đại cương
Lịch sử:
Từ nhiều thế kỷ trước, người Peru đã biết tác dụngcủa lá cây coca, một loại cây bụi phát triển nhiều ở vùng núi Andes. Nhai hoặc ngậm loại lá này tǎng cường khả năng chịu đựng. Thân cây tiết ra một loại alkaloid ngày nay loại alkaloid này chính là cocain. Cocain tinh khiết được chiết suất nǎm 1880, và các đặc tính dược lực học đã được nghiên cứu thêm. Nǎm 1884, cocain được sử dụng trên lâm sàng là thuốc gây tê tại chỗ trong nhãn khoa, nha khoa, và phẫu thuật.
Nǎm 1905, thuốc tê tổng hợp đầu tiên có tên là procain bắt đầu được sử dụng và trở thành thuốc đầu tiên của nhóm thuốc này. Hiện nay, có trên 16 hóa chất được dùng làm thuốc gây tê tại chỗ; lidocain, buvivacain, và tetracain là các thuốc phổ biến nhất dùng trên lâm sàng.
Thuốc tê tại có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt, giảm xúc giác và trương lực cơ. Mức độ tác dụng tùy theo liều và nồng độ thuốc, mức độ tan trong mỡ và tổ chức tại nơi tiêm. Thuốc tê được dùng trong những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, từ việc dùng tại chỗ ở da hoặc màng nhầy tới ức chế thần kinh tủy sống, thần kinh trung ương, thần kinh ngoại biên. Một số thuốc được dùng trong những trường hợp đặc biệt – các chế phẩm gây tê hậu môn trực tràng hoặc nhãn khoa.
Phân loại
Thuốc tê tại được xếp loại theo nhóm hóa chất cơ bản của chúng. Điển hình, thuốc tê tại chỗ được phân thành hai nhóm: Amides hoặc Ester.
Nhóm Esters
Bao gồm procain, benzocain, butamben picrat, chloroprocain, cocain, proparacain và tetracain.
Các thuốc này là dẫn xuất của acid para- aminobenzoic và bị thủy phân bởi esteraza huyết tương.
Nhóm Amides
Bao gồm lidocain, bupivacain, dibucain, etidocain, mepivacain, prilocain và ropivacain.
Các amides là dẫn xuất của anilin bị chuyển hóa chủ yếu ở gan và các sản phẩm chuyển hóa sau đó thải trừ qua thận. Lidocain, mepivacaine và tetracain còn bị thải trừ qua mật.
Ngoài ra còn có pyclonine và pramoxin không cùng với hai phân nhóm trên và có thể dùng cho bệnh nhân dị ứng với amides hoặc este.
Cơ chế tác dụng
Tất cả các thuốc tê đều có tác dụng tai chỗ, ức chế dẫn truyền thần kinh bằng cách làm giảm tính thấm Na ở màng tế bào. Từ đó làm giảm tốc độ khử cực màng, vì thế làm tǎng ngưỡng kích thích điện. Toàn bộ các sợi thần kinh bị ảnh hưởng theo một trình tự: trung tâm tự động, cảm giác, vận động. Các tác dụng này giảm theo trình tự đảo ngược.
Thuốc cũng có thể ức chế kênh Na trong các mô cơ tim, nên chúng có tác dụng chống loạn nhịp. Lidocaine và procainamide được dùng chống loạn nhịp. Mexiletin và tocainid, thuốc đường uống cùng nhóm với lidocain, có cơ chế tác dụng tương tự lidocain và cũng được dùng chống loạn nhịp. Hiện nay, mexiletin và tocainid không có chế phẩm dùng tại chỗ hoặc tiêm với mục đích gây tê tại chỗ. Cuối cùng, lidocain cũng được dùng là thuốc thay thế trong điều trị tình trạng động kinh. Cơ chế của các tác dụng này vẫn chưa rõ, có lẽ chúng ức chế kênh Na của tế bào thần kinh.
Các thuốc tê tại chỗ làm biến đổi điện thế hoat động (PA) và sự dẫn truyền của điện thế hoạt động này rên suốt dọc sợi thần kinh. Điện thế hoạt động chính là sự thay đổi ngắn và có chu kỳ của sự chênh lệch điện thế qua màng tế bào mà nó được tạo nên bởi sự khử cực nguyên phát của màng tế bào thần kinh hoặc tất cả các màng có thể bị kích thích như tế bào cơ tim.
Hodgkin và Huxly đã chứng minh rằng điện thế hoạt động được tạo nên do sự di chuyển thụ động của các ion qua màng tế bào trong đó có dòng các ion natri đi vào làm khử cực màng rồi sau đó là dòng các ion kali có cường độ tương đương đi ra làm tái cực màng. Sự di chuyển của các ion này có sự tham gia của các bơm Na+ và K+ phụ thuộc vào men ATPase (hoặc các kênh natri).
Vào lúc nghỉ các kênh natri đóng lại, bất kỳ trường hợp khử cực nào xảy ra đều làm các kênh natri mở dần ra để cho các ion Na+ chạy vào bên trong của sợi thần kinh.
Dòng các ion natri chạy vào (gNa) làm khử cực màng tế bào: đó là giai đoạn điện thế hoạt động (PA) tăng dần, hoặc giai đoạn hoạt hóa. Cho tới khi màng tế bào đã bị hoạt hóa hoàn toàn, nó làm thay đổi cấu trúc của các kênh natri làm cho các kênh này đóng hẳn lại, đó là giai đoạn mất hoạt tính. Dòng di chuyển của ion Na bị ngắt lại và tính thấm của ion kali tăng lên làm cho các ion kali chạy ra ngoài tế bào. Sự tái cực màng tế bào xảy ra khi số lượng ion kali chạy ra khỏi tế bào đã bằng với số ion natri đã chạy vào tế bào lúc khử cực.
Các thuốc tê tại chỗ tác động lên màng tế bào thần kinh. Các nghiên cứu tiến hành trên các thân thần kinh lớn của bạch tuộc đã cho biết chính xác là các thuốc tê tại chỗ tác động lên phía trong của thân thần kinh, ở mặt trong của màng tế bào và chỉ có các phân tử thuốc ở dưới dạng ion mới có hoạt tính.
Các thuốc tê tại chỗ làm ảnh hưởng đến nhiều giai đoạn của điện thế hoạt động vào lúc mở kênh natri, vào dòng ion natri chạy vào và đây là cơ chế tác dụng chính. Chúng vừa làm giảm biên độ của PA, vừa làm chậm tốc độ khử cực và làm tăng thời gian của thời kỳ nghỉ.
Nếu như đậm độ của thuốc tê ở xung quanh thần kinh tăng cao, sợi thần kinh trở nên mất kích thích, và không còn điện thế hoạt động. Chỉ đến khi đậm độ thuốc tê giảm xuống dưới một mức nhất định thì sợi thần kinh mới có thể bị kích thích trở lại. Ngưỡng của đậm độ thuốc tê này được gọi là đậm độ ức chế tối thiểu (viết tắt Cm) và nó thay đổi tùy theo từng loại thuốc tê khác nhau điều đó cho phép phân biệt các thuốc tê dựa theo Cm của nó và cũng chính là độ mạnh của thuốc tê.
Không phải tất cả các tế bào thần kinh cùng có độ nhạy cảm giống nhau với các thuốc tê. Các sợi thần kinh nhỏ có tốc độ truyền chậm (như sợi C không bọc myelin) là nhạy cảm hơn so với các sợi lớn có tốc độ dẫn truyền nhanh (có bọc myelin).
Tốc độ ức chế thần kinh của một thuốc tê tại chỗ không phụ thuộc vào độ mạnh của thuốc mà phụ thuộc vào tính tan trong mỡ của nó và pKa của nó, tức là phụ thuộc vào pH mà ở mức pH này 50% các phân tử thuốc tồn tại dưới dạng ion hóa. Còn 50% tồn tại dưới dạng không ion hóa. Cũng tương tự như vậy thời gian tác dụng của thuốc tê phụ thuộc vào tính tan trong mỡ và các tính gắn với protein của thuốc.
Có một hiện tượng thường gặp được gọi là tính quen thuốc, nhờn thuốc giảm tác dụng (tachyphylaxis) tức là tác dụng của thuốc kém đi sau khi tiêm nhắc vài lần. Có nhiều cách giải thích nhưng có một cách hay được nhắc đến là do acid hóa dần vị trí tiêm thuốc. Hiện tượng nhờn thuốc xảy ra nhanh hơn ở các thuốc tê có pKa thấp.
các thuốc tê
các dẫn suất esters
Chloroprocain
Thuốc này được sử dụng ở Hoa Kỳ có đậm độ 3% dùng để gây tê ngoài màng cứng. Chloroprocain có thời gian chờ tác dụng ngắn và thời gian tác dụng chỉ khoảng 30-60 phút. Tác dụng độc toàn thân ít. Thuốc được thủy phân rất nhanh. pKa của chloroprocain là 8,97 và hệ số phân bố n-heptan/nước là 80.
Ngày nay chloroprocain ít được sử dụng do thuốc này gây ra tổn thương thần kinh kéo dài nếu tiêm nhầm vào tủy sống.
Procain
Procain hydroclorid là một este của acid para-aminobenzoic có tác dụng gây tê thời gian ngắn. Thuốc gắn vào thụ thể trên kênh Na+ ở màng tế bào neuron thần kinh, làm ổn định thuận nghịch màng tế bào, không cho Na+ đi vào trong tế bào, vì vậy màng tế bào neuron không khử cực, nên làm điện thế hoạt động không lan truyền được và tiếp tục theo là dẫn truyền xung thần kinh bị chẹn. Ngoài ra, procain còn có thể tác động đến hệ thần kinh trung ương (kích thích và/hoặc ức chế), hệ tim mạch (giảm dẫn truyền và tính kích thích của tim) làm giãn mạch ngoại biên. Thuốc làm giảm đau ít hơn vì thuốc không lan rộng qua các mô.
Thuốc không gây tê bề mặt được vì không ngấm qua màng niêm mạc.
Procain có tác dụng gây tê kém lidocian 3 lần và cocain 4 lần, ít độc hơn cocain 3lần.
Thuốc bắt đầu tác dụng nhanh (2 – 5 phút) nhưng thời gian tác dụng tương đối ngắn, trung bình 1 đến 1,5 giờ. Tuy nhiên thời gian tác dụng gây tê phụ thuộc vào kỹ thuật gây tê, nồng độ thuốc và cá thể người bệnh. Trước đây, procain được dùng rộng rãi, nhưng hiện nay ít dùng vì thời gian bắt đầu tác dụng chậm và thời gian tác dụng ngắn
Procain không thấm qua niêm mạc do vậy chỉ dùng đường tiêm. Không làm giãn mạch, nên sau khi tiêm thuốc khuếch tán rất nhanh, và bị thủy phân nhanh chóng và gần như hoàn toàn bởi pseudocholinesterase để thành acid para-aminobenzoic (làm giảm tác dụng của sulfonamid, bất lợi cho người đang dùng thuốc này) và diethyl aminethanol. Thuốc có tỉ lệ gắn vào protein huyết 8% và nửa đời khoảng vài phút. Trong gây tê dùng kèm thuốc co mạch sẽ làm chậm sự khuếch tán vào máu, kéo dài thời gian gây tê của procain. Khoảng 80% acid para-aminobenzoic ở dạng liên hợp và dạng chưa biến đổi được thải trừ qua nước tiểu, phần còn lại chuyển hóa ở gan
Thuốc hiện nay ít dùng có thể do thời gian tác dụng ngắn và dễ gây sốc phản vệ hơn các thuốc gây tê khác, tuy nhiên procain vẫn có thể dùng để: gây tê tiêm thấm và gây tê vùng, gây tê tủy sống, phong bế dây thần kinh giao cảm hoạc dây thần kinh ngoại biên để làm giảm đau trong một số trường hợp.
Để gây tê kiểu tiêm thấm có thể dùng liều 350 – 600mg procain hydroclorid dung dịch 0,25 hoặc 0,5%.
Phong bế thần kinh ngoại vi, liều thường dùng là 500mg procain hydroclorid với dung dịch 0,5% (100ml), 1% (50ml) hoặc 2% (25ml). Có thể dùng liều tối đa 1000mg.
Để kéo dài tác dụng của procain trong những trường hợp gây tê tiêm thấm hoặc bế thần kinh ngoại vi có thể pha trộn adrenalin và dung dịch procain để cho nồng độ cuối cùng của adrenalin là 1/200000 hoặc 1/100.000.
Tetracain
Lidocain là thuốc tê tại chỗ, nhóm amid, có thời gian tác dụng trung bình. Lidocain hiện được dùng rộng rãi nhất, gây tê nhanh hơn, mạnh hơn, rộng hơn và thời gian dài hơn so với procain cùng nồng độ.
Lidocain được chọn dùng cho người mẫn cảm với thuốc tê loại este. Lidocain có phạm vi ứng dụng rộng rãi làm thuốc gây tê, có hiệu lực trong mọi trường hợp cần một thuốc gây tê có thời gian tác dụng trung bình.
Lidocain là thuốc chống loạn nhịp, chẹn kênh Na+, nhóm 1B, được dùng tiêm tĩnh mạch để điều trị loạn nhịp tâm thất. Lidocain làm giảm nguy cơ rung tâm thất ở người nghi có nhồi máu cơ tim. Tuy vậy, tỷ lệ sống sót không tăng lên mà còn có thể bị giảm, nếu trong việc sử dụng lidocain không có những phương thức chẩn đoán cẩn thận để tránh điều trị cho những người mà lidocain có thể làm tăng nguy cơ blốc tim, hoặc suy tim sung huyết. Do đó không được dùng lidocain để điều trị một cách thông thường cho mọi người bệnh, trừ khi có chẩn đoán đầy đủ. Lidocain chẹn cả những kênh Na+ mở và kênh Na+ không hoạt hóa của tim. Sự phục hồi sau đó nhanh, nên lidocain có tác dụng trên mô tim khử cực (thiếu máu cục bộ) mạnh hơn là trên tim không thiếu máu cục bộ.
Chỉ định
Lidocain được dùng để gây tê tại chỗ niêm mạc trước khi khám nghiệm, nội soi, đặt thiết bị kỹ thuật, hoặc tiến hành các thủ thuật khác và để làm giảm triệu chứng đau trong nhiều bệnh. Gây tê từng lớp và các kỹ thuật gây tê phong bế thần kinh bao gồm gây tê thần kinh ngoại vi, gây tê hạch giao cảm, gây tê ngoài màng cứng, gây tê khoang cùng, và gây tê tủy sống.
Lidoain còn dung để điều trị cấp tính các loạn nhịp thất sau nhồi máu cơ tim hoặc trong khi tiến hành các thao tác kỹ thuật về tim như phẫu thuật tim hoặc thông tim. Lidocain là thuốc chọn lọc để điều trị ngoại tâm thu thất trong nhồi máu cơ tim, điều trị nhịp nhanh thất và rung tâm thất.
Chống chỉ định
Quá mẫn với thuốc tê nhóm amid; người bệnh có hội chứng Adams – Stokes hoặc có rối loạn xoang – nhĩ nặng, blốc nhĩ – thất ở tất cả các mức độ, suy cơ tim nặng, hoặc blốc trong thất (khi không có thiết bị tạo nhịp); rối loạn chuyển hóa porphyrin.
Thận trọng
Không dùng chế phẩm lidocain chứa chất bảo quản để gây tê tủy sống,gây tê ngoài màng cứng, hoặc khoang cùng.
Dùng hết sức thận trọng cho người có bệnh gan, suy tim, thiếu oxygen máu nặng, suy hô hấp nặng, giảm thể tích máu hoặc sốc, blốc tim không hoàn toàn hoặc nhịp tim chậm, và rung nhĩ.
Dùng thận trọng ở người ốm nặng hoặc suy nhược, vì dễ bị ngộ độc toàn thân với lidocain.
Không được tiêm thuốc tê vào những mô bị viêm hoặc nhiễm khuẩn và không cho vào niệu đạo bị chấn thương vì trong điều kiện như vậy, thuốc sẽ được hấp thu nhanh và gây phản ứng toàn thân thay vì phản ứng tại chỗ.
Thời kỳ mang thai
Lidocain đã được dùng nhiều trong phẫu thuật cho người mang thai mà không thấy thông báo về những tác dụng có hại đối với người mẹ và thai nhi.
Liều lượng và cách dùng
Gây tê tại chỗ niêm mạc mũi, miệng, họng, khí phế quản, thực quản và đường niệu – sinh dục: Bôi trực tiếp dung dịch lidocain hydroclorid (2% – 10%). Liều tối đa an toàn để gây tê tại chỗ cho người lớn cân nặng 70 kg là 500 mg lidocain.
Gây tê từng lớp: Tiêm trực tiếp vào mô thuốc tiêm lidocain hydroclorid (0,5% – 1%); khi không pha thêm adrenalin: Liều lidocain tới 4,5 mg/kg; khi có pha thêm adrenalin: có thể tăng liều này thêm một phần ba (7 mg/kg).
Gây tê phong bế vùng: Tiêm dưới da dung dịch lidocain hydroclorid với cùng nồng độ và liều lượng như gây tê từng lớp.
Gây tê phong bế thần kinh: Tiêm dung dịch lidocain vào hoặc gần dây thần kinh hoặc đám rối thần kinh ngoại vi có tác dụng gây tê rộng hơn so với những kỹ thuật nêu trên. Ðể phong bế trong 2 – 4 giờ, có thể dùng lidocain (1% – 1,5%) với liều khuyến cáo ở trên (xem gây tê từng lớp).
Ðiều trị cấp tính loạn nhịp thất: Ðể tránh sự mất tác dụng có liên quan với phân bố, dùng chế độ liều nạp 3 – 4 mg/kg trong 20 – 30 phút, ví dụ, dùng liều ban đầu 100 mg, tiếp theo cho liều 50 mg, cứ 8 phút một lần cho 3 lần; sau đó, có thể duy trì nồng độ ổn định trong huyết tương bằng tiêm truyền 1 – 4 mg/phút, để thay thế thuốc bị loại trừ do chuyển hóa ở gan. Thời gian đạt nồng độ lidocain ở trạng thái ổn định là 8 – 10 giờ.
Quá liều và xử trí
Lidocain có chỉ số điều trị hẹp, có thể xảy ra ngộ độc nặng với liều hơi cao hơn liều điều trị, đặc biệt khi dùng với những thuốc chống loạn nhịp khác.
Những triệu chứng quá liều gồm: an thần, lú lẫn, hôn mê, cơn co giật, ngừng hô hấp và độc hại tim (ngừng xoang, blốc nhĩ – thất, suy tim, và giảm huyết áp); các khoảng QRS và Q – T thường bình thường mặc dù có thể kéo dài khi bị quá liều trầm trọng. Những tác dụng khác gồm chóng mặt, dị cảm, run, mất điều hòa, và rối loạn tiêu hóa.
Ðiều trị chỉ là hỗ trợ bằng những biện pháp thông thường (truyền dịch, đặt ở tư thế thích hợp, thuốc tăng huyết áp, thuốc chống loạn nhịp, thuốc chống co giật); natri bicarbonat có thể phục hồi QRS bị kéo dài, loạn nhịp chậm và giảm huyết áp. Thẩm phân máu làm tăng thải trừ lidocain.
Prilocain
pKa của prilocain là 7,9, hệ số phân bố n-heptan và nước là 0,9 và tỷ lệ gắn protein là 55%. Các đặc tính dược lực học của prilocain là tương tự của lidocain. Tuy thuốc này ít gây giãn mạch hơn lidocain nhưng lại hay được dùng kết hợp với adrenalin hơn.
Prilocain được dùng để gây tê thấm các dây thần kinh ngoại vi và gây tê ngoài màng cứng. Đậm độ thuốc dùng từ 0,5 đến 2% tùy thuộc vào từng loại kỹ thuật gây tê. Thuốc này 40 lần ít độc hơn so với lidocain. Một trong các chỉ định tốt nhất của prilocain là gây tê tĩnh mạch.
Tuy nhiên cũng cần phải nhấn mạnh là có thể có nguy cơ gây methemoglobin điều đó làm cho chống chỉ định dùng prilocain trong sản khoa.
Mepivacain
pKa của mepivacain là 7,76, hệ số phân bố giữa n-heptan và nước là 0,8 và tỷ lệ gắn vào protein 77,5%.Thời gian chờ tác dụng và thời gian tác dụng của prilocain là tương đương với lidocain. Nồng độ thuốc sử dụng là từ 0,5 đến 2%.
Mepivacain là thuốc gây co mạch nhẹ, ngay cả ở đậm độ thấp, nhưng tuy vậy người ta vẫn dùng phối hợp với adrenalin. Không nên dùng thuốc này trong sản khoa do thuốc bị chuyển hóa kéo dài ở phôi nhi và trẻ sơ sinh.
Độc tính toàn thân của thuốc, đặc biệt trên tim và hệ thần kinh trung ương là giống với của lidocain nhưngnhẹ hơn.
Etidocain
pKa của etidocain là 7,7, hệ số phân bố n-heptan và nước là 141 và tỷ lệ gắn với protein là 94%.
Thời gian chờ tác dụng của etidocain ngắn và thời gian tác dụng kéo dài khoảng 3 giờ khi gây tê ngoài màng cứng. Ở đậm độ thông dụng (0,5đến 1%) dùng cho gây tê ngoài màng cứng etidocain gây ức chế vận động nhiều nhưng ức chế cảm giác lại không tốt bằng các thuốc tê khác. Do vậy chỉ định chủ tyếu của etidocain lại là để làm giãn cơ. Và thuốc này chỉ còn được sử dụng trong sản khoa và làm giảm đau sau mổ. Etidocain thường được dùng phối hợp visw bupivacain 0,5% để gây tê ngoài màng cứng nhằm đảm bảo mức đủ tê để mổ.
Tác giả Albright cũng nhấn mạnh rằng thuốc này cũng gây nhiêm độc toàn thân nặng khi tiêm nhầm vào mạch máu.
Bupivacain ( marcain )
Bupivacain là một thuốc tê tai chỗ nhóm amino acid là dẫn chất của mepivacain bằng cách thay nhánh butyl vào nhóm methyl trên nhân piperidin. pKa là 8,1, hệ số phân bố giữa n-heptan và nước là 3 và tỷ lệ gắn vào protein là 95%.
Hoạt tính của bupivacain
Hoạt tính trong ống nghiệm (vitro)
Bupivacain là một thuốc tê tại chỗ mạnh gấp bốn lần so với lidocain. Mặc dù thông thường với các thuốc tê đậm độ mạnh và thời gian tác dụng không đi cùng nhau, nhưng bupivacain có tác dụng dài gấp 5 lần so với lidocain. pKa của bupivacain cao hơn nhiều so với lidocain điều đó giải thích thời gian chờ tác dụng của nó dài là do ở pH sinh lý thuốc bị chuyển sang dạng ion hóa ít phân bố hơn.
Bupivacain tạo ra một ức chế thần kinh không đồng đều đặc trưng bằng ức chế cảm giác có thể phối hợp hoặc không phối hợp với ức chế vận động. Bởi vì càng ở pH sinh lý càng nhiều thuốc ở dạng ion hóa là dạng ít phân bố nên ngấm vào các sợi vận động Aα có bọc myelin ít hơn. Còn các sợi nhỏ Aδ và C lại dễ bị ngấm thuốc hơn và ức chế mạnh hơn.
Hoạt tính trong cơ thể sống (invivo):
Bupivacain mạnh gấp 4 lần lidocain nên liều lượng thuốc có thể giảm đi cùng tỷ lệ dù là loại kỹ thuật tê nào. Theo đường gây tê ngoài màng cứng với liều lượng tương đương, bupivacain có tác dụng ức chế cảm giác ở mức độ giống với lidocain. Nhưng thời gian chờ (20 phút) dài hơn và thời gian tác dụng (2 đến 3 giờ) cũng gấp 2-3 lần so với lidocain ức chế vận động rất ít ở đậm độ thuốc 0,25% trung bình ở đậm độ 0,5% và ức chế vận động nhiều ở đậm độ 0,75%.
Khi kết hợp với adrenalin sẽ làm tăng mức độ ức chế vận động và thời gian tác dụng với mức độ ít theo đường ngoài màng cứng nhưng rất rõ khi gây tê các dây thần kinh ngoại vi.
Bupivacain cũng được dùng để gây tê tủy sống ở đậm độ 0,5% ở trong dung dịch đẳng trương hoặc ưu trương. Thời gian ức chế cảm giác đau dài (2 đến 3 giờ) nhưng ức chế vận động vẫn hạn chế.
Dược động học
Các chỉ số dược động học:
Các chỉ số dược động học là do Tucker đo được sau khi tiêm bupivacain vào tĩnh mạch. Sự phân bố bupivacain xảy ra nhanh và tuân theo mô hình 3 khoang; nửa thời gian phân bố (T/2α) là 0,045 giờ, nửa thời gian vận chuyển (T/2β) là 3,5 giờ.
Hệ số đào thải huyết tương của nó phụ thuộc chủ yếu vào chức năng gan là 0,47 lít/ phút, mức này tương đương với hệ số phân tách của gan là 0,38. Hệ số này giảm đi ở tuổi trên 50. Thể tích phân bố ở tình trạng ổn định (VDss) là chỉ số động học tính được là 72± 32 lít. Tỷ lê gắn vào protein của bupivacain là rất cao 95%, và chủ yếu gắn vào acid 1-glycoprotein bằng các liên kết có ái tính cao và có thể bão hòa. Tỷ lệ gắn vào albumin ít hơn với ái tính kém hơn.
Truyền liên tục bupivacain vào theo đường ngoài màng cứng ít gây tích trữ trong huyết tương hơn so với các thuốc tê có thời gian tác dụng ngắn như lidocain.
Chuyển hóa :Chuyển hóa của bupivacain xảy ra ở gan ở các xytochrom P450. Tùy theo từng cá thể có các chất chuyển hóa khác nhau được tạo ra, gần như toàn bộ số bupivacain được chuyển hóa trước khi đào thải theo nước tiểu, chuyển hóa thuốc xảy ra phức tạp và có xảy ra một quá trình khử butyl để tạo ra các dẫn chất xylidid.
Độc tính:
Độc tính toàn thân của bupivacain không chỉ phụ thuộc vào đậm độ thuốc trong huyết tương mà còn vào thời gian để đạt tới đậm độ đó.
Cũng giống như các thuốc tê khác, ngưỡng độc của bupivacain cũng bị hạ thấp đi khi có toan hô hấp vầ chuyển hóa. Điều đó làm giảm tỷ lệ gắn với protein của thuốc, làm tăng tỷ lệ các phân tử thuốc tự do là dạng thuốc duy nhất có thể ngấm được vào các nhu mô của hệ thần kinh trung ương:
Độc tính trên hệ thần kinh trung ương:
Ngưỡng độc trên hệ thần kinh trung ương cucar bupivacain là rất thấp. Các biểu hiện đầu tiên như chóng mặt, choáng váng xuất hiện ở độ đậm thuốc trong huyết tương là 1,6 μg/ml còn co giật xảy ra ở độ đậm này cao hơn 4μg/ml.
Độc tính trên tim:
Bupivacain có độc tính trên tim mạnh hơn lidocain 15 đến 20 lần ở các thực nghiệm trên súc vật và trên quả tim đã tách rời. trong năm 1979, tác giả Albright đã mô tả có 6 bn bị tử vong sau khi tiêm nhầm bupivacain vào mạch máu.Các bn này đều bị sốc tim với nhịp tim quá chậm hoặc loạn nhịp thất. Albright cũng đã chỉ ra các sai lầm trong hồi sức các bn này.
Bupivacain được xếp vào loại IA của Vaughan- William. Tác dụng chủ yếu của nó trên điện thế hoạt động là ức chế sự chạy vào nhanh của ion natri. Mà chính sự di chuyển của natri là yếu tố cơ bản tạo ra sự khử cực của tổ chức dẫn truyền và các tế bào của chất . Bupivacain gắn rất nhanh vào các kênh natri vào lúc mà các kênh này chưa hoạt động.Thời gian gắn vào các kênh sẽ rất lâu do ái tính cao của thuốc tê, thuốc này gây ức chế kênh natri tăng lên khi nhịp tim tăng lên. Sự ức chế kênh natri làm giảm tốc độ xuất hiện giai đoạn O của điện thế hoạt động và làm rối loạn dẫn truyền thần kinh và sự khử cực của các tế bào của chất. Các rối loạn này dễ dàng dẫn tới rối loạn dẫn truyền và loạn nhịp thất như nhịp nhanh nhất và rung thất. Ngoài gây ảnh hưởng tới dòng ion natri, bupivacain còn làm rối loạn các dòng trao đổi khác như calci và kali.
Tác giả Lynch còn chứn minh rằng bupivacain còn làm giảm cả tính co bóp của cơ tim . Song song với việc ức chế dòng ion calci qua màng tế bào , nó còn ức chế giải phóng calci từ hệ thống lưới nguyên sinh chất cũng như sự chuyển hóa của tế bào cơ tim.
Một số yếu tố khác cũng làm nặng thêm độc tính trên tim của bupivacain. Khi tiêm thuốc này vào vùng nhân đơn độc của não gây nhịp chậm tim, tụt huyết áp và loạn nhịp thất. Các tác giả Bernards và Artru đã chứng minh rằng, tiêm bupivacain vào não thất bên của thỏ gây tăng huyết áp và loạn nhịp thất. Các tác giả này kết luận rằng hoạt hóa hệ thần kinh thực vật cũng làm tăng độc tính trên tim do ức chế các tế bào thần kinh hệ GABA.
Một số yếu tố về chuyển hóa cũng tham gia gây rối loạn hoạt động tim mạch: trong các nghiên cứu trong ống nghiệm và trên cơ thể sống đã chứng minh rằng thiếu oxy và toan làm tăng độc tính của bupivacain. Ngoài ra tình trạng toan con làm giảm tỷ lệ thuốc gắn vào protein và làm tăng độ đậm thuốc bupivacain tự do ở máu. Tăng kali,hạ natri và tụt nhiệt độ cũng làm tăng taccs dụng độc với tim của bupivacain. Đại đa số các trường hợp có tai biến về tim đều xảy ra trong sản khoa. Trong nhiều nghiên cứu trên động vật có thai cho thấy tai biến tim mạch xảy ra ở đậm độ bupivacain thấp hơn nhiều so với động vật không có thai.Tính tăng nhạy cảm cucar tim với thuốc tê có thể là do progesteron gây ra.
Có nhiều nghiên cứu đang được tiến hành nhằm thay đổi các nhánh điện thế của phần tử bupivacain nhằm làm giảm tác dụng độc của nó như tiến hành bao bọc các nhánh bằng các liposom….
Levobupivacain
Cấu tạo hóa học và tính chất lý hóa
Tên hóa học: (S)-1-butyl-2-piperidylformo-2’,6’-xylidide hydrochloride. Levobupicavain là thuốc tê nhóm amino amid, chứa một đối hình đơn của bupivacain, công thức hóa học là (S)-1-butyl-2-piperidylformo-2’,6’-xylidide hydrochloride. Công thức phân tử là C18H28N2O.HCl. Trọng lượng phân tử là 324,9. Độ hòa tan của levobupivacain trong nước ở nhiệt độ 200C là khoảng 100mg/ml. Hệ số phân ly là 1624. pKa là 8,1. Tỉ lệ gắn protein là 7%. pH: 4,0-6,5.
Dược động học
Hấp thu: Nồng độ levobupivacain trong huyết tương sau khi dùng thuốc phụ thuộc vào liều dùng và đường dùng thuốc vì mức độ hấp thụ thuốc từ vị trí tiêm thuốc bị ảnh hưởng bởi mức độ mao mạch của mô. Nồng độ cao nhất (Cmax) trong máu đạt được khoảng 30 phút sau khi gây tê ngoài màng cứng và liều dùng đến 150mg cho Cmax trung bình đạt đến 1,2mcg/ml.
Phân bố:Sự liên kết của levobupivacain với các tế bào máu là rất thấp (0-2%) ở hàm lượng 0,01-1mcg/ml và tăng lên 32% ở hàm lượng 10 mcg/ml. Thể tích phân bố của levobupivacain sau khi tiêm tĩnh mạch là 67 lít.
Chuyển hóa: Levobupivacain được chuyển hóa mạnh nên không thấy levobupivacain ở dạng không đổi trong nước tiểu và phân. CYP3A4 isoform và CYP1A2 isoform làm trung gian cho chuyển hóa levobupivacain thành desbutyllevobupivacain và 3-hydroxylevobupivacain,3-hydroxylevobupivacain tiếp tục chuyển hóa thành liên hợp glucuronid và sulfat.
Thải trừ:Levobupivacain đánh dấu phóng xạ (tới 95% tổng liều trung bình) được thấy trong nước tiểu và phân trong vòng 48 giờ. Trong 95% đó, khoảng 71% được tìm thấy trong nước tiểu và chỉ có 24% trong phân. Thời gian bán hủy trung bình của tổng hoạt độ phóng xạ trong huyết tương là khoảng 3,3 giờ.
Dược lực học:
Levobupivacain có cùng các tính chất dược học với bupivacain. Khi hấp thu vào cơ thể có thể gây ra các tác dụng lên hệ thầnh kinh trung ương và hệ tim mạch. Thay đổi dẫn truyền trong tim, khả năng bị kích thích, tính trơ, sự co bóp và sức cản mạch ngoại biên, giảm dẫn truyền và khả năng bị kích thích của tim, có thể dẫn tới block nhĩ thất, loạn nhĩ thất và ngừng tim, đôi khi gây tử vong. Ngoài ra, khả năng co bóp cơ tim bị giảm và xảy ra giãn mạch ngoại biên, dẫn đến giảm cung lượng tim và giảm huyết áp động mạch.
Levobupivacain có thể tạo ra sự hưng phấn hay ức chế thần kinh trung ương hoặc cả hai tác dụng đó. Trạng thái hưng phấn như bồn chồn, rùng mình và run rẩy tiến đến co giật. Cuối cùng, sự ức chế hệ thần kinh trung ương có thể dẫn đến hôn mê hay ngừng tim.
Các nghiên cứu cho thấy có mức độ gây ngộ độc lên cả hệ thần kinh trung ương và hệ tim mạch của levobupivacain đều nhỏ hơn so với bupivacain.
Cơ chế tác dụng:
Levobupivacain phong bế việc sinh ra và dẫn truyền các xung thần kinh bằng cách tăng ngưỡng kích thích điện trong tế bào thần kinh, làm chậm sự lan tỏa của các xung thần kinh và làm giảm tốc độ tăng của điện thế hoạt động. Nói chung, tiến triển của gây tê liên quan đến đường kính, sự myelin hóa và dung lượng dẫn truyền của các sợi thần kinh chịu tác động.
Về mặt lâm sàng, trình tự mất chức năng thần kinh xảy ra như sau: 1. Nhiệt độ, 2. Đau, 3. Cảm giác, 4. Cảm nhận trong cơ thể, 5. Trương lực cơ xương.
Chỉ định
Người lớn: Levobupivacain được chỉ định dùng để:
Gây tê trong phẫu thuật
Phẫu thuật lớn: gây tê ngoài màng cứng, gây tê tủy sống, phong bế thần kinh ngoại biên.
Tiểu phẫu: gây tê thấm, phong bế quanh nhãn cầu trong phẫu thuật mắt.
Giảm đau
Gây tê ngoài màng cứng liên tục, dùng một hay nhiều lần tiêm để giảm đau sau phẫu thuật, đau trong chuyển dạ, hay đau mạn tính.
Để giảm đau bằng gây tê ngoài màng cứng liên tục, có thể phối hợp levobupivacain với các thuốc khác như fentanyl, morphin hay clonidin.
Trẻ em dưới 12 tuổi
Levobupivacain được chỉ định để làm giảm đau cho trẻ em bằng cách gây tê thấm (phong bế vùng chậu-bẹn/ chậu- hạ vị)
Dùng cho người cao tuổi
Trong tổng số các đối tượng nghiên cứu lâm sàng, 16% có tuổi từ 65 trở lên trong khi chỉ có 85% tuổi từ 75 trở lên. Không thấy có sự khác biệt về dộ an toàn và hiệu quả giữa các đối tượng đó so với các đối tượng trẻ hơn. Các báo cáo của các nghiên cứu lâm sàng khác không thấy có sự khác biệt giữa các bệnh nhân già và trẻ nhưng mẫn cảm lớn hơn ở một số bệnh nhân cao tuổi hơn là không thể loại trừ.
Liều dùng
Trong giảm đau, levobupivacain có thể được dùng gây tê ngoài màng cứng với fentanyl, morphin hay clonidin.
Trong trường hợp dùng levobupivacain với các thuốc khác như opioid để giảm đau, khuyên nên giảm liều dùng levobupivacain và dùng với liều nhỏ nhất (ví dụ 1,25mg/ml)
Dung dịch levobupivacain cần phải pha với nước muối sinh lý 0,9% không có chất bảo quản tuân theo tiêu chuẩn vô trùng bệnh viện.
Tác dụng không mong muốn
Nguyên nhân chính gây ra các tác dụng không mong muốn của levobupivacain liên quan tới nồng độ thuốc cao quá mức trong huyết tương hay ở da, có thể do dùng quá liều, vô ý tiêm vào mạch máu hay chuyển hóa phân hủy thuốc quá chậm. Các tác dụng không mong muốn được rút ra từ các nghiên cứu tiến hành tại Hoa Kỳ và Châu Âu. Tác dụng không mong muốn có thể gặp:
Tim mạch: hạ huyết áp, loạn nhịp tim ngoại tâm thu, rung nhĩ, ngừng tim
Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: giảm chức năng vận động, co cơ không tự ý, co thắt, rùng mình, ngất, lú lẫn.
Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, táo bón
Hô hấp: co thắt phế quản, khó thở, phù phổi, suy hô hấp, ngừng thở.
Ropivacain:
Cấu trúc hóa học của nó gần giống với của bupivacain và mepivacain pKa của ropivacain bằng 8,0,tỷ lệ gắn với protein là 95% tương đương với bupivacain. Hệ số phân bố cetanol và nước là 147.
Các nghiên cứu trên động vật đều chứng tỏ rằng ropivacain ức chế cảm giác nhiều hơn ức chế vận động và mức độ nhanh hơn của bupivacain. Và hầu như nó ít độc với tim hơn bupivacain. Nó còn có tác dụng co mạch nội sinh nên có thể không cần cho thêm adrenalin.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng so sánh ropivacain với bupivacain và thấy ức chế cảm giác của ropivacain 0,75% tương đương với bupivacain 0,5%. Ropivacain ít gây ức chế vận động hơn và thời gian ức chế ngắn hơn. Sự chênh lệch giữa ức chế cảm giác và vận động của ropivacain nhiều hơn so với bupivacain. Các biểu hiện bất thường trên hệ thần kinh cũng chỉ xuất hiện với đậm độ của ropivacaain cao hơn so với đậm độ của bupivacain cũng gây ra các biểu hiện này. Như vậy ropivacain có các chỉ số điều trị thuận lợi hơn so với bupivacain và là thuốc có nhiều hứa hẹn tốt. Nó cũng có nhiều lợi điểm để sử dụng làm giảm đau cho sản khoa.
so sánh dược lý của các thuốc tê
Liều lượng thường dùng
Sự khác nhau về hoạt tính lâm sàng
Sự khác nhau về hoạt tính lâm sàng của thuốc tê có thể là do khác nhau về các đặc tính lý hóa học nhưng cũng có một số yếu tố khác.
Các đặc tính hóa học
Các chỉ số quan trọng nhất làm ảnh hưởng đến một số tác dụng của thuốc tê là: Tính tan trong mỡ,tỷ lệ gắn với protein và pKa
Tính tan trong mỡ:
Tính tan trong mỡ ảnh hưởng đến tác dụng của một số thuốc tê. Màng tế bào thần kinh có cấu trúc lipoprotein nên thuốc dễ tan trong mỡ sẽ thấm dễ hơn qua màng tế bào thần kinh. Điều đó cũng xảy ra với thành mạch máu.
Nhưng cũng cần phải nhớ rằng độ mạnh tác dụng cũng tương ứng với mức độ độc tính toàn thân của mỗi thuốc.
Tỷ lệ gắn với protein
Yếu tố này đóng vai trò quan trọng về thời gian ức chế thần kinh. Các thuốc tê tại chỗ có mức độ gắn với protein cao nên gắn ào các ổ thụ thể lâu hơn. Và một khi gắn vào các ổ thụ thể lâu thời gian ức chế thần kinh sẽ kéo dài hơn.
pKa:
pKa là yếu tố quan trọng quyết định thời gian chờ tác dụng của thuốc tê khi pKa gần bằng pH sinh lý (7.4) thời gian chờ tác dụng sẽ ngắn bởi vì một phần lớn các phân tử là ở dạng không ion hóa, là dạng duy nhất có thể phân bố qua màng tế bào thần kinh. Do vậy mepivacain có pKa= 8,1. Vì etidocain, lidocain và prilocain có pKa= 7,7 nên ở pH sinh lý 7,4 có 35% thuốc tồn tại dưới dạng không ion hóa còn bupivacain có pKa= 8,1, chỉ có 15% dưới dạng không ion hóa.
Trong giảm đau sản khoa, các đặc tish lý hóa đóng vai trò đặc biệt quan trọng vì chúng ảnh hưởng tới tỷ lệ thuốc qua rau thai. Tính dễ tan trong mỡ làm tăng lượng thuốc tê qua rau thai còn tỷ lệ gắn với protein lại làm giảm lượng thuốc tê qua rau thai. Các thuốc có pKa gần với pH sinh lý đều có hệ số vận chuyển qua rau thai cao hơn. Mepivacan có pKa= 7,6, có tỷ lệ thuốc giữa mẹ và phôi=0,8, cao hơn so với bupivacain (0,3) có pKa= 8,1, khi phôi bị toan hóa thì các thuốc tê bị chuyển sang thành dạng ion hóa và không chạy được qua rau thai trở lại mẹ nên có nguy cơ bị tích lũy thuốc tê trong phôi.
các đặc tính khác
Sự phân bố tổ chức
Hệ số phân bố của một thuốc tê càng cao thì tác dụng của thuốc càng nhanh. Nên chloroprocain mặc dù có pKa= 8,9 mà vẫn có thời gian chờ tác dụng ngắn. Có hai yếu tố làm ảnh hưởng tới tốc độ phân bố thuốc: đậm độ thuốc và hệ số phân bố của thuốc.
Hoạt tính vận mạch nội sinh
Các thuốc tê tại chỗ ở đậm độ thấp đều có tác dụng gây co mạch và khi tăng đậm độ thuốc lên lại dần chuyển thành giãn mạch. Điều đó xảy ra với hầu hết các thuốc trừ ropivacain là thuốc ngay cả ở đậm độ cao vẫn gây co mạch nội sinh.
Vị trí tiêm thuốc
Vị trí tiêm thuốc cũng có ảnh hưởng đến thời gian chờ tác dụng và thời gian tác dụng của các thuốc tê (bảng 31.8). Do vậy tác dụng qua gthuốc tês sẽ nhanh hơn qua gây tê ngoài màng cứng dù cho là dùng thuốc tê nào. Cơ chế giải thích cho hiện tượng này là do có sự phân bố các mạch máu khác nhau cũng như lượng mỡ khác nhau tại vùng tiêm thuốc làm cho các thuốc tê bị giữ lại trong mỡ đặc biệt là loại thuốc tê dễ tan trong mỡ
