt hạch |
|
|
ưu thế |
|
|
Động mạch nhỏ |
Giao cảm |
Giãn mạch, hạ huyết áp |
|
Tĩnh mạch |
Giao cảm |
Giãn: ứ trệ tuần hoàn , giảm cung lượng |
|
|
|
tim |
|
Tim |
Phó giao cảm |
Đập nhanh |
|
Đồng tử |
Phó giao cảm |
Giãn |
|
Ruột |
Phó giao cảm |
Giảm trương lực và nhu động, táo bó n |
|
|
|
Bí tiểu tiện |
|
Bàng quang |
Phó giao cảm |
Giảm tiết, khô miệng |
|
Tuyến nước bọt |
Phó giao cảm |
|
Trong lâm sàng, các thuốc liệt hạch thường được dùng để làm hạ huyết áp trong các cơn tăng huyết áp, hạ huyết áp điều khiển trong mổ xẻ, và đôi khi để điều trị phù phổi cấp, do chúng có những đặc điểm sau:
Cường độ ức chế giao cảm gây giãn mạch tỉ lệ với liều dùng
Tác dụng mất đi nhanh sau khi ngừng thuốc, do đó dễ kiểm tra được hiệu lực của thuốc
Các receptor adrenergic ngoại biên vẫn đáp ứng được bình thường nên cho phép dễ dàng điều trị khi có tai biến
Những tai biến và tác dụng phụ thường gặp là:
Do phong bế hạch giao cảm, nên:
Dễ gây hạ huyết áp khi đứng (phải để người bệnh nằm 10 – 15 phút sau khi tiêm) Điều trị tai biến bằng adrenalin và ephedrin. . Rối loạn tuần hoàn mạch não, mạch vành.
Giảm tiết niệu.
Do phong bế hạch phó giao cảm nên:
Giảm tiết dịch, giảm nhu động ruột, làm khô miệng và táo bón.
Giãn đồng tử, chỉ nhìn được xa.
Bí đái do giảm trương lực bàng quang.
Các thuốc cũ (tetra ethyl amoni – TEA và hexametoni) đều mang amoni bậc 4, khó hấp thu. Hiện còn 2 thuốc được sử dụng.
Trimethaphan (Arfonad)
Phong bế hạch trong thời gian rất ngắn. Truyền tĩnh mạch dung dịch 1 mg trong 1 mL, huyết áp hạ nhanh. Khi ngừng truyền, 5 phút sau huyết áp đã trở về bình thường
Dùng gây hạ huyết áp điều khiển trong phẫu thuật hoặc điều trị phù phổi cấp.
ống 10 mL có 500 mg Arfonad, khi dùng pha thành 500 mL trong dung dịch mặn đẳng trương để có 1 mg trong 1 mL.
Mecamylamin (Inversin)
Mang N hóa trị 2, cho nên dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, có thể uống được. Tác dụng kéo dài 4-12 giờ. Dùng lâu tác dụng sẽ giảm dần
Uống mỗi lần 2,5 mg, mỗi ngày 2 lần. Tăng dần cho tới khi đạt được hiệu quả điều trị, có thể uống tới 30 mg mỗi ngày.
Viên 2,5 mg và 10 mg
Liều cao có thể kích thích thần kinh trung ương và phong toả bản vận động cơ vân.
Loại phong bế hệ nicotinic của cơ vân
Cura và các chế phẩm
Độc, bảng B
Tác dụng
Cura tác dụng ưu tiên trên hệ nicotinic của các cơ xương (cơ vân), làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh tới cơ ở bản vận động (Claude Bernard, 1856 ) nên làm giãn cơ. Khi kích thích trực tiếp, cơ vẫn đáp ứng được. Dưới tác dụng của cura, các cơ không bị liệt cùng một lúc, mà lần lượt là các cơ mi (gây sụp mi), cơ mặt, cơ cổ, cơ chi trên, chi dưới, cơ bụng, các cơ liên sườn và cuối cùng là cơ hoành, làm bệnh nhân ngừng hô hấp và chết. Vì tác dụng ngắn nên nếu được hô hấp nhân tạo, chức phận các cơ sẽ được hồi phục theo thứ tự ngược lại.
Ngoài ra, cura cũng có tác dụng ức chế trực tiếp lên trung tâm hô hấp ở hành não và làm giãn mạch hạ huyết áp hoặc co thắt khí quản do giải phóng histamin
Hầu hết đều mang amin bậc 4 nên rất khó thấm vào thần kinh trung ương, không hấp thu qua thành ruột.
Các loại cura và cơ chế tác dụng. Theo cơ chế tác dụng, chia làm hai loại:
Loại tranh chấp với acetylc holin ở bản vận động, làm cho bản vận động không khử cực được, gọi là loại cura chống khử cực (antidépolarisant), hoặc loại giống cura (curarimimetic) hay pakicura (Bovet). Giải độc bằng các thuốc phong toả cholinesterase (physostigmin, prostigmin tiêm tĩnh mạch từng 0,5 mg, không vượt quá 3 mg. Có thể tiêm thêm atropin 1 mg để ngăn cản tác dụng cường hệ muscarinic của thuốc).
Loại này có tác dụng hiệp đồng với thuốc mê, thuốc ngủ loại barbiturat, thuốc an thần loại benzodiazepin
Tubocurarin: là alcaloid lấy từ các cây loại Chondodendron tementosum và Strychnos mà thổ dân Nam Mỹ đã dùng để tẩm tên độc. Tác dụng kéo dài vài giờ. Không dùng trong lâm sàng
Galamin (flaxedil): tổng hợp. Có thêm tác dụng giống atropin nên làm tim đập chậm, không làm giải phóng histamin và kém độc hơn d – tubocurarin 10- 20 lần. Tác dụng phát triển chậm trên các nhóm cơ khác nhau, thời gian làm giãn cơ bụng đến liệt cơ hoành khá dài nên giới hạn an toàn rộng hơn.
Chế phẩm: Remiolan ống 5 mL = 0,1g galamin triethyl iodid. Liều 0,5 mg/ kg
Pancuronium (Pavulon): là steroid mang 2 amoni bậc 4. Tác dụng khởi phát sau 4 – 6 phút và kéo dài 120- 180 phút. Ưu điểm chính là ít tác dụng trên tuần hoàn và không làm giải phóng histamin.
Pipecuronium (Arduan): khởi phát tác dụng sau 2 – 4 phút và kéo dài 80- 100 phút.
Lọ chứa bột pha tiêm 4 mg + 2 mL dung môi. Tiêm tĩnh mạch 0,06 – 0,08 mg/ kg
Loại tác động như acetylcholin, làm bản vận động khử cực quá mạnh, (depolarisant) gọi là loại giống acetylcholin, (acetylcholinomimetic) ho ặc leptocura (Bovet). Các thuốc phong bế cholinesterase làm tăng độc tính. Không có thuốc giải độc, tuy d – tubocurarin có tác dụng đối kháng. Trước khi làm liệt cơ, gây giật cơ trong vài giây.
Decametoni bromid: gây giật cơ và đau cơ, có thể gây tai biến ngừng thở kéo dài nên có xu hướng dùng succinylcholin thay thế.
Succinylcholin: là thuốc duy nhất của nhóm cura khử cực được dùng ở lâm sàng. Có cấu trúc hóa học như 2 phân tử ACh gắn vào nhau:
Succinylcholin
Khởi phát tác dụng sau 1 – 1,5 phút và kéo dài chỉ khoảng 6- 8 phút, do bị cholinesterase trong huyết tương thuỷ phân. Succinylcholin đẩy K + từ trong tế bào ra nên có thể làm tăng K + máu 30-50%, gây loạn nhịp tim.
Chế phẩm: Myo- relaxin ống 0,25g succinylcholin bromid. Tiêm tĩnh mạch từ 1 mg/ kg.
Chỉ định và liều lượng
Làm mềm cơ trong phẫu thuật, trong chỉnh hình, đặt ống nội khí quản.
Trong tai mũi họng, dùng soi thực quản, gắp dị vật…
Chống co giật cơ trong choáng điện, uốn ván, ngộ độc strychnin.
Khi dùng phải đặt ống nội khí quản. Không hấp thụ qua niêm mạc tiêu hóa nên phải tiêm tĩnh mạch. Liều lượng tuỳ theo từng trường hợp, có thể tiêm 1 lần hoặc truyền nhỏ giọt vào tĩnh mạch. Liều mềm cơ đầu tiên thường là:
|
Tubocurarin |
15 mg |
|
Methyl d- tubocurarin |
5 mg |
|
Galamin (flaxedyl) |
20- 100 mg |
|
Decametoni |
4 mg |
|
Succinylcholin diiodua |
30- 60 mg |
Chú ý: một số thuốc khi dùng cùng với cura loại curarimimetic (d – tubocurarin) có thể có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng liệt cơ của cura, nên cần giảm liều:
Các thuốc mê như ether, halothan, cyclopropan.
Các kháng sinh như neomycin, streptomycin, polimycin B, kanamycin.
Quinin, quinidin
Các thuốc tác dụng trên hệ adrenergic
Khái niệm chung : hệ adrenergic là hệ hậu hạch giao cảm, giải phóng các chất trung gian hóa học gọi chung là catecholamine vì đều mang nhân catechol ( là 1 vòng benzene có 2 nhóm –OH ở vị trí ortho và 1 gốc amine ở chuỗi bên ). Các catecholamine gồm có epinephrine, norepinephrine, dopamine ( DA )…
Thuốc kích thích hệ adrenergic
Là những thuốc có tác dụng giống epinephrine và norepinephrine, kích thích hậu hạch giao cảm nên còn gọi là thuốc kích thích giao cảm. Dựa vào cơ chế tác dụng, chia làm 2 loại :
Loại tác dụng trực tiếp trên các Rp adrenergic sau sinap như : epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, phenylephrine…
Loại tác dụng gián tiếp do kích thích các Rp trước sinap, làm tăng cường giải phóng catecholamine nội sinh : ephedrine, amphetamine, phenyl-ethyl-amine. Khi dùng reserpine làm cạn kiệt dự trữ catecholamine thì tác dụng của các thuốc này sẽ giảm đi…
Thuốc kích thích Rp alpha-adrenergic và beta-adrenergic
Epinephrine : là một hormone của tuỷ thượng thận.
Tên khác : adrenaline…
Biệt dược : adnephrine, adrenal, adrenalin-medihaler, adrenamine, adrenan, adrenapax, adrenasol, adrenatrate, adrenine, adrenodis, adrenohorma, adrenor, adrenosan, adrenutol, adrin, adrine, aktamin…
Nguồn gốc :
Thiên nhiên : lấy từ tuỷ thượng thận động vật lớn ( trâu, bò…).
Tổng hợp.
Tác dụng : kích thích trên cả 2 loại Rp alpha-adrenergic và beta-adrenergic :
Trên hệ tim mạch :
Epinephrine làm cho tim đập nhanh, mạnh ( do kích thích Rp beta1-adrenergic ), làm tăng HA tâm thu ( HAmax., HA tối đa ), làm tăng áp lực đột ngột ở quai động mạch chủ và xoang động mạch cảnh, làm phát sinh phản xạ giảm áp qua dây thần kinh Cyon và Hering làm kích thích trung tâm dây X, vì vậy làm tim đập chậm dần và HA giảm…
Đồng thời epinephrine gây co mạch một số vùng như mạch da, mạch tạng ( Rp alpha-adrenergic chi phối ) nhưng lại gây giãn mạch một số vùng khác ( mạch cơ vân, mạch phổi – Rp beta-adrenergic chi phối ). Kết quả HA tâm thu tăng nhưng HA tâm trương ( HAmin., HA tối thiểu ) không thay đổi hoặc giảm nhẹ nên huyết áp trung bình không tăng hoặc chỉ tăng nhẹ trong một thời gian ngắn. Vì vậy epinephrine không được dùng làm thuốc tăng HA.
Trên động vật nếu cắt dây X hoặc tiêm trước atropine ( hoặc methylatropine ) để cắt phản xạ này sau đó mới dùng epinephrine thì tim đập nhanh, mạnh và HA tăng rất rõ
Tác dụng làm giãn và tăng lưu lượng mạch vành của epinephrine cũng không được dùng trong điều trị co thắt động mạch vành vì tác dụng này lại kèm theo làm tăng công năng và tăng chuyển hóa của cơ tim ( có thể làm cho suy tim nặng hơn ).
Dưới tác dụng của epinephrine, mạch máu ở một số khu vực co lại sẽ đẩy máu ra những khu vực ít chịu ảnh hưởng hơn, gây giãn mạch thụ động ở những khu vực đó ( như mạch não, mạch phổi…) do đó dễ gây các biến chứng đứt mạch não ( gây xuất huyết não ) hoặc phù phổi cấp…
Trên phế quản : ít tác dụng trên phế quản người bình thường, nhưng trên người bị co thắt khí – phế quản do hen, epinephrine làm giãn cơ trơn rất mạnh, kèm theo là làm co mạch niêm mạc khí – phế quản, làm giảm phù nề, giảm xuất tiết… cho nên có ảnh hưởng tốt tới tình trạng bệnh, có thể cắt cơn hen nặng, song thuốc bị mất tác dụng nhanh ở những lần dùng sau, lại không an toàn cho bệnh nhân nên không dùng để điều trị hen phế quản. Mặt khác hiện nay đã có nhiều thuốc khác điều trị hen tốt và an toàn hơn nhiều ( Xem bài : Thuốc điều chỉnh các rối loạn hô hấp ).
Trên chuyển hoá : tăng cường phân huỷ glycogen ở gan để tạo glucose dẫn tới tăng glucose máu ( làm nặng thêm bệnh đái tháo đường ), tăng acid béo tự do trong máu, tăng chuyển hoá cơ bản ( làm nặng thêm bệnh Basedow ), tăng sử dụng oxygen ( O2 ) của mô…
Cơ chế tác dụng :
Epinephrine ( và các catecholamine nói chung ) hoạt hóa enzyme adenylcyclase, làm tăng tổng hợp cAMP ( cyclic adenosine monophosphate, 3′-5′-cyclic adenosine monophosphate ), do đó gây ra các tác dụng dược lý trên.
Chỉ định :
Ngừng tim đột ngột ( ECG : vô tâm thu ) : phải kết hợp với bóp ( ép ) tim ngoài lồng ngực.
Chảy máu phần mềm mức độ nhẹ ( đắp trực tiếp epinephrine HCl 1 % vào vết thương bên ngoài để cầm máu, kết hợp băng ép… ).
Phối hợp thuốc tê ( làm tăng thời gian gây tê, tăng hiệu lực của thuốc tê khi trộn với thuốc tê ở nồng độ 1/200.000 vì gây co mạch tại chỗ, giảm hấp thu thuốc tê ).
Chú ý : không được dùng norepinephrine ( tên khác : noradrenaline…) để thay thế ( vì gây co mạch kéo dài, có thể gây hoại tử tại chỗ gây tê ) và cũng không được sử dụng phối hợp này để gây tê ở mũi, đầu ngón chi, các mỏm cụt, dương vật…( do các khu vực này ít mạch máu nuôi dưỡng, máu lưu thông khó khăn, có thể gây hoại tử tại chỗ gây tê ).
Ngất do block nhĩ – thất hoàn toàn ( block nhĩ – thất độ III ).
Shock phản vệ.
Hôn mê do giảm glucose máu ( tốt nhất là truyền tĩnh mạch dung dịch glucose ưu trương ).
Chống chỉ định :
Rung thất.
Cường giáp.
Suy tim.
Đau thắt ngực.
Tăng huyết áp.
Đái tháo đường.
Hen phế quản.
Quá mẫn cảm với thuốc…
Chế phẩm và liều lượng :
Liều trung bình: tiêm dưới da 0,1- 0,5 mL dung dịch 0,1% adrenalin hydroclorid.
Liều tối đa: mỗi lần 1 mL; 24 giờ : 5 mL
ống 1 mL = 0,001g adrenalin hydroclorid
Norepinephrine :
Tên khác : noradrenaline…
Biệt dược : levophed.
Nguồn gốc :
Thiên nhiên : lấy từ tuỷ thượng thận động vật lớn ( trâu, bò…).
Tổng hợp.
Tác dụng :
Là chất trung gian hóa học của các sợi hậu hạch giao cảm. Có tác dụng kích thích trên cả Rp alpha-adrenergic và beta-adrenergic nhưng chủ yếu trên Rp alpha-adrenergic, rất yếu trên Rp beta-adrenergic. Kích thích Rp alpha-adrenergic nên làm co mạch mạnh, tăng HA ( cả HA tâm thu và HA tâm trương ), huyết áp trung bình tăng ( mạnh hơn epinephrine 1,5 lần ).
Rất ít tác dụng trên Rp beta-adrenergic nên ít ảnh hưởng đến nhịp tim, vì vậy không gây phản xạ cường dây phế vị.
Tác dụng kéo dài hơn epinephrine, không có giai đoạn giảm HA.
Tác dụng giãn cơ trơn khí – phế quản rất yếu, vì cơ trơn khí – phế quản có nhiều Rp beta2-adrenergic.
Tác dụng trên dinh dưỡng và chuyển hoá đều kém epinephrine…
Ngoài ra nó còn có thể tham gia vào cơ chế điều hòa than nhiệt và cơ chế giảm đau, nhưng chưa rõ ràng…
Chỉ định :
Hạ huyết áp trong suy tuần hoàn cấp ( truỵ tim mạch ), shock ( bỏng, chấn thương, do dị ứng, nhiễm khuẩn – nhiễm độc…) trong khi chờ đợi liệu pháp đặc hiệu.
Chỉ truyền nhỏ giọt tĩnh mạch từ 1 – 4 mg pha loãng trong 250 – 500 mL dung dịch glucose đẳng trương. Không được tiêm bắp hoặc dưới da vì làm co mạch kéo dài, dễ gây hoại tử tại nơi tiêm.
ống 1 mL = 0,001g
Chống chỉ định :
Tăng huyết áp.
Phân ly nhĩ – thất.
Nhịp nhanh thất.
Bệnh mạch vành.
Xơ cứng mạch nặng.
Quá mẫn cảm với thuốc…
Dopamine hydrochloride :
Dopamin là chất tiền thân của noradrenalin và là chất trung gian hóa học của hệ dopaminergic.
Có rất ít ở ngọn dây giao cảm. Trong não, tập trung ở các nhân xám trung ương và bó đen vân.
Trên hệ tim mạch, tác dụng phụ thuộc vào liều:
Liều thấp 1- 2 mg/ kg/ phút được gọi là “liều thận”, tác dụng chủ yếu trên receptor dopaminergic D1, làm giãn mạch thận, mạch tạng và mạch vành. Chỉ đ ịnh tốt trong sốc do suy tim hoặc do giảm thể tích máu (cần phục hồi thể tích máu kèm theo).
Tại thận, “liều thận” của dopamin làm tăng nước tiểu, tăng thải Na +, K+, Cl–, Ca++, tăng sản xuất prostaglandin E2 nên làm giãn mạch thận giúp thận chịu đựng được thiếu oxy.
Liều trung bình > 2- 10 mg/ kg/ phút, tác dụng trên receptor β1, làm tăng biên độ và tần số tim. Sức cản ngoại biên nói chung không thay đổi.
Liều cao trên 10mg/ kg/ phút tác dụng trên receptor α1, gây co mạch tăng huyết áp.
Trong lâm sàng, tuỳ thuộc vào từng loại sốc mà chọn liều.
Dopamin không qua được hàng rào máu não
Chỉ định: các loại sốc, kèm theo vô niệu
Ống 200 mg trong 5 mL. Truyền chậm tĩnh mạch 2 – 5 mg/ kg/ phút. Tăng giảm số giọt theo hiệu quả mong muốn.
Chống chỉ định: các bệnh mạch vành
|
Hình 4 : Công thức cấu tạo một số thuốc kích thích hệ adrenergic |
Thuốc kích thích rp alpha-adrenergic :
Metaraminol (Aramin)
Tác dụng ưu tiên trên receptor a1. Làm co mạch mạnh và lâu hơn adrenalin, có thể còn do kích thích giải phóng noradrenalin, không gây giãn mạch thứ phát. Làm tăng lực co bóp của cơ tim, ít làm thay đổi nhịp tim. Không kích thích thần kinh trung ương, không ảnh hưởng đến chuyển hóa.
Vì mất gốc phenol trên vòng benzen nên vững bền hơn adrenalin.
Dùng nâng huyết áp trong các trường hợp hạ huyết áp đột ngột (chấn thương, nhiễm khuẩn, sốc).
Tiêm tĩnh mạch 0,5- 5,0 mg trong trường hợp cấp cứu. Truyền chậm tĩnh mạch dung dịch 10 mg trong 1 mL. Có thể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. ống 1 mL= 0,01g metaraminol bitartrat.
Phenylephrin (neosynephrin)
Tác dụng ưu tiên trên receptor α1. Tác dụng co mạch tăng huyết áp kéo dài, nhưng không mạnh bằng NA. Không ảnh hưởng đến nhịp tim, không kích thích thần kinh trung ương, không làm tăng glucose huyết.
Chỉ định: như noradrenalin
Tiêm bắp 5- 10 mg
Truyền chậm vào tĩnh mạch 10 – 15 mg trong 1000 mL dung dịch glucose đẳng trương Còn dùng để chống xung huyết và giãn đồng tử trong một số chế phẩm chuyên khoa.
Clonidin (Catapressan)
Clonidin (dicloro- 2, 6 phenyl- amino- imidazolin) có tác dụng cường receptor α2 trước xinap ở trung ương vì thuốc qua được h àng rào máu- não. Tác dụng cường α2 sau xinap ngoại biên chỉ thoáng qua nên gây tăng huyết áp ngắn. Sau đó, do tác dụng cường a2 trung ương chiếm ưu thế, clonidin làm giảm giải phóng NA từ các nơron giao cảm ở hành não, gây giảm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm, giảm lưu lượng máu ở não, tạng, thận và mạch vành, đưa đến hạ huyết áp.
Clonidin làm cạn bài tiết nước bọt, dịch vị, mồ hôi, làm giảm hoạt tính của renin huyết tương, giảm lợi niệu. Đồng thời có tác dụng an thần, giảm đau và gây mệt mỏi. Một số tác giả cho rằng clonidin gắn vào receptor imidazolin ở thần kinh trung ương, là loại receptor mới đang được nghiên cứu.
Tác dụng không mong muốn: ngủ gà, khô miệng
Chỉ định: tăng huyết áp thể vừa và nặng (xin xem bài “Thuốc chữa tăng huyết áp”)
Chống chỉ định: trạng thái trầm cảm.
Không dùng cùng với guanetidin hoặc thuốc liệt hạch vì có thể gây cơn tăng huyết áp.
Liều lượng: viên 0,15 mg. Uống liều tăng dần tới 6 viên một ngày, tác dụng xuất hiện chậm.
Dùng cùng với thuốc lợi niệu, tác dụng hạ huyết áp sẽ tăng.
Thuốc kích thích rp beta-adrenergic
Các tác dụng chính : có 4 tác dụng chính :
Tác dụng giãn phế quản : các nhánh phế quản, đặc biệt là các phế quản nhỏ có nhiều Rp beta2-adrenergic. Khi kích thích Rp này sẽ làm tăng tổng hợp cAMP ở màng cơ trơn thành phế quản gây giãn phế quản mạnh ( Xem bài : Thuốc điều chỉnh các rối loạn hô hấp ).
Tác dụng giãn mạch : cũng là do tác dụng kích thích Rp beta2-adrenergic : gây giãn mạch cơ vân, mạch não, mạch vành, mạch gan, mạch ruột… do đó gây hạ HA nhanh và mạnh.
Tác dụng trên tim : cơ tim chủ yếu có các Rp beta1-adrenergic. Khi kích thích các Rp này sẽ làm tăng tần số, tăng sức co bóp, tăng tốc độ dẫn truyền trong cơ tim, tăng tưới máu cho cơ tim.
Tác dụng trên cơ trơn tử cung : thuốc kích thích Rp beta2-adrenergic làm giãn cơ trơn tử cung, giảm co thắt, dùng điều trị doạ sảy thai.
Chỉ định :
Nhịp chậm thường xuyên.
Block nhĩ thất hoàn toàn ( block A – V độ III ).
Hen phế quản ( mức độ nhẹ và vừa ).
Loạn nhịp do nhồi máu cơ tim.
Chống chỉ định :
Loạn nhịp nhanh.
Hen phế quản ác tính.
Trẻ em
Rối loạn tuần hoàn kèm theo giảm HA.
Suy tuần hoàn, shock.
Quá mẫn cảm với thuốc…
Thận trọng :
Bệnh tim mạch : suy mạch vành, tăng huyết áp, hội chứng tim tăng động ( tim dễ bị kích thích ), nhịp nhanh tim, hẹp van động mạch chủ dưới do phì đại không rõ nguyên nhân…
Co giật, đái tháo đường hay cường giáp.
Bệnh nhân có đáp ứng bất thường với thuốc kích thích giao cảm nhóm amine.
Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
Cơn hen nặng.
Đang điều trị bằng MAOIs ( tiếng Anh : MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; tiếng Pháp : IMAO = inhibidores de la monoamino oxidasa )…
Tác dụng không mong muốn :
Thần kinh : lo lắng, căng thẳng, nhức đầu, mệt mỏi, mất ngủ, run rẩy, vật vã, suy nhược, đỏ bừng mặt…
Tim mạch : hồi hộp đánh trống ngực, đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim ( tim đập nhanh và mạnh – do kích thích Rp beta1-adrenergic hoặc do phản xạ giãn mạch vì kích thích Rp receptor beta2-adrenergic ).
Tiêu hóa : nôn, buồn nôn…
Hô hấp : PaO2 ( PaO2 = partial pressure of oxygen in arterial blood = áp lực riêng phần của O2 trong máu động mạch ) có thể giảm khi điều trị cơn hen cấp do kích thích Rp beta2-adrenergic làm giãn mạch mà hô hấp không tăng tương xứng. Thường nhẹ và thoáng qua. Có thể gặp phù phổi ở sản phụ dùng ritodrine ( thuốc kích thích Rp beta2-adrenergic chọn lọc làm giãn tử cung chống doạ sảy thai ) và terbutaline.
Chuyển hóa : tăng glucose, lactate, acid béo tự do; giảm K+/ máu…
Quen thuốc : do hiện tượng giảm số lượng Rp beta2-adrenergic ở màng tế bào. Bệnh nhân có xu hướng dùng tăng liều trong khi cơn hen nặng dần, có thể dẫn tới cơn hen ác tính ( thể khó thở liên tục ).
Các dấu hiệu khác : run cơ ( do cơ vân có nhiều Rp beta2-adrenergic ), bí tiểu tiện, vị giác bất thường, khô rát họng, kích ứng họng, dị ứng ngoài da…
Chế phẩm và liều lượng :
Isoproterenol (Isoprenalin, Isuprel, Aleudrin, Novodrin, Isopropyl noradrenalin)
Ống Novodrin 1 mL= 0,5 mg isoprenalin clohydrat
Viên 10- 20 mg isoprenalin sulfat
Phun dịch 1 phần nghìn
Dobutamin (Dobutrex)
Chế phẩm: Dobutamin hydroclorid (Dobutrex) lọ 20 mL chứa 250 mg dobutamin. Khi dùng, hòa loãng trong 50 mL dung dịch dextrose 5%, truyền tĩnh mạch với liều 2,5 – 10 mg/ kg/ phút. Nếu nhịp tim tăng nhanh, giảm tốc độ truyền.
Thuốc kích thích chọn lọc ( ưu tiên ) Rp beta2-adrenergic : là thuốc hay dùng để chống hen phế quản ( xem bài : Thuốc điều chỉnh các rối loạn hô hấp ).
|
Hình 5 : Công thức cấu tạo một số thuốc kích thích Rp beta-adrenergic |
Thuốc kích thích giao cảm gián tiếp
Ephedrine hydrochloride :
Tên khác : efedrina…
Biệt dược : asthmatableten, ephedral, stopasthme, ephed II…
Nguồn gốc :
Là alkaloid từ một số loài cây có tên gọi chung là Ma hoàng ( Ephedra sinica, E. intermedia, E. equisetina, E. vulgaris, E. distachya… ), họ Ma hoàng ( Ephedraceae ).
Tổng hợp. Trong y học dùng loại tả tuyền và raxemic.
Tác dụng :
Tác dụng kích thích trên Rp alpha-adrenergic và beta-adrenergic nhưng yếu, tác dụng gián tiếp làm tăng giải phóng catecholamine ra khỏi nơi dự trữ, một phần có tác dụng trực tiếp lên các Rp.
Trên tim mạch : tác dụng chậm và yếu hơn 100 lần so với norepinephrine nhưng kéo dài, làm tăng HA từ từ và kéo dài. Vì vậy được dùng để nâng HA. Tuy nhiên nếu dùng nhiều lần liền nhau thì tác dụng tăng HA sẽ giảm dần ( hiện tượng quen thuốc nhanh – tachyphylaxis )
Tác dụng ức chế MAO ( monoamine oxidase ), làm bền vững catecholamine ở hậu hạch giao cảm.
Trên hệ hô hấp : giãn phế quản, kích thích trung tâm hô hấp ở hành tuỷ….
Trên TKTƯ : hưng phấn nhẹ hệ TKTƯ. Liều cao kích thích TKTƯ, gây mất ngủ, bồn chồn, run, tăng hô hấp…
Chỉ định :
Trong khi gây tê tuỷ sống, trong nhiễm độc các thuốc ức chế TKTƯ ( ethanol, morphine, thuốc ngủ barbiturate…) ( để nâng HA và kích thích hô hấp…)
Hen phế quản ( mức độ nhẹ hoặc vừa – ít dùng ).
Chống chỉ định :
Hen phế quản nặng.
Cường giáp ( Basedow ).
Glaucoma góc đóng.
Phối hợp với MAOIs.
Nhiễm acid máu.
Phì đại tuyến tiền liệt.
Mắc bệnh tim mạch : suy mạch vành, bệnh cơ tim tắc nghẽn, hen tim, tăng huyết áp…
Quá mẫn cảm với thuốc…
Thận trọng :
Suy tim.
Đái tháo đường.
Người cao tuổi….
Chế phẩm và liều lượng :
Dùng dưới thể muối clohydrat hoặc sulfat dễ hòa tan.
Uống 10- 60 mg / ngày. Liều tối đa 24h là 150 mg
Tiêm dưới da, bắp thịt hoặc tĩnh mạch 10 – 20 mg/ ngày
Nhỏ niêm mạc (mắt, mũi) dung dịch 0, 5- 3%
ống 1 mL= 0,01g ephedrin clohydrat
Viên 0,01g ephedrin clohydrat
Amphetamine :
Là thuốc kích thích thần kinh trung ương. Dùng liều nhỏ có tác dụng hưng phấn vỏ não, tăng khả năng làm việc trí óc… Tuy nhiên do thuốc bị lạm dụng nhiều, dễ gây nghiện và có thể ảnh hưởng xấu đến nhiều cơ quan khác ( hệ thần kinh, dễ gây ảo giác, tổn thương ở tim mạch, gan, hệ sinh dục…). Người ta coi đây là 1 loại ma tuý tổng hợp nên hiện nay cấm dùng trong y học.
|
Hình 6 : Công thức cấu tạo một số thuốc kích thích giao cảm gián tiếp |
Thuốc ức chế hệ adrenergic :
Là những thuốc làm mất tác dụng của epinephrine và norepinephrine. Các thuốc này thường được dùng điều trị bệnh tăng huyết áp, bệnh Raynaud, rối loạn nhịp tim, hội chứng cường chức năng tuyến giáp ( tim đập nhanh, lồi mắt, giãn đồng tử, tăng hô hấp – đây chính là các dấu hiệu cường giao cảm ).
Các thuốc này được chia làm 2 nhóm :
Thuốc ức chế giao cảm ( sympatholytic ) : là các thuốc ức chế neuron adrenergic trước sinap, làm giảm giải phóng catecholamine, không có tác dụng trên Rp sau sinap, khi cắt các dây hậu hạch giao cảm thì thuốc mất tác dụng. Do thiếu chất dẫn truyền thần kinh nội sinh, tính cảm thụ của các Rp sau sinap với catecholamine ngoại lai sẽ tăng lên.
Thuốc ức chế epinephrine ( adrenolytic) : là những thuốc ức chế ngay chính các Rp adrenergic sau sinap, cho nên khi cắt đứt các sợi hậu hạch giao cảm thì tác dụng của thuốc không thay đổi. Catecholamine cả nội sinh và ngoại sinh đều bị mất tác dụng.
Thuốc ức chế giao cảm
Các thuốc này hiện nay ít dùng. Xem bài : Thuốc chống tăng huyết áp.
Thuốc ức chế epinephrine
Các thuốc ức chế tác dụng trên Rp tương đối đặc hiệu hơn thuốc kích thích, nghĩa là có nhiều thuốc kích thích có tác dụng cả trên 2 loại Rp alpha-adrenergic và beta-adrenergic, còn thuốc ức chế thường chỉ tác dụng trên một loại Rp mà thôi. Do đó các thuốc loại này được chia thành 2 nhóm : thuốc ức chế alpha-adrenergic và thuốc ức chế beta–adrenergic.
Thuốc ức chế Rp alpha-adrenergic :
Tác dụng :
Vì có tác dụng ức chế các Rp alpha-adrenergic nên làm giảm tác dụng tăng HA của norepinephrine, làm đảo ngược tác dụng tăng HA của epinephrine.
Không ức chế tác dụng giãn mạch và tăng nhịp tim của các thuốc kích thích giao cảm vì đều là tác dụng trên các Rp beta-adrenerrgic. Hiện tượng đảo ngược tác dụng tăng HA của epinephrine là do các mao mạch có cả 2 loại Rp alpha-adrenergic và beta-adrenergic, epinephrine tác dụng trên cả 2 loại Rp đó, nhưng bình thường tác dụng trên Rp alpha-adrenergic chiếm ưu thế nên epinephrine làm tăng HA. Khi dùng các thuốc ức chế Rp alpha-adrenergic, epinephrine chỉ còn gây được tác dụng kích thích trên các Rp beta-adrenergic nên làm giãn mạch, hạ HA.
Chỉ định :
Cơn tăng huyết áp kịch phát.
U tuỷ thượng thận ( để chẩn đoán ) .
Bệnh Raynaud.
Hiện đang nghiên cứu các thuốc ức chế Rp alpha1A-adrenergic để điều trị phì đại tuyến tiền liệt lành tính.
Chống chỉ định :
Huyết áp thấp.
Quá mẫn cảm với thuốc…
Tác dụng không mong muốn :
Hạ huyết áp thế đứng.
Nhịp tim nhanh.
Sung huyết niêm mạc mũi.
Co đồng tử.
Rối loạn tiêu hóa ( buồn nôn, nôn, đi lỏng do tăng nhu động dạ dày – ruột )… Các thuốc chỉ khác nhau về mức độ tiêu chảy và thời gian tác dụng.
Các thuốc :
Nhóm haloalkylamine : gồm có phenoxybenzamine, dibenamine…
Dẫn xuất imidazolin : tolazoline, phentolamine…
Prazosin.
Alkaloid nhân indol :
Các alkaloid của nấm Cựa gà ( Ergot de seigle; Secale cornutum; Claviceps purpurea ) được chia làm 2 nhóm :
Loại ức chế giao cảm và làm tăng co bóp cơ trơn tử cung : ergotamine, ergotoxine…
Loại làm tăng co bóp cơ trơn tử cung đơn thuần : ergonovine ( tên khác : ergometrine…), yohimbine… Gần đây phát hiện thấy yohimbine có khả năng làm tăng hưng phấn tình dục nên được dùng để điều trị rối loạn cương dương ( erectile dysfunction, viết tắt là ED ) song kết quả không rõ ràng.
|
Hình 7 : Công thức cấu tạo một số thuốc ức chế Rp alpha-adrenergic |
Thuốc ức chế Rp beta-adrenergic :
Có nhiều tên gọi : beta blockers, beta-blocking agents, beta-adrenergic receptor antagonist, beta-adrenergic receptor blockers, betabloquant. Các thuốc này có tác dụng ức chế cạnh tranh với isoproterenol ở các Rp và được sử dụng nhiều trong lâm sàng.
Tác dụng dược lý chính :
Có 4 tác dụng dược lý chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc :
Ức chế giao cảm beta-adrenergic ( khi cường giao cảm ) :
Trên tim : làm giảm nhịp tim ( 20 – 30 % ), giảm lực co bóp của cơ tim, giảm lưu lượng tim, giảm công năng và giảm sử dụng O2 của cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền của tổ chức nút. Chủ yếu là do ức chế beta1-adrenergic.
Trên mạch : làm tăng sức cản ngoại biên ( do Rp beta-adrenergic bị ức chế , nên Rp alpha-adrenergic được giải phóng ).
Trên khí – phế quản : gây co thắt cơ trơn khí – phế quản, gây khó thở kiểu hen. Chủ yếu là do ức chế Rp beta2-adrenergic, gây ra tác dụng không mong muốn này.
Trên thận : giảm tiết renin, gây hạ HA trên người tăng HA.
Trên chuyển hoá : giảm tiết insulin, gây ức chế phân huỷ glycogen và lipid.
Tác dụng ổn định màng : tác dụng giống quinidine ( giảm tính thấm của màng tế bào cơ tim với sự trao đổi ion ( nhất là Na+ ), nên có tác dụng chống loạn nhịp tim.
Có hoạt tính nội tại kích thích Rp beta-adrenergic : một số thuốc ức chế Rp beta-adrenergic khi gắn vào các Rp đó lại có tác dụng kích thích một phần. Hiệu quả thực tế ít quan trọng, nhưng có thể hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm co thắt cơ trơn khí – phế quản của chính nó.
Tính chọn lọc : nhiều thuốc ức chế beta-adrenergic đối lập với tất cả các tác dụng kích thích giao cảm của beta-adrenergic ( beta1-adrenergic : tim; beta2-adrenergic : mạch, khí – phế quản ). Nhưng một số thuốc lại chỉ ức chế được 1 trong 2 loại Rp ( ( beta1-adrenergic hoặc beta2-adrenergic ), vì thế phân biệt thành các loại ức chế chọn lọc trên beta-adrenergic :
Loại tác dụng chọn lọc trên beta1-adrenergic hay loại chọn lọc trên tim ( “cardioselectifs” ) như : practolol, acebutalol, atenolol… Thường dùng metoprolol và atenolol…
Loại có tác dụng chọn lọc trên Rp beta2-adrenergic, đứng đầu là butoxamin, ít có ý nghĩa trong lâm sàng.
Chỉ định :
Rối loạn nhịp tim : nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên thất, cuồng động nhĩ do nhiễm độc digitalis, loạn nhịp do cường giao cảm ( Basedow ), nhịp nhanh vô căn…
Tăng huyết áp.
Cơn đau thắt ngực.
Hẹp động mạch chủ dưới.
Chỉ định khác : Basedow, chứng đau nửa đầu ( hội chứng Migraine ), tăng nhãn áp ( Glaucoma ) góc mở, run tay không rõ nguyên nhân…
Chống chỉ định :
Suy tim sung huyết ( độ III, IV ) không được điều trị ( do ức chế cơ chế bù trừ của tim ).
Block nhĩ – thất độ 2, 3 không được đặt máy tạo nhịp ( do làm giảm dẫn truyền nội tại trong cơ tim ).
Nhịp xoang chậm (
Huyết áp thấp.
Shock do tim.
Suy thất phải do tăng áp lực động mạch phổi.
Hen phế quản, bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn ( chronic obstructive pulmonary disease = COPD ).
Đái tháo đường.
Viêm mũi dị ứng.
Nhiễm acid máu.
Bệnh Raynaud và các rối loạn tuần hoàn ngoại biên nặng.
U tuỷ thượng thận không được điều trị.
Phối hợp với floctafenine ( 1 NSAIDs ) và sultoprid ( gây rối loạn nhịp tim, suy tim…), phối hợp với insulin và các sulfonylurea ( có thể gây hạ glucose máu đột ngột ).
Phụ nữ có thai : không chống chỉ định tuyệt đối, nhưng đã gặp trẻ mới đẻ bị chậm nhịp tim, tụt glucose máu quá mức, suy hô hấp, thai chậm phát triển…
Quá mẫn cảm với thuốc…
Thận trọng :
Tiền sử suy tim.
Block nhĩ thất độ 1.
Hội chứng Wolf-Parkinson-White.
Đang phẫu thuật.
Co thắt khí – phế quản.
Hạ đường huyết hay đái tháo đường.
Suy gan, suy thận nặng.
Phụ nữ đang cho con bú.
Trẻ em
Tránh ngừng thuốc đột ngột.
Người đang lái xe, đứng máy chuyển động, làm việc trên cao…
Tác dụng không mong muốn : có thể chia làm 2 loại :
Loại tác dụng không mong muốn do ức chế Rp beta-adrenergic :
Trên tim : suy tim sung huyết ( do làm giảm co bóp cơ tim ), chậm nhịp tim, nhĩ – thất phân ly…
Trên mạch : hội chứng Raynaud ( tím lạnh đầu chi, đi khập khiễng…) ( hay gặp với propranolol, do Rp beta bị ức chế thì Rp alpha sẽ hưng phấn ). Các thuốc có tác dụng ức chế chọn lọc trên Rp beta1-adrenergic và có hoạt tính kích thích nội tại thì ít tai biến này hơn.
Hạ huyết áp thế đứng.
Trên phổi : các thuốc có tác dụng ức chế Rp beta2-adrenergic mạnh hơn ức chế Rp beta1-adrenergic sẽ gây co thắt cơ trơn khí – phế quản, gây, gây khó thở kiểu hen.
Trên TKTƯ : hoa mắt, mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ ( mất ngủ, hay ngủ mê …). Hiếm gặp : hôn mê, lú lẫn, ảo giác, ác mộng, trầm cảm…
Trên chuyển hóa : tụt glucose máu quá mức ( thận trọng ở bệnh nhân đái tháo đường ), tăng triglyceride máu.
Các tác dụng không mong muốn này thường gặp hơn với các thuốc dễ tan trong lipid vì dễ thấm vào tế bào thần kinh ( như propranolol, metoprolol…), ít gặp hơn với các thuốc ít tan trong lipid ( atenolol, nadolol…).
Loại tác dụng không mong muốn không liên quan đến tác dụng ức chế Rp beta-adrenergic :
Hội chứng mắt – da – tai : xuất hiện riêng hoặc phối hợp với các tổn thương của mắt ( viêm giác mạc, củng mạc… ), da ( sẩn ngứa lòng bàn tay, bàn chân, dầy da… ), tai ( điếc, viêm tai nặng… ). ( hay gặp khi dùng practolol kéo dài 1 – 2 năm ).
Viêm phúc mạc xơ cứng : đau cứng bụng, phúc mạc có những màng dày do tổ chức xơ phát triển mạnh. Sau khi ngừng thuốc hoặc điều trị bằng corticoid sẽ khỏi. Thường gặp sau khi sau khi điều trị kéo dài > 30 tháng.
Trên thực nghiệm đã gặp ung thư ở tuyến ức, vú, lymphosarcoma… Do đó cần theo dõi khi dùng liều cao, kéo dài.
Rối loạn tiêu hóa.
Dị ứng…
Tương tác thuốc :
Các thuốc gây cảm ứng enzyme chuyển hoá thuốc ở gan như phenytoin, rifampin ( biệt dược : rifampicin…), phenobarbital, hút thuốc lá… sẽ làm tăng chuyển hoá, giảm tác dụng của thuốc ức chế beta-adrenergic.
Các thuốc chống viêm phi steroid ( NSAIDs ) làm giảm tác dụng hạ HA của các thuốc ức chế Rp beta-adrenergic.
Hiệp đồng với các thuốc ức chế kênh Ca2+, thuốc hạ HA khác…
Muối aluminum (Al), cholestyramine… làm giảm hấp thu các thuốc này…
Chế phẩm và liều lượng :
Propranolol (Inderal, Avlocardyl)
Là isopropyl aminonaphtyl oxypropranolol. Có tác dụng phong t oả như nhau trên cả b1 và b2, không có hoạt tính nội tại kích thích.
Tác dụng:
Trên tim:làm giảm tần số, giảm lực co bóp, giảm lưu lượng tim tới 30%. ức chế tim là do tác dụng riêng của propranolol ngăn cản calci nhập vào tế bào cơ tim, giảm nồng độ cal ci trong túi lưới nội bào.
Trên mạch vành: làm giảm lưu lượng 10 – 30% do ức chế giãn mạch. Làm giảm tiêu thụ oxy của cơ tim.
Trên huyết áp: làm hạ huyết áp rõ sau 48 giờ dùng thuốc. Huyết áp tối thiểu giảm nhiều.
Ngoài ra còn có tác dụng chống loạn n hịp tim, gây tê (do tác dụng ổn định màng) và an thần
Chỉ định:
Tăng huyết áp, loạn nhịp tim, nhịp nhanh xoang, cuồng động nhĩ, nhịp nhanh trên thất, bệnh cường giáp, suy mạch vành. Uống liều hàng ngày 120 – 160 mg
Viên 40 và 160 mg
Dùng trong cấp cứu loạn nhịp tim do nhiễm độc digital hay do thông tim, do đặt ống nội khí quản.
Tiêm tĩnh mạch 5- 10 mg. ống 5 mg
Chống chỉ định: ngoài chống chỉ định chung, propranolol không được dùng cho người có thai hoặc loét dạ dày đang tiến triển.
Thuốc được dễ dàng hấp thu qua đường tiêu hóa do tan nhiều trong mỡ. Gắn vào protein huyết tương tới 90- 95%, đậm độ tối đa trong máu đạt được sau khi uống từ 1 – 2 giờ. Chuyển hóa thành hydroxy- 4- propranolol và acid naphtoxyl acetic rất nhanh tại gan nên chỉ khoảng 25% liều uống vào được vòng tuần hoàn, t/2: 3 – 5 giờ.
Viên 40 mg. Uống trung bình 2 – 4 viên / ngày, chia làm nhiều lần
ống 1 mL= 1 mg. Dùng cấp cứu, tiêm tĩnh mạch rất chậm, từ 1 – 5 mg/ ngày
Pindolol (Visken);
Có tác dụng cường nội tại b và không ảnh hưởng đến vận chuyển của ion Ca++ nên làm tăng lực co bóp và tần số của tim. Thường dùng trong các trường hợp có loạn nhịp chậm với liều uống 5 – 30 mg/ ngày. Tan vừa trong mỡ, sinh khả dụng 75% và t/2 = 3 – 4 giờ.
Oxprenolol (Trasicor):
Dùng điều trị cao huyết áp, cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim. Uống 160 – 240 mg/ ngày.
Atenolol (Tenormin): Tác dụng chọn lọc trên b1– rất tan trong nước nên ít thấm vào thần kinh trung ương, sinh khả dụng 50%, t/2 = 5 – 8 giờ. Uống 50- 100 mg/ ngày.
Metoprolol (Lopressor). Có tác dụng chọn lọc trên tim (b1) nên đỡ gây cơn hen phế quản ( b2). Uống 50- 150 mg/ ngày. Hấp thu nhanh qua đường uống, sinh khả dụng 40% và t/2 = 3 – 4 giờ.
|
Hình 8 : Công thức cấu tạo một số thuốc ức chế beta-adrenergic |
Tài liệu tham khảo
|
Trường Đại học Y Hà Nội ( 2007 ), Dược lý học, NXB Giáo dục, Hà Nội. |
|
Trường Đại học Dược Hà Nội ( 2006 ), Dược lâm sàng và điều trị, NXB Y học, Hà Nội. |
|
Bộ Y tế ( 2007 ), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội. |
|
Laurence L. Brunton, John S. Lazo and Keith L. Parker ( 2006 ), Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 11th edition, McGraw-Hill, Medical publishing division, United states of America. |
