Viêm phổi covid-19 nặng: bệnh sinh và xử trí lâm sàng

Severe covid-19 pneumonia: pathogenesis and clinical management

Amy H Attaway, Rachel G Scheraga, Adarsh Bhimraj, Michelle Biehl, Umur Hatipoğlu

BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n436 (Published 10 March 2021)

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

Tóm tắt

Viêm phổi covid-19 nghiêm trọng đã đặt ra những thách thức quan trọng cho cộng đồng nghiên cứu và y tế. Tuổi càng cao, giới tính nam và các bệnh đi kèm làm tăng nguy cơ mắc bệnh nặng. Đối với những người nhập viện với covid-19, 15-30% sẽ tiếp tục phát triển hội chứng suy hô hấp cấp tính liên quan đến covid-19 (CARDS). Các nghiên cứu khám nghiệm tử thi bệnh nhân chết vì nhiễm SARS CoV-2 nặng cho thấy sự hiện diện của tổn thương phế nang lan tỏa phù hợp với ARDS nhưng với gánh nặng huyết khối cao hơn trong mao mạch phổi. Khi được sử dụng thích hợp, ống thông mũi lưu lượng cao (HFNC) có thể cho phép bệnh nhân CARDS tránh được việc đặt nội khí quản và không làm tăng nguy cơ lây truyền bệnh. Trong quá trình thở máy xâm nhập, khuyến khích thông khí thể tích khí lưu thông thấp và chuẩn độ áp lực dương cuối kỳ thở ra (PEEP) để tối ưu hóa quá trình oxy hóa. Điều trị bằng dexamethasone cải thiện tỷ lệ tử vong trong điều trị covid-19 nặng và nguy kịch, trong khi remdesivir có thể có lợi ích khiêm tốn trong thời gian hồi phục ở bệnh nhân mắc bệnh nặng nhưng không cho thấy lợi ích có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong hoặc các kết quả lâm sàng khác. Những người sống sót sau Covid-19, đặc biệt là bệnh nhân ARDS, có nguy cơ cao bị suy giảm thể chất và tinh thần lâu dài, và một phương pháp tiếp cận liên ngành là cần thiết để phục hồi bệnh hiểm nghèo.

Giới thiệu   

Sự bùng phát liên tục của bệnh do coronavirus 2019 (covid-19) đã đặt ra những thách thức to lớn cho cộng đồng nghiên cứu và y tế. Tổng quan này tập trung vào các đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng của covid-19, cơ chế sinh lý bệnh, hỗ trợ hô hấp cho bệnh nhân nội trú và các bằng chứng cho đến nay về phương pháp điều trị bằng thuốc. Nó cũng bao gồm việc phục hồi và quản lý lâu dài bệnh nhân bị viêm phổi covid-19. Bài đánh giá nhằm vào các bác sĩ lâm sàng và bác sĩ tăng cường chăm sóc bệnh nhân bị viêm phổi do covid-19 nặng theo định nghĩa của Viện Y tế Quốc gia,¹ đề cập đến những người bị nhiễm SARS-CoV-2 được xác nhận bằng xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) có SpO₂ 2/FiO₂) 30 nhịp thở/phút, hoặc thâm nhiễm phổi> 50%.

Phương pháp       

Chúng tôi đã tìm kiếm thủ công các cơ sở dữ liệu điện tử PubMed và Embase để tìm các bài báo tiếng Anh được xuất bản từ ngày 1 tháng 1 năm 2020 đến ngày 20 tháng 2 năm 2021. Chúng tôi cũng đã xem xét vật chủ bản in trước medRxiv để theo dõi thông tin phát triển nhanh chóng trên covid-19. Chúng tôi đã sử dụng các cụm từ tìm kiếm sau kết hợp với cụm từ “covid-19”: “viêm phổi”, “ARDS”, “bệnh sinh”, “dịch tễ học”, “sống còn”, “điều trị” và “biến chứng”. Chúng tôi bao gồm các bài báo trên cơ sở chất lượng của nghiên cứu và ưu tiên các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn có đối chứng (RCT), các nghiên cứu quan sát chất lượng cao, đánh giá có hệ thống, phân tích tổng hợp và hướng dẫn. Do tính chất tiến triển của đại dịch, dữ liệu ít ỏi và thiếu RCT, lựa chọn bài viết của chúng tôi về chăm sóc hô hấp và các biến chứng sau covid bao gồm các nghiên cứu quan sát và loạt trường hợp. Chúng tôi đã loại trừ các báo cáo trường hợp và các bài báo trong các tạp chí không được đánh giá ngang hàng.

Biểu hiện lâm sàng và dịch tễ học

Tại thời điểm viết bài này, covid-19 là nguyên nhân gây ra 116 triệu ca trên toàn cầu và 2,5 triệu ca tử vong.² Đặc điểm nổi bật nhất của bệnh là tính không đồng nhất, từ không có triệu chứng đến bệnh nặng.³ Tuổi lớn hơn, giới tính nam, chủng tộc (đặc biệt là người da đen, gốc Tây Ban Nha và Nam Á), và các bệnh đi kèm (bao gồm tăng huyết áp, tiểu đường, bệnh tim mạch, bệnh phổi mãn tính, bệnh thận mãn tính, ung thư và bệnh gan mãn tính) có liên quan đến kết quả tồi tệ hơn.^3,4,5,6,7,8 Các yếu tố di truyền có thể đóng một phần đồng thời, với nhóm máu A có nguy cơ mắc bệnh nặng cao hơn.⁹ Đặc điểm chung của SARS-CoV-2 là lây truyền không có triệu chứng,¹⁰ có khả năng là nguyên nhân lây lan và lây truyền lan rộng.¹¹ SARS-CoV-2 xâm nhập chủ yếu qua đường hô hấp, đường hô hấp trên và dưới là biểu hiện phổ biến nhất.¹² Khoảng 1/3 bệnh nhân nhập viện do nhiễm SARS-CoV-2 đáp ứng tiêu chuẩn về ARDS.¹³ Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, trong khi ban đầu rất cao trong một số loạt ca nhất định (60% đối với những người được đặt nội khí quản trong một nghiên cứu lớn từ Thành phố New York vào tháng 4 năm 2020¹⁴) đã giảm trong suốt quá trình của đại dịch, với tỷ lệ sống sót trong bệnh viện được cải thiện từ 74,4% (tháng 3 năm 2020) lên 92,4% (tháng 8) trong một nghiên cứu từ Thành phố New York,¹⁵ và tỷ lệ sống của đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) cải thiện từ 58% (tháng 3) lên 80% (tháng 6) trong cơ sở dữ liệu giám sát quốc gia lớn từ Anh.¹⁶

Cơ chế sinh lý bệnh

Cấu trúc của sars-cov-2

SARS-CoV-2 là một loại vi rút bao bọc RNA sợi đơn thuộc giống Betacoronavirus.^12,17 Dơi và tê tê có thể là vật chủ động vật của SARS-CoV-2 vì có> 90% gen tương đồng với SARS-CoV- 2 được phát hiện lây nhiễm sang người.^12,18 Hiện tại vẫn chưa rõ liệu SARS-CoV-2 được truyền trực tiếp từ dơi/tê tê sang người hay vật chủ trung gian cần thiết để lây truyền.^12,18 Trong bối cảnh của đại dịch hiện nay, các nhà nghiên cứu đầu tiên so sánh SARS-CoV- 2 với SARS-CoV lưu hành trước đó (2002-03) và MERS-CoV (2012).¹⁹ SARS-CoV-2 có trình tự di truyền trùng lặp với SARS-CoV và MERS-CoV, với độ tương đồng lần lượt là 79% và 50%.^17,20,21

SARS-CoV-2 được đặc trưng bởi bốn protein cấu trúc chính quan trọng đối với khả năng lây nhiễm và sao chép.²⁰ Các protein này bao gồm các protein gai (S), màng (M), vỏ (E) và nucleocapsid (N ).^22,23 Protein S, bao gồm hai tiểu đơn vị protein (S1 và S2), mang lại cho virus vẻ ngoài được biết đến nhiều như protein S nhô ra khỏi màng.²⁴ Đầu của protein S nhô ra có hình dạng giống như hình vương miện (vòng hào quang tiếng Latinh).²⁴ Protein S cũng rất quan trọng để liên kết với thụ thể men chuyển angiotensin 2 (ACE2), là điểm xâm nhập của vi rút vào vật chủ người và động vật. phản ứng; do đó protein S là mục tiêu của hầu hết các loại vắc xin.^25,26 Protein M là một protein xuyên màng quan trọng trong quá trình sinh bệnh của virus.²⁷ Người ta còn hiểu rất ít về protein E; tuy nhiên, nó được biết là đóng một vai trò trong sự sao chép và lây nhiễm của virus.^28,29 Cuối cùng, protein N cho phép điều chỉnh quá trình sao chép, phiên mã và tổng hợp RNA của virus.³⁰

Các đột biến sars-cov-2

Dữ liệu mới nổi cho thấy các đột biến đặc biệt trong bộ gen SARS-CoV-2 được phân lập từ bệnh nhân.³¹

Các biến thể đột biến SARS-CoV-2 bao gồm B.1.1.7 (biến thể Anh), P.1 (biến thể Brazil)³² và B.1.351 (biến thể Nam Phi).³³ Vùng đột biến chính của các biến thể này là ở protein đột biến. Biến thể B.1.1.7 có tốc độ lây nhiễm và lây lan cao hơn,³² có thể liên quan đến ái lực liên kết với thụ thể ACE2.³⁴

Sars-cov-2 xâm nhập và sao chép trong tế bào (hình 1)

Hình 1 Protein đột biến của SARS-CoV-2 S liên kết với thụ thể ACE2, dẫn đến sự phân cắt protein bởi TMPRSS2, cathepsin L và furin trong tế bào biểu mô của đường hô hấp. Virus trải qua quá trình nội bào, trưởng thành virus, sao chép và giải phóng nhiều virus hơn trong tế bào chất lây nhiễm sang tế bào chủ. Hậu quả của các tế bào bị nhiễm bao gồm tiết cytokine tiền viêm, bệnh mạch máu vi mô và tế bào B tiết ra kháng thể SARS-CoV-2 cụ thể

Kiến thức ban đầu về quá trình xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào chủ, thông qua liên kết của protein S với thụ thể ACE2, được ngoại suy từ những gì đã biết từ SARS-CoV.^35,36 Thụ thể ACE2 (hACE) ở người là cùng một thụ thể được sử dụng bởi SARS-CoV để xâm nhập virus.³⁷ Thụ thể hACE giống nhau ở các loài động vật nhưng có hiệu quả gắn kết khác nhau.³⁷ Tuổi lớn hơn và giới tính nam của vật chủ cũng là những yếu tố quyết định hiệu quả gắn kết protein S-ACE2.³⁸ Các thụ thể ACE2 được biểu hiện cao ở đường hô hấp trên của người.¹⁷ Sự phân cắt protein S bởi các protease serine bao gồm protease xuyên màng serine 2 (TMPRSS2), cathepsin L và furin, được yêu cầu để liên kết với thụ thể ACE2.³⁵ Tương tự với thụ thể ACE2, protease biểu hiện khác nhau tùy theo loại mô và vị trí, biểu hiện nhiều ở biểu mô mũi và phế quản.³⁹ Ngoài ra, các tế bào biểu mô ở người lót bề mặt niêm mạc và bao phủ các cơ quan như kết mạc, đường tiêu hóa, gan và thận cũng biểu hiện ACE2 và TMPRSS2.^40,41 Một khi vi rút gắn vào các thụ thể của tế bào chủ, nó trải qua quá trình nội bào, trưởng thành vi rút, sao chép và giải phóng nhiều vi rút hơn trong tế bào chất của tế bào vật chủ.³⁷ Nhiễm SARS-CoV-2 bắt đầu từ vi rút sao chép và tránh một phần việc nhận dạng vật chủ trong quá trình lây nhiễm ban đầu và trước khi phản ứng bẩm sinh của vật chủ được kích hoạt.⁴²

Đáp ứng vật chủ   

Dữ liệu cơ học hạn chế có sẵn về đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với SARS-CoV-2⁴² mặc dù việc mở rộng các nghiên cứu trong ống nghiệm, mô hình động vật và hồ sơ huyết thanh bệnh nhân covid-19 là rất đáng kể.⁴³ Rõ ràng là trong vài ngày đầu tiên sau nhiễm SARS-CoV, kích hoạt các thụ thể giống hình chuông (TLR 3, 7 và 8) bởi các thụ thể nhận biết mầm bệnh (PRRs) gây ra sự điều hòa phiên mã của interferon (interferon loại I và III) và huy động bạch cầu.⁴³

Mức độ của đáp ứng kháng vi-rút bẩm sinh có liên quan đến mức độ nhiễm trùng, điều này có thể giải thích cho phản ứng vi-rút không đồng nhất giữa những người bị nhiễm covid-19.⁴² Đáp ứng miễn dịch thích ứng bắt đầu với sự phóng thích kháng thể đặc hiệu IgA, IgG và IgM tương tự như đáp ứng với SARS-CoV.⁴⁴ Thời gian giải phóng kháng thể và sự tồn tại của nồng độ có thể phát hiện được khác nhau giữa các bệnh nhân.⁴⁴ Các nghiên cứu trường hợp và quan sát ở bệnh nhân SARS-CoV-2 cho thấy phát hiện sớm các kháng thể IgA và IgM đặc hiệu (trong vòng năm ngày) và phát hiện muộn các kháng thể IgG đặc hiệu (sau 14 ngày).⁴⁴ Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của bệnh gần đây đã được chứng minh là thúc đẩy phản ứng kháng thể tăng cường, ^45,46 tương quan với kết quả lâm sàng.⁴⁷

Quan sát lâm sàng về giảm lympho bào đã rõ ràng kể từ khi bắt đầu đại dịch covid-19 và có thể liên quan đến bệnh nặng hơn.⁴⁸ Đáp ứng đầy đủ của tế bào T (cả tế bào T CD4⁺ và CD8⁺) đối với SARSCoV-2 đã được chứng minh là liên quan đến các bệnh nhẹ hơn.⁴⁹ Lão hóa được thiết lập rõ ràng có liên quan đến sự thất bại trong việc tái tạo các tế bào T non và hoạt hóa tế bào T.⁵⁰ Ở covid-19, rối loạn điều hòa cân bằng nội môi tế bào T đã được coi là cơ chế gây ra bệnh nặng ở người lớn tuổi.⁴⁹ Các kháng thể trực tiếp chống SARS-CoV-2 đã được sản xuất để điều trị bởi Regeneron (REGN10933 và REGN 10987) và Eli Lilly (LYCoV016) để liên kết với vùng liên kết thụ thể của virus.³⁴ Mối quan tâm đang diễn ra là các đột biến sẽ tạo cho vi rút khả năng thoát khỏi liên kết trực tiếp với các kháng thể đặc hiệu.³⁴ Cần nghiên cứu thêm để xác định đầy đủ tác động của các đột biến vi rút đối với các phương thức điều trị hiện có.

Các mô tả ban đầu về covid-19 bao gồm sự phát triển của một cơn bão cytokine như là một dấu hiệu báo trước cho sự xấu đi trên lâm sàng.⁵¹ Các bằng chứng lâm sàng và huyết thanh học chỉ ra nồng độ cao của IL-6, IL-1β và TNF-α trong huyết thanh có liên quan đến sự không ổn định về lâm sàng và các dấu hiệu sinh học của chứng viêm.^52,53,54 Nhiều nghiên cứu gần đây so sánh các phép đo cytokine trong huyết thanh với các bệnh qua trung gian cytokine đã biết khác như nhiễm trùng huyết và hội chứng giải phóng cytokine đã ghi nhận rằng nồng độ cytokine trong huyết thanh của bệnh nhân covid19 thấp hơn đáng kể.^51,52,55 Kết quả là, vai trò trực tiếp của cytokine trong cơ chế bệnh sinh đã được thử thách.⁵⁵ Nhiều câu hỏi chưa được trả lời liên quan đến cơ chế bệnh sinh của viêm và cơ chế hoạt động của corticosteroid trong covid-19.

Nghiên cứu khám nghiệm tử thi bệnh nhân tử vong do nhiễm SARS CoV-2 nặng cho thấy sự hiện diện của tổn thương thành phế nang và tổn thương phế nang lan tỏa phù hợp với ARDS.^56,57 Tuy nhiên, so với ARDS cổ điển, nghiên cứu khám nghiệm tử thi cũng chỉ ra gánh nặng huyết khối cao hơn trong mao mạch phổi, điều này cho thấy bai trò gây bệnh lớn hơn của huyết khối và bệnh mạch máu vi mạch ở ARDS.^56,57 Các nghiên cứu chung cho thấy rằng huyết khối tắc mạch xảy ra thường xuyên hơn và có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân mắc bệnh covid-19.^58,59 Các nghiên cứu bổ sung là cần thiết để xác định các hậu quả lâm sàng trực tiếp của việc tăng huyết khối và mối liên quan của nó với tỷ lệ tử vong ở covid-19, có ý nghĩa chính trong việc xử trí suy hô hấp. Các nghiên cứu hiện tại đang được tiến hành để điều trị bằng thuốc chống đông máu, có thể làm sáng tỏ tầm quan trọng của huyết khối trong ARDS covid-19.

Chăm sóc hô hấp cho bệnh viêm phổi covid-19 nặng

Viêm phổi covid-19 nghiêm trọng theo định nghĩa của NIH¹ trùng lặp đáng kể với định nghĩa lâm sàng của ARDS “cổ điển”.⁶⁰ Tuy nhiên, một số quá trình sinh lý bệnh duy nhất được cho là có thể xảy ra đối với CARDS, chẳng hạn như huyết khối nội mạch do mất hàng rào nội mô, mất điểm nổi bật co thắt mạch phổi do thiếu oxy gây ra do rối loạn chức năng nội mô và lưu lượng máu quá nhiều đến mô phổi xẹp.⁶¹ Hơn nữa, không phải tất cả các loạt trường hợp đều cung cấp sự phân biệt ngữ nghĩa rõ ràng giữa viêm phổi covid-19 nặng và CARDS, điều này làm khó hiểu. Trong phần này, chúng tôi tóm tắt các tài liệu hiện tại về việc sử dụng thiết bị trị liệu hô hấp ở bệnh nhân viêm phổi covid-19 nặng. Cho đến nay, không có thử nghiệm tiền cứu có kiểm soát nào thông báo về xử trí hô hấp của viêm phổi covid-19 nặng. Mặc dù vậy, trong số những bệnh nhân bị viêm phổi covid-19 nặng, cơ học hệ hô hấp của bệnh nhân và kết quả lâm sàng đạt được với xử trí ARDS tiêu chuẩn tương tự như ARDS cổ điển. Do đó, chăm sóc hô hấp hiện đại xoay quanh các biện pháp hỗ trợ và dựa trên việc quản lý ARDS cổ điển. Chúng tôi bắt đầu bằng cách cung cấp một đánh giá chung về các khái niệm này.

Chuẩn độ oxy liệu pháp để tránh tăng oxy máu^62,63 và giảm oxy máu⁶⁴ được khuyến cáo mạnh mẽ cho trường hợp suy hô hấp cấp tính giảm oxy máu. Phạm vi bão hòa oxy 90-96%, được xác nhận bởi Co-oxymetry, là mục tiêu hợp lý.⁶³ Đối với những bệnh nhân cần thở máy xâm nhập (IMV), mục tiêu đầu tiên là tránh thể tích khí lưu thông cao, có liên quan đến chấn thương phổi gây ra do thở máy.^65,66 Bằng chứng cho thấy chấn thương tương tự có thể xảy ra do thể tích khí lưu thông cao kéo dài trong quá trình thở tự phát, còn được gọi là tổn thương phổi do bệnh nhân tự gây ra (P-SILI).^67,68,69 Mặc dù không được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, nhưng một đánh giá về sức căng được gọi là áp lực khí lưu thông hoặc áp lực truyền động^70,71 (được định nghĩa là tỷ lệ giữa thể tích khí lưu thông và độ giãn nở của hệ thống hô hấp theo khí lưu thông) cho phép kết hợp phân phối thể tích với cơ học của hệ thống hô hấp và cho phép cài đặt thông khí cơ học tối ưu. Trong một nghiên cứu quan sát về các thử nghiệm ARDS không có nguồn gốc, phân tích trung gian cho thấy 75% tác dụng có lợi của việc chỉ định nhóm điều trị là do giảm áp lực khí lưu thông.⁷⁰

Mục tiêu thứ hai của thở máy trong ARDS là ngăn chặn sự đóng mở liên tục của các phế nang có thể gây tổn thương cho phổi (atelectrauma). Áp lực dương cuối thở ra (PEEP) được chuẩn độ để giữ cho các đơn vị phế nang mở trong suốt chu kỳ hô hấp. Một số RCT nhằm mục đích tối ưu hóa việc huy động trong nhóm can thiệp cho thấy kết quả lâm sàng tương tự đối với nhóm chứng^72,73 và một tín hiệu về tác hại tiềm ẩn được cho là do thủ thuật huy động.⁷⁴ Vì vậy, lợi ích của PEEP cao hơn chỉ thể hiện rõ khi giảm áp lực khí lưu thông – tức là, ít căng thẳng hơn đối với một lượng thể tích khí lưu thông nhất định.⁷⁰ Khả năng huy động (khả năng mở và giữ cho phế nang mở) có thể được đánh giá tại giường bệnh bằng cách tính toán tỷ lệ huy động/bơm phồng (R/I).^75,76 Đối với những bệnh nhân được chứng minh là có thể huy động, áp dụng bảng PEEP cao và FiO₂⁷² có thể thích hợp hơn trong khi theo dõi cung lượng tim và cơ học hô hấp để tránh siêu bơm phồng đồng thời.^77,78

Thông khí nằm sấp và phong tỏa thần kinh cơ (NMB) là những biện pháp bổ trợ thường xuyên trong điều trị ARDS. Thông khí nằm sấp thúc đẩy quá trình huy động của phổi và cải thiện sự phù hợp với thông khí/tưới máu bằng cách tạo ra sự phân bổ áp lực xuyên phổi đồng đều hơn trong khắp lồng ngực. Một RCT tiền cứu, đa trung tâm cho thấy trong số những bệnh nhân bị suy hô hấp giảm oxy máu nặng (PaO₂/FiO₂ 16 giờ một ngày có liên quan đến giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày.⁷⁹ NMB trong ARDS sớm có khả năng làm giảm căng thẳng phổi bằng cách loại bỏ hoạt động thở tự phát. Mặc dù có những phát hiện đáng khích lệ trước đó, một phân tích tổng hợp gần đây về 5 RCT cho thấy không có lợi ích về tử vong, với giảm nhẹ nguy cơ chấn thương khí áp và cải thiện khả năng cung cấp oxy nếu áp dụng sau 48 giờ ở bệnh nhân ARDS nặng.⁸⁰

Niềm tin rằng các nguyên tắc chăm sóc hô hấp để điều trị ARDS cổ điển nên áp dụng trong CARDS đã bị thách thức khi loạt bệnh nhân covid-19 trước đó dường như chỉ ra hai kiểu hình suy hô hấp khác nhau.⁸¹ Một loạt trường hợp (n = 16) ghi nhận rằng bệnh nhân có độ đàn hồi thấp, sự phù hợp thông khí/tưới máu thấp, khả năng huy động thấp và trọng lượng phổi thấp mà họ đặt tên là “loại L”. Có thể hiểu, sự khác biệt như vậy về sự phù hợp của thông khí/tưới máu với cơ học tương đối bình thường được cho là do mất điều hòa tưới máu phổi và co mạch do thiếu oxy. Phần còn lại của các trường hợp phù hợp hơn với ARDS cổ điển (độ đàn hồi cao, tỷ lệ thông khí/tưới máu cao, khả năng huy động cao và trọng lượng phổi cao) được gọi là “loại H”. Các tác giả gợi ý rằng những bệnh nhân loại L có thể không cần thông khí thể tích khí lưu thông thấp và những nỗ lực huy động có thể mang lại tác hại. Hơn nữa, họ lý luận rằng những bệnh nhân có hiện tượng thâm nhiễm ít, độ đàn hồi thấp và giảm oxy máu nên được cho thở máy sớm hơn để ngăn chặn thể tích khí lưu thông cao tự phát do bệnh nhân tạo ra. Đề xuất nhu cầu về một cách quản lý khác đã được tranh cãi trên cơ sở bằng chứng không thuyết phục đối với loạt trường hợp P-SILI và CARDS cho thấy cơ học hô hấp tương tự như ARDS cổ điển.^82,83  

Các báo cáo quan sát hiện tại phản ánh kinh nghiệm của chúng tôi và củng cố quan điểm của chúng tôi rằng một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân bị viêm phổi covid-19 có thể được điều trị không xâm nhập (ví dụ: ống thông mũi lưu lượng cao (HFNC) hoặc thông khí không xâm nhập (NIV)) thay vì thở máy xâm nhập (IMV). Cách tiếp cận này cũng có thể tối ưu hóa việc sử dụng máy thở cơ học, một nguồn tài nguyên khan hiếm trong đại dịch. Chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng toàn bộ các thiết bị không xâm nhập và xâm nhập để hỗ trợ hô hấp (hình 2). Hình 2 dựa trên thực hành của chúng tôi trong điều trị viêm phổi do covid-19 nặng, và phần lớn rút ra từ kinh nghiệm trong ARDS cổ điển. Theo dõi chặt chẽ và chú ý đến các dấu hiệu hỏng hóc của thiết bị không xâm nhập là rất quan trọng để có kết quả tối ưu. Oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) có sẵn cho những bệnh nhân bị giảm oxy máu kháng trị sau các biện pháp này⁸⁴ nhưng không thường cần thiết.⁸

Các phần sau đây cung cấp một cái nhìn tổng quan về các thiết bị hô hấp khác nhau và phác thảo cơ sở lý luận cho việc sử dụng chúng trong bệnh viêm phổi covid-19 nặng.

Liệu pháp oxy ống thông mũi lưu lượng cao

Liệu pháp HFNC đề cập đến việc cung cấp oxy được làm ẩm và làm ấm ở lưu lượng cao, thường là 20-60 L/phút, được chuẩn độ chính xác của FiO₂. Những lợi thế của việc cung cấp oxy theo cách này bao gồm cải thiện sự thoải mái bằng cách đáp ứng nhu cầu lưu lượng của bệnh nhân,⁸⁶ tạo ra một nguồn dự trữ oxy trong đường thở trên do đó giảm khoảng chết sinh lý (giảm hít lại CO₂),⁸⁷ và cung cấp mức PEEP nhỏ có thể giúp huy động các phế nang bị xẹp⁸⁸ với kết quả là giảm công thở.

Các phân tích tổng hợp gần đây cho thấy rằng việc áp dụng HFNC trong điều trị suy hô hấp cấp giảm oxy máu có thể làm giảm nguy cơ đặt nội khí quản và thở máy xâm nhập xuống 15% so với liệu pháp oxy thông thường mà không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong.^89,90 Tuy nhiên, sử dụng HFNC cần theo dõi thận trọng các dấu hiệu. suy hô hấp sắp xảy ra. Roca và các đồng nghiệp đã phát minh và xác nhận chỉ số ROX (tỷ lệ độ bão hòa oxy bằng pulse oximeter/FiO₂ nhân với tần số hô hấp) như một công cụ đầu giường để dự đoán suy HFNC trong bệnh cảnh viêm phổi và suy hô hấp giảm oxy máu.⁹¹ Theo đó, bệnh nhân có chỉ số ROX ≥ 4,88 sau 2, 6 và 12 giờ điều trị có nguy cơ đặt nội khí quản thấp, trong khi chỉ số ROX 35 lần/phút kèm theo suy hô hấp, hoặc nhiễm toan có liên quan đến kết cục lâm sàng kém.⁹²

Hình 2 Thuật toán quản lý hô hấp của một bệnh nhân bị viêm phổi covid-19. RR = tần số hô hấp, PEEP = áp lực dương cuối thì thở ra, R/I = tỷ lệ huy động/bơm phồng, COPD = bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, CHF = suy tim sung huyết, HFNC = ống thông mũi lưu lượng cao, WOB = công thở, P/F = Tỷ lệ PaO₂/FiO₂, MAP = áp lực động mạch trung bình, NIV = thông khí không xâm nhập

Bằng chứng về việc sử dụng HFNC cho bệnh viêm phổi do covid-19 bao gồm các báo cáo ca bệnh và loạt ca bệnh.^93-102 Nó chứng minh tính khả thi của việc sử dụng HFNC trong bối cảnh này; tuy nhiên, khó có thể đưa ra kết luận chắc chắn về hiệu quả vì thiếu nhóm chứng. Bảng 1 cho thấy một loạt ca và cung cấp thông tin chi tiết về bệnh nhân và kết quả. Các bệnh nhân trong loạt bệnh này bị suy hô hấp với PaO₂/FiO₂ dao động từ 68 đến 209. Thời gian HFNC trung bình là từ ba đến sáu ngày; tuy nhiên, những bệnh nhân yêu cầu lên thang chăm sóc đã lên thang sớm hơn trong quá trình điều trị. HFNC có liên quan đến kết quả thành công (tức là không cần lên thang chăm sóc) trong 34-70% trường hợp. Chỉ số ROX được xác định sau 4-6 giờ điều trị dự đoán sự lên thang của chăm sóc.^93,95,97 Bệnh nhân có PaO₂/FiO₂> 200 trước khi bắt đầu HFNC và những người đã giảm nhịp hô hấp trong vài giờ đầu tiên có kết quả tốt nhất.¹⁰¹ Lưu ý, điều trị HFNC khả thi khi kết hợp với những bệnh nhân nằm sấp chưa đặt nội khí quản (nằm sấp tỉnh táo) và cải thiện quá trình oxy hóa. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát ghi nhận không có sự khác biệt về tỷ lệ đặt nội khí quản giữa bệnh nhân nằm ngửa và nằm sấp.⁹⁴

Bảng 1 Các nghiên cứu về thiết bị hỗ trợ hô hấp trong covid-19 (HFNC, NIV và IMV)

Nghiên cứu	N (HFNC)	Tuổi trung bình	Giới (% F)	Oxygen hóa ở mức PaO2/FiO2 cơ bản	Thời gian sử dụng	Kết cục	Ghi chú
Các nghiên cứu chọn lọc về ống thông mũi lưu lượng cao
Calligaro et al	293	52  (44-58)	44	68 (54-92)	6 (3-9) ngày-thành công 2 (1-5) ngày-thất bại	47% thành công chỉ trên HFNC. Tỷ lệ sống sót tổng thể là 52%	ROX-6 h ≥3,7  80% thành công ROX-6 h ≤2,2  thất bại 74%
Ferrando et al	199	Chỉ HFNC: 63 (55-71). HFNC+ nằm sấp: 60 (54-70)	26	Chỉ HFNC 111 (83-144) HFNC+ nằm sấp 125 (99-187)	Thời gian điều trị không có sẵn. Thời gian lưu trú ICU 7,5-8 ngày	HFNC thành công 58,3% + nằm sấp 60%. Tỷ lệ tử vong ICU lần lượt là 13,9% và 16,3%	Không có sự khác biệt về kết quả khi phân tích bệnh nhân HFNC. Có thể có sự chậm trễ trong đặt nội khí quản khi nằm sấp
Demoule A et al	146	60 (5367)	21	126 (86-189)	4 (2-6)	Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày 21%	HFNC làm giảm tỷ lệ đặt nội khí quản mà không ảnh hưởng đến tử vong trong trường hợp (phân tích điểm xu hướng phù hợp so với những người không nhận được HFNC)
Zucman et al	62	55 (4863)	Không báo cáo	FiO2 0.8 (0.6-1) SpO2 96 (94-98) %	10 giờ (7-57) đối với thất bại	34% thành công chỉ trên HFNC. Tỷ lệ tử vong ICU nói chung là 17%. 53,5% thành công chỉ trên HFNC.	ROX-4 giờ ≥5,37, rủi ro thấp hơn khi đặt nội khí quản 0,59 (khoảng tin cậy 95% 0,41 đến 0,84)
Xia et al	43	64 SD 9.7	42	122.3 ±51.3 mm Hg	(2-7) ngày (3-7) ngày thành công 3.5 (1.5- 6.5) ngày thất bại	Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện 32,5% cho toàn bộ đoàn hệ (65% nếu thất bại HFNC)	Giới tính nam và giảm oxy trong các yếu tố nguy cơ thất bại nhập viện.  Tỷ lệ tử vong chung 32,5%.  Tỷ lệ tử vong 65% khi thở máy xâm nhập
Panadero et al	40	58.9 SD 11.8	30%	SPO2/FiO2 113.4 ±6.6 (thành công) 93.7 ±6.7 (thất bại)	6 (5-8) ngày thành công,  2 (1-4) ngày thất bại	Không đặt nội khí quản ở 30 ngày 47,5%. Tỷ lệ tử vong 22,5%	ROX 2-6

 

Vianello et al	28	69 (42-87)	33.3	108 (52-296)	Không có sẳn	67,8% xuất viện còn sống. 17,8% yêu cầu IMV.  Tỷ lệ tử vong trong 15 ngày 11% (3 bệnh nhân trên IMV)	Bệnh nhân có PaO2/FiO2 ≤100 có tỷ lệ thất bại là 77,8%. Trong số 73 nhân viên y tế chăm sóc bệnh nhân trung bình 48 giờ mỗi người, không có ca nhiễm trùng nào được báo cáo
Guy et al	27	77 (77-79)	19	124 (120-158)	6 (2-10) ngày	70% HFNC thành công. 26% phải thở máy xâm nhập. Tỷ lệ tử vong chung 15%	Bệnh nhân liên tiếp được điều trị trong môi trường không ICU
Duan et al	23	65 SD 14	48%	196 ±46	3.6 ngày (1.6-8.4)	57% HFNC thành công. 43% chuyển sang NIV. 17% tử vong cuối cùng được đặt nội khí quản 4%	Protein phản ứng C tăng cao dự đoán đặt nội khí quản
Wang et al	17	65 (5675)	59	209 (179376)	76 giờ	59% HFNC thành công	Nếu PaO2/FiO2> 200, 0% thất bại. Giảm nhịp hô hấp sau 1-2 giờ với HFNC dự đoán thành công
Các nghiên cứu về thông khí không xâm nhập
Bellani G et al	798	68 (59-75	26	168 (98)	Nghiên cứu cắt ngang	62,4% được xuất viện còn sống mà không cần đặt nội khí quản	NIV bên ngoài ICU 68% được điều trị bằng CPAP qua mũ bảo hiểm. 53% NIV thất bại khi tỷ lệ P/F
Aliberti et al	157	64 (55-75)	25.5	142.9 (96.7-203.2)	CPAP thành công 8 (5-14) CPAP thất bại 4 (3-7)	Thành công 55,4%. Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện 28,7%	Mũ bảo hiểm CPAP trong khoa hô hấp (bộ phận phụ thuộc cao) 41,4% bệnh nhân DNI. Viêm phổi nặng, IL-6 tăng cao liên quan đến thất bại.
Hua et al	152	67 SD 13	46	Không cung cấp	Ngày nằm viện 16.1 ± 9.6 ngày	Tỷ lệ sống sót 59,2%	Tỷ lệ mắc COPD cao hơn ở bệnh nhân NIV
Wang et al	122 (Nhóm thuần tập đầy đủ 141)	64 (55- 70) (Bao gồm nhóm thuần tập đầy đủ)	30	NIV 261.9 (218.6- 314.3) NIV+IMV 233.3 (118- 278.6)	Không báo cáo	75% thành công. Tỷ lệ tử vong 17% (dữ liệu không đầy đủ)	D-dimer> 1,5 mg/L làm tăng khả năng IMV OR 3,28 (1,07-10,1)

 

Duca et al	Helmet CPAP 71 BiPAP 7	70 (62– 79)	16	131 (97–190) 87 (53–120)	Không báo cáo	CPAP 14% tỷ lệ sống. Tỷ lệ sống sót của BiPAP 42,9%	54,9% bệnh nhân CPAP qua mũ bảo hiểm tử vong trước khi đặt nội khí quản.
Sivaloganathan et al	58 (NIV ±IMV) 24 (NIV only)	NIV thành công 50 (45-60) NIV thất bại 57 (50- 64) NIV only 66 (54-72)	43	Không cung cấp	17 giờ (431) thất bại 72 giờ (41-132) Thành công	Thành công 53% (31/58 điểm). Tỷ lệ tử vong nhóm NIV + IMV 11,1% (kết cục không hoàn toàn). Mức trần NIV (DNI) tử vong của nhóm 83,3%	Điểm SOFA nhập viện dự đoán nguy cơ đặt nội khí quản
Oranger et al	38 (tất cả CPAP) 14 nhóm chứng (không CPAP)	63 (55-70)	32	PaO2 71 (63.5-88.5) Trên 5 (3-6) L/min O2	5 ngày	Thành công 77% so với 43% trong kiểm soát	CPAP áp dụng tại khoa. Không có đặt nội khí quản nào là cấp cứu
Burns et al	28	81.5 (54-91)	46	Không cung cấp	5 ngày (114)	50% sống sót để xuất viện. Tỷ lệ tử vong do CPAP 52%, tỷ lệ tử vong do BiPAP 40%	23/28 nhận được CPAP (Trung bình 13 cmH2O). Hệ thống thông khí được cung cấp trong khoa
Zheng et al	19	66 (51– 72)	27	Không có sẳn	Không có sẳn	95% xuất viện	Giảm tiểu cầu và nồng độ IL-6 cao phổ biến hơn ở IMV so với NIV
Duan et al	13	50 SD 14	8	165 ±48	7 ngày	85% thành công với NIV. Tỷ lệ tử vong 8%	Chiến lược đầu tiên NIV và HFNC có kết quả tương đương
Các nghiên cứu về thở máy xâm nhập
Graselli et al Lombardy, Italy	1150 (Nhóm thuần tập đầy đủ 1591)	63 (56– 70)	18	PaO2/FiO2 160 (114– 220) mm Hg Không có cơ học phổi PEEP 14 (12–16) cmH2O FiO2 0.7 (0.5–0.8)	Thời gian nằm ICU 9 (6–13) ngày	Tử vong ICU 26% 920/1591 vẫn còn ở ICU	27% nằm sấp Không có dữ liệu NMB ECMO 1%
Ferrando et al 36 Spanish Andorran ICUs	742	64 (56-71)	31.9	PaO2/FiO2 120 (83-177) mm Hg Độ giãn nở tĩnh: 35 (27-45) ml/cmH2O Áp lực cao nguyên 25 (22-29) cmH2O Áp lực đẩy 12 cmH2O (10-16)	Thời gian thở máy 14 (7-24) ngày	Tử vong ngày 28 là 32%	Hầu hết các bệnh đi kèm HTN và béo phì. Thông khí bảo vệ phổi, NMB (72%), nằm sấp (76%), huy động phế nang (79%) phổ biến

 

Schenck et al NY Presbyterian Hospital–Weill Cornell Medicine	267	66 (54– 74)	28	PaO2/FiO2 103 (82–134) mm Hg Độ giãn nở tĩnh 28 (23–38) ml/cmH2O Áp lực cao nguyên 25 (21–29) cmH2O Áp lực đẩy 14 (11–17.2) cmH2O	Đặt NKQ 18 (14–24) Rút NKQ 10 (6–15) Đã chết 8 (4–13)	Hơn một nửa nhóm thuần tập vẫn được đặt nội khí quản (141 bệnh nhân) 49 bệnh nhân tử vong (18,4%) 77/267 rút NKQ 49/267 đã chết 141/267 còn đặt nội khí quản	Thời gian đặt nội khí quản dài hơn so với ARDS điển hình NMB 60% Nằm sấp 40% 25% có độ giãn nở tĩnh> 38 mL/ cmH2O
Cummings et al 2 NY Presbyterian hospitals (Columbia Univ.)	203 (Full cohort 257)	62 (51– 72)	33	PaO2/FiO2 129 (80–203) mm Hg Áp lực đẩy 15 (11–18) cmH2O PEEP 15 (12–18) cmH2O FiO2 1 (0.8–1) Áp lực cao nguyên 27 (23–31) cmH2O	18 (9–28) ngày	Tử vong trong BV 39% 23% xuất viện sống 2% chuyển BV khác 37% vẫn còn nằm viện	25% nhận NMB 17% nằm sấp ECMO 3%
Auld et al Emory Healthcare acute care hospitals	165 (Full cohort 217)	64 (54– 73)	45.2	PaO2/FiO2 132 (100– 178) mm Hg Độ giãn nở tĩnh 34 (28–46) mL/cmH2O	Ngày thở máy 9 (4–13)	Tử vong nhóm bệnh nhân thở máy 33.9%	Áp dụng chiến lược đặt nội khí quản sớm và bảo vệ phổi. NMB hoặc dữ liệu theo tỷ lệ không có sẵn ECMO 1,8%
Ziehr et al MA. General Hospital and Beth Israel Deaconess Medical Center	66	58 (23-87)	35	PaO2/FiO2 182 (135245) mm Hg Độ giãn nở tĩnh 35 (30–43) mL/cmH2O Áp lực đẩy 11 (9–12) cmH2O	16 (10–21) ngày	Tử vong 16.7% 62% rút NKQ 21.2% mở khí quản Thời gian nằm viện 17.5 (13–25)	42% nhận NMB 47% nằm sấp 95% vận mạch 5% nhận ECMO

 

Bhatraju et al 9 Seattle hospitals

18 24 patients in cohort

64 SD 8

37

PaO2/FiO2 142 (94-177) mm Hg Độ giãn nở  29 (25–36) mL/cmH2O Áp lực đẩy 13 (11–17) cmH2O Áp lực cao nguyên 25 (20–28) cmH2O FiO2 0.9 (0.7–1)

10 (7–12) ngày

33% rút NKQ 50% tử vong 17% vẫn còn thở máy

NMB 39% Nằm sấp 28% 71% vận mạch Tuổi già kết hợp tiên lượng xấu

HFNC đã được tránh khi bắt đầu đại dịch SARS CoV-2, ủng hộ việc đặt nội khí quản sớm vì sợ lây truyền bệnh qua khí dung thở ra. Tuy nhiên, khả năng lây truyền bệnh chưa được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng.¹⁰³ HFNC không dẫn đến tạo khí dung^104,105 và việc phân tán khí dung có thể bị hạn chế bằng cách cho bệnh nhân đeo khẩu trang.¹⁰⁶ Vì vậy, các chuyên gia đề nghị các bác sĩ lâm sàng sử dụng phương pháp điều trị HFNC cho bệnh nhân covid-19 không khác gì so với những người không bị nhiễm trùng¹⁰⁷ với sự chú ý cẩn thận đến việc sử dụng thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE) thích hợp.^98,106 Mặc dù thiếu các thử nghiệm có đối chứng trong covid-19, một loạt trường hợp lớn cho thấy kết quả thuận lợi cho những bệnh nhân được điều trị bằng HFNC. Một nghiên cứu mô phỏng trên máy tính gần đây đã kết luận rằng các chiến lược kết hợp HFNC cho những bệnh nhân không cần đặt nội khí quản khẩn cấp có thể dẫn đến khả năng có nhiều máy thở cơ học sẳn sàng hơn và ít tử vong hơn.¹⁰⁸ Điểm xu hướng phù hợp với các phân tích so sánh HFNC và các phương tiện hỗ trợ hô hấp khác cho thấy khả năng đặt nội khí quản thấp hơn, ¹⁰² số ngày không có máy thở cao hơn và giảm thời gian lưu trú ICU¹⁰⁹ so với quy trình cũ.

Thông khí không xâm nhập

Thông khí không xâm nhập (NIV) được cung cấp thông qua mặt nạ hoặc mũ bảo hiểm trùm qua đầu bệnh nhân. Giao diện mũ bảo hiểm có khả năng cung cấp một giải pháp thay thế an toàn hơn (từ góc độ kiểm soát nhiễm trùng) vì nó loại bỏ rò rỉ. Trong các trường hợp suy tim sung huyết cấp tính và suy hô hấp tăng CO₂ cấp tính do COPD, NIV cực kỳ hiệu quả trong việc ngăn ngừa đặt nội khí quản và giảm tỷ lệ tử vong.^110,111

Ứng dụng NIV trong điều trị suy hô hấp cấp giảm oxy máu loại trừ COPD và phù phổi do tim đã gây tranh cãi, với các kết quả khác nhau.^68,112-115 Một số cờ đỏ đã được tăng lên đối với NIV khi điều trị bệnh nhân ARDS. Ví dụ, trong nghiên cứu LUNG SAFE, tỷ lệ thành công chung cho NIV trong ARDS cổ điển là 63% với tỷ lệ tử vong khi nhập viện là 36%. NIV có liên quan đến tỷ lệ tử vong tại đơn vị chăm sóc đặc biệt cao hơn ở bệnh nhân ARDS với PaO2/FiO2 116 Một nghiên cứu quan sát tiền cứu báo cáo thất bại của NIV khi thể tích khí lưu thông thở ra cao (> 9,5 mL/kg trọng lượng cơ thể dự đoán) và oxygen hóa kém ở mức ban đầu (PaO₂/FiO₂ 68 Tương tự, một giờ sau khi bắt đầu NIV, thể tích khí lưu thông thở ra > 9 mL/kg trọng lượng cơ thể dự đoán và PaO₂/FiO₂ ≤200 mmHg dự đoán độc lập thất bại NIV.¹¹² Phân tích post hoc báo cáo nguy cơ đặt nội khí quản và tử vong cao hơn đối với bệnh nhân được điều trị bằng NIV so với HFNC trong một nhóm bệnh nhân suy hô hấp cấp tính bị suy giảm miễn dịch.¹¹⁷ Một phân tích tổng hợp mạng gần đây gồm 25 RCT so sánh điều trị oxy tiêu chuẩn với NIV hoặc HFNC cho thấy nguy cơ thấp hơn đặt nội khí quản (tỷ lệ rủi ro HFNC 0,76 [khoảng tin cậy 95%, 0,55 đến 0,99]; tỷ lệ rủi ro NIV 0,76 [khoảng tin cậy 95%, 0,62 đến 0,90]) và nguy cơ tử vong thấp hơn (tỷ lệ rủi ro NIV 0,83 [khoảng tin cậy 95% , 0,68 đến 0,99]). ¹¹⁸ Tuy nhiên, lợi ích về tỷ lệ tử vong đối với NIV cung cấp bằng mặt nạ đã biến mất đối với bệnh nhân giảm oxy máu nặng (PaO₂/FiO₂ ≤200) khi loại trừ COPD, suy tim hoặc bệnh nhân sau phẫu thuật. Ngược lại, khi giao diện mũ bảo hiểm được sử dụng để tạo điều kiện cho NIV, lợi ích về tỷ lệ tử vong vẫn được duy trì, nhấn mạnh tầm quan trọng có thể có của việc cung cấp NIV như thế nào.

Mối quan tâm đối với NIV là nguy cơ lây truyền bệnh cao hơn, như đã ghi nhận trong các vụ dịch vi rút trước đây¹⁰³ do rò rỉ mặt nạ và phân tán khí dung. Việc sử dụng NIV bị hạn chế ở Hoa Kỳ và Châu Âu do lo ngại về khả năng lây truyền dịch bệnh và hiệu quả có vấn đề trong ARDS.^119,120 Mặt khác, ở Trung Quốc, NIV được sử dụng làm chiến lược ban đầu trong khoảng 57% đến 85% thời gian,^121-123 và không có bằng chứng rõ ràng cho thấy sự gia tăng lây truyền bệnh cho nhân viên y tế.122,124

Các nghiên cứu báo cáo các đặc điểm và kết quả chi tiết của bệnh nhân đối với việc sử dụng NIV trong bệnh viêm phổi do covid-19 (bảng 1) được giới hạn trong loạt trường hợp.100,121,123,125-129 Do tính chất quan sát của các nghiên cứu, việc quản lý NIV không được điều khiển bởi quy trình và không có hướng dẫn cụ thể nào được cung cấp về chuẩn độ hỗ trợ hoặc thời điểm đặt nội khí quản. Dữ liệu kết quả do báo cáo không đầy đủ và cho thấy tỷ lệ sống sót trong bệnh viện rất khác nhau, từ 14% đến 95%.^125,129 Dữ liệu kết quả sơ bộ từ Ý cũng không hứa hẹn cho việc sử dụng CPAP mũ bảo hiểm ở covid-19 như đối với suy hô hấp không covid.^125,130 Trong một nghiên cứu hồi cứu 125 bệnh nhân CPAP mũ bảo hiểm đã chết mà không đặt nội khí quản trong 54,9% thời gian, chứng tỏ điều kiện hạn chế về nguồn lực mà nghiên cứu được thực hiện. Bệnh nhân bị bệnh mãn tính,¹²³ bệnh nặng khi nhập viện,^121,130 và tăng dấu hiệu viêm^123,129,130 có nguy cơ thất bại NIV. Một nghiên cứu tiềm năng lớn từ Ý chỉ ra rằng NIV đã được sử dụng thành công bên ngoài cơ sở ICU bằng cách sử dụng CPAP mũ bảo hiểm trong 2/3 trường hợp viêm phổi covid-19 nặng.¹³¹ Một phân tích hồi cứu (n = 40) bệnh nhân covid-19 cuối cùng yêu cầu IMV cho thấy rằng thời gian dành cho NIV và HFNC trước khi đặt nội khí quản có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn.¹³² Các nghiên cứu thuần tập hồi cứu gần đây, áp dụng điều chỉnh nguy cơ đa biến, cho thấy NIV là an toàn¹³³ và có khả năng vượt trội so với chiến lược đặt nội khí quản sớm.^134-136 Vì các ngưỡng đặt nội khí quản và theo dõi lâm sàng trong quá trình bệnh không được chuẩn hóa trước, nên rất khó để đưa ra kết luận chắc chắn từ các nghiên cứu quan sát này.

Trong trường hợp không có đồng thời COPD hoặc phù phổi, lợi ích của NIV là không chắc chắn trong việc quản lý ARDS, và chúng tôi ưu tiên HFNC là biện pháp hỗ trợ ban đầu không xâm nhập ở những bệnh nhân giảm oxy máu nặng có CARDS. Khi NIV được sử dụng, việc giám sát thường xuyên thể tích khí lưu thông thở ra, nhịp hô hấp, huyết động và oxygen hóa là rất quan trọng để có được sự hỗ trợ kịp thời.

Thở máy xâm nhập

Trong khi loạt trường hợp ban đầu báo cáo tỷ lệ tử vong cao ở những bệnh nhân được tiêm IMV vì viêm phổi do covid-19,³⁴ nghiên cứu này bắt nguồn từ các bệnh viện đã quá tải với số lượng bệnh nhân covid-19 tăng đột biến. Các loạt lớn hơn và đầy đủ tiếp theo báo cáo tỷ lệ tử vong phù hợp với ARDS cổ điển khi tuân thủ các nguyên tắc quản lý ARDS cơ bản.^85,137-141 Trong bảng 1, chúng tôi tóm tắt một loạt trường hợp lớn chọn lọc với thông tin chi tiết về đặc điểm cơ bản, cài đặt máy thở và kết quả cho bệnh nhân được IMV.

Tương tự như HFNC và NIV, các nghiên cứu về IMV trong bối cảnh viêm phổi covid-19 bị thiết kế hồi cứu và thiếu nhóm chứng. Mặc dù vậy, chúng cho thấy có sự tương đồng nổi bật về cơ học hệ hô hấp và kết quả với ARDS cổ điển.

Nghiên cứu LUNG SAFE báo cáo tỷ lệ mắc, kết cục, cài đặt máy thở, liệu pháp bổ trợ và kết quả của 2377 bệnh nhân ARDS cổ điển được IMV ở 459 ICU ở 50 quốc gia.¹⁴² Tuổi trung bình là 61 tuổi, với gần 60% bệnh nhân bị viêm phổi là nguyên nhân cho ARDS. Bệnh nhân tiếp tục điều trị IMV trong thời gian trung bình 8 (4-16) ngày. Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày nói chung là 35% và 41% đối với những người bị ARDS nặng. Khi trình bày, PaO₂/FiO₂ trung bình 161 (158-163) mm Hg, áp lực cao nguyên trung bình (Pplat) là 23,2 (22,6-23,7) cmH₂O, PEEP phân phối là 8,4 (8,3-8,6) cmH₂O và FiO₂ 0,65. Các biện pháp điều chỉnh bao gồm NMB (22%), định vị nằm sấp (8%) và ECMO (3%).

So với các quan sát trong nghiên cứu LUNG SAFE, thời gian IMV trong loạt trường hợp CARDS có thể dài hơn một chút ^{85,137,138,140} với tỷ lệ sử dụng NMB cao hơn và định vị nằm sấp.^{85,137,140,141} Sau khi phân tích hồi cứu sơ bộ về sinh lý hô hấp trong thời gian IMV,⁷⁶ một số nghiên cứu tiền cứu lớn hơn so sánh các bệnh nhân ARDS và CARDS điển hình liên tiếp đã được công bố.^143-146 Các nghiên cứu này về cơ bản nhầm lẫn khái niệm về cơ học và sinh lý hô hấp tương tự giữa hai điều kiện; tuy nhiên với một số sắc thái thú vị. Một nghiên cứu¹⁴⁴ đã kết hợp 30 bệnh nhân CARDS với 30 bệnh nhân ARDS điển hình dựa trên các thông số về oxy, thể tích khí lưu thông và PEEP. Nó xác nhận cơ học hệ hô hấp tương tự và chứng minh khả năng huy động cao (tỷ lệ R/I> 0,5) ở cả bệnh nhân CARDS (73%) và ARDS (57%), trái ngược với phân tích sơ bộ cho thấy khả năng huy động thấp khi nằm ngửa. Tỷ lệ R/I tương quan nghịch với đáp ứng PaCO₂ với chuẩn độ PEEP, cho thấy siêu bơm phồng và tăng khoảng chết khi khả năng huy động thấp. Một nghiên cứu trên 301 bệnh nhân CARDS¹⁴³ cho thấy cơ học hệ hô hấp và trọng lượng phổi tương tự nhau khi xác định bằng chụp cắt lớp vi tính so với nhóm thuần tập hồi cứu bệnh nhân ARDS điển hình. Các nhà điều tra xác định rằng những người có độ giãn nở hệ thống hô hấp thấp hơn (2O) và D-dimer cao có tỷ lệ tử vong cao hơn so với các phân nhóm khác. Tỷ lệ thông khí (tích số của thể tích khí lưu thông, tốc độ thông khí và PaCO₂, được chỉ số cho trọng lượng cơ thể dự đoán), là một dấu hiệu cho khoảng chết, tương quan với nồng độ Ddimer làm tăng nghi ngờ về huyết khối mạch phổi.

Một vấn đề gây tranh cãi trong IMV là khi nào nên đặt nội khí quản cho bệnh nhân CARDS. Hai nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên bệnh nhân covid19 đã báo cáo các kết luận khác nhau, với một nghiên cứu ủng hộ đặt nội khí quản sớm hơn¹⁴⁷ và nghiên cứu còn lại không tìm thấy mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong với thời gian đặt nội khí quản hoặc sử dụng HFNC.¹⁴⁸ Các bác sĩ hồi sức đã phải vật lộn với tình trạng khó xử này kể từ khi bắt đầu thở máy¹⁴⁹: yếu tố khởi phát để bắt đầu IMV trong các nghiên cứu lâm sàng và trong thực tế không được chuẩn hóa và có thể phụ thuộc vào các yếu tố khác nhau bao gồm đánh giá lâm sàng, mức độ bệnh, sở thích của bệnh nhân và các tiêu chuẩn văn hóa liên quan đến thở máy. Trong trường hợp viêm phổi covid-19, hạn chế về nguồn lực, những lo ngại về giả thuyết đối với P-SILI,⁸³ và ý kiến chuyên gia về NIV có thể đóng một vai trò trong việc áp dụng IMV sớm. Với kết quả thuận lợi của các thử nghiệm HFNC trong ARDS cổ điển,^89,90 chúng tôi suy đoán rằng khả năng gây hại là nhỏ khi áp dụng các chỉ số chuẩn để phát hiện suy hô hấp và bệnh nhân được chuyển sang IMV khi có chỉ định lâm sàng.

Vệ sinh khí quản

Bệnh nhân thở máy vì viêm phổi covid-19 có thể bị tăng sản xuất chất nhầy kèm theo tắc nghẽn luồng khí. Trong một đoàn hệ lớn gồm 19 bệnh nhân được phẫu thuật mở khí quản, hầu hết các ống nội khí quản bị tắc một phần với dịch tiết dính.¹⁵⁰ Biểu hiện này có thể do sự thay đổi điều tiết chất nhầy do nhiễm SARS-CoV2.¹⁵¹ Tạo ẩm hiệu quả, theo dõi sức cản đường thở, và có khả năng sử dụng thuốc tiêu nhầy và dụng cụ thông ống nội khí quản¹⁵² có thể hữu ích.

Cai máy và mở khí quản

Chúng tôi không tìm thấy nghiên cứu thích hợp nào đánh giá chiến lược cai thở máy cho bệnh nhân covid-19. Một số tác giả khuyến cáo cần hết sức thận trọng vì nguy cơ đối với nhân viên y tế trong quá trình rút nội khí quản và đặt lại ống nội khí quản sau khi cai máy thất bại.¹⁵³ Các quy trình mới lạ như rút nội khí quản “mặt nạ trên ống” có thể làm giảm khả năng tiếp xúc với các giọt bắn và khí dung.¹⁵⁴ Trong trường hợp không có bằng chứng ngược lại, chúng tôi khuyến nghị không thay đổi các giai đoạn đã thiết lập để cai máy từ thở máy.¹⁵⁵ Có thể thực hiện rút nội khí quản một cách an toàn trong khi tuân thủ các thực hành PPE tiêu chuẩn.

Mở khí quản có thể cần thiết ở khoảng 13% bệnh nhân ARDS điển hình để dễ dàng tiếp tục cai máy.¹⁵⁶ Tuy nhiên, mở khí quản được coi là một thủ thuật tạo khí dung. Trong thời kỳ đại dịch SARS, những người tham gia thực hiện phẫu thuật mở khí quản có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn 4 lần.¹⁵⁷ Do đó, việc chần chừ thực hiện thủ thuật trong những ngày đầu của đại dịch là chính đáng. Một số loạt lớn kể từ đó cho thấy các kết quả thuận lợi và an toàn cho việc mở khí quản trong quản lý covid-19.^150,158,159 Trong một nghiên cứu thuần tập quốc gia từ Tây Ban Nha,¹⁵⁰ 1890 ca phẫu thuật mở khí quản đã được thực hiện trong vòng bảy tuần cho những bệnh nhân mắc bệnh nặng covid-19. Các nhà điều tra đã báo cáo trung bình 12 (4-42) ngày từ khi đặt nội khí quản đến khi làm thủ thuật. Hơn một nửa số bệnh nhân đã cai máy (52%) và tỷ lệ tử vong là 24%. Mở khí quản phẫu thuật được ưa thích hơn phương pháp tiếp cận qua da (81,3% so với 18,7%). Không có sự cố lây truyền bệnh nào được báo cáo trong số các nhân viên thực hiện nghiên cứu.^150,158,159 Trong một nghiên cứu, mở khí quản sớm (159 Loại kỹ thuật phẫu thuật (qua da so với mở) và thời gian mở khí quản không liên quan đến biến chứng hoặc tử vong.¹⁵⁸ Một số hướng dẫn đa mô thức đã được đưa ra để đảm bảo kết quả tối ưu và an toàn.^160,161 Mở khí quản có vẻ khả thi và an toàn ở bệnh nhân covid-19 và có thể tạo điều kiện cho việc cai máy sớm hơn và tăng cường sự sẵn có của máy thở cơ học.

Phương pháp điều trị bằng thuốc covid-19

Từ góc độ cơ học, các phương pháp điều trị nhắm vào sự nhân lên của vi rút có thể hiệu quả hơn trong giai đoạn đầu của quá trình bệnh (ví dụ: các liệu pháp kháng vi rút như remdesivir, các liệu pháp kháng thể thụ động như kháng thể đơn dòng và huyết tương dưỡng bệnh). Sau đó trong quá trình bệnh, khi đáp ứng miễn dịch quá mức và không phù hợp là nguyên nhân gây ra bệnh lý và bệnh tật, các phương pháp điều trị chống viêm như corticosteroid có thể hiệu quả hơn. Điều quan trọng là bác sĩ lâm sàng phải phân loại chẩn đoán biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân theo mức độ nghiêm trọng của bệnh lâm sàng và xem xét liệu bệnh nhân có bệnh nhẹ/trung bình (không cần oxy bổ sung), nặng (cần oxy lưu lượng thấp), hoặc bệnh nguy kịch-19 (trên HFNC, NIV, IMV, hoặc ECMO) có ý nghĩa chính đối với việc lựa chọn điều trị và quản lý bằng thuốc. Chúng tôi đã tóm tắt các phương pháp điều trị được khuyến nghị trong bảng 2. Điều trị bằng kháng thể đơn dòng hiện không được khuyến cáo cho bệnh nhân nhập viện vì covid-19 và không nằm trong phạm vi đánh giá của chúng tôi.^162,163

Corticosteroid      

Corticosteroid là thuốc điều trị duy nhất đã chứng minh được lợi ích về tỷ lệ tử vong rõ ràng trong điều trị bệnh covid-19 nặng. Bảy RCTs đã đánh giá việc điều trị bằng steroid ở những bệnh nhân bị bệnh nặng¹⁶⁴ và một thử nghiệm ở covid-19,¹⁶⁵ nặng không nguy kịch bao gồm dexamethasone liều trung bình và cao, hydrocortisone và methylprednisolone. Trong thử nghiệm lớn nhất (n = 2104), tỷ lệ tử vong trong 28 ngày ở nhóm dexamethasone là 22,9% so với 25,7% ở nhóm chăm sóc thông thường (tỷ lệ điều chỉnh 0,83, khoảng tin cậy 0,75 đến 0,93). Những bệnh nhân có tỷ lệ tử vong giảm cao nhất là những bệnh nhân điều trị IMV so với chăm sóc thông thường (dexamethasone 29,3% so với chăm sóc thông thường 41,4%; tỷ lệ 0,64, khoảng tin cậy 0,51 đến 0,81). Những con cần bổ sung oxy cũng giảm tỷ lệ tử vong nhưng kích thước ảnh hưởng nhỏ hơn (dexamethasone 23,3% so với chăm sóc thông thường 26,2%; tỷ lệ 0,82; khoảng tin cậy 0,72 đến 0,94). Bệnh nhân bị bệnh nhẹ đến trung bình và không được bổ sung oxy có tỷ lệ tử vong tăng không đáng kể (dexamethasone 17,8% so với chăm sóc thông thường 14,0%; tỷ lệ 1,19, khoảng tin cậy 0,91-1,55). Một phân tích tổng hợp thu thập dữ liệu từ tất cả các RCT của steroid cho thấy tỷ lệ tử vong đối với dexamethasone giảm đáng kể (tỷ lệ chênh lệch tác dụng cố định 0,64, khoảng tin cậy 0,50 đến 0,82 đối với dexamethasone từ ba thử nghiệm, n = 1282) và giảm không đáng kể đối với hydrocortisone (tỷ lệ chênh lệch 0,69, khoảng tin cậy 0,43-1,12; P = 0,13, n = 374). Không thấy giảm tỷ lệ tử vong đáng kể với methylprednisolone nhưng điều này dựa trên một thử nghiệm với 47 bệnh nhân (tỷ lệ chênh lệch 0,91, khoảng tin cậy 0,29-2,87; P = 0,87).¹⁶⁵ Chúng tôi tin rằng, trong khi bằng chứng rõ ràng nhất đối với dexamethasone và hydrocortisone, Hiện tại không có bằng chứng nào để tin rằng một loại steroid tốt hơn loại kia. Cần có các nghiên cứu đối đầu để so sánh các loại steroid khác nhau.

Bảng 2 Các cân nhắc điều trị đối với covid-19 cấp tính theo hội chứng lâm sàng/mức độ bệnh

Kịch bản lâm sàng	Các can thiệp bằng thuốc
Nhập viện vì covid-19 nhẹ đến trung bình (không giảm oxy máu)	Chăm sóc hỗ trợ Không có lợi ích rõ ràng cho huyết tương tái tạo hoặc dưỡng bệnh Steroid không có lợi ích đã được chứng minh và có thể gây hại
Nhập viện vì covid -19 nặng, nhưng không nguy kịch (giảm oxy máu cần oxy bổ sung lưu lượng thấp)	Chăm sóc hỗ trợ Corticosteroid (dexamethasone 6 mg/ngày × 10 ngày hoặc cho đến khi xuất viện hoặc một liều tương đương hydrocortisone hoặc methylprednisolone) Có thể xem xét remdesivir Có thể được hưởng lợi từ việc sử dụng tocilizumab.
Nhập viện vì covid-19 và bệnh nặng (cần HFNC, NIV, IMV hoặc ECMO)	Chăm sóc hỗ trợ Corticosteroid (dexamethasone 6 mg/ngày × 10 ngày hoặc cho đến khi xuất viện hoặc một liều tương đương hydrocortisone hoặc methylprednisolone) Có thể xem xét remdesivir Có thể được hưởng lợi từ việc sử dụng tocilizumab.

Remdesivir 

Remdesivir là một loại thuốc kháng vi-rút hoạt động bằng cách ức chế phiên mã RNA của vi-rút.¹⁶⁶ Nó có hoạt tính in vitro chống lại nhiều loại vi-rút RNA bao gồm SARS CoV-2. Các nghiên cứu hiện tại đã được thực hiện ở những bệnh nhân nhập viện với bệnh vừa hoặc nặng.

Remdesivir cho covid-19 vừa phải

SIMPLE-2160 là một RCT được thiết kế đặc biệt để đánh giá remdesivir ở những bệnh nhân nhập viện với covid-19 trung bình (không cần bổ sung oxy), mặc dù ACCT-1167 và SOLIDARITY168 cũng bao gồm những bệnh nhân mắc bệnh trung bình. SIMPLE-2 so sánh liệu trình dùng redemsivir kéo dài từ 5 đến 10 ngày với chế độ chăm sóc tiêu chuẩn. Nhóm 5 ngày có tỷ lệ chênh lệch cao hơn (tỷ lệ chênh lệch 1,65; khoảng tin cậy 95% 1,09 đến 2,48; P = 0,02) cho tình trạng lâm sàng được cải thiện bằng cách sử dụng điểm số mức độ nghiêm trọng tổng hợp của bệnh tật (ví dụ: 1 = xuất viện, 7 = tử vong). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng lâm sàng vào ngày thứ 11 với liệu trình 10 ngày điều trị bằng cách chăm sóc tiêu chuẩn (P = 0,18 theo kiểm tra tổng xếp hạng của Wilcoxon), và không có sự khác biệt đáng kể về kết quả như thời gian hồi phục, thời gian điều trị bằng thuốc bổ sung oxy, thời gian nằm viện, hoặc tỷ lệ tử vong.¹⁶⁹ Kết quả từ hai nghiên cứu khác bao gồm bệnh nhân covid-19 trung bình cũng không cho thấy lợi ích về tỷ lệ tử vong.

Remdesivir cho covid-19 nghiêm trọng

Ba RCT (SIMPLE-1, ACCT-1 và SOLIDARITY) đánh giá remdesivir ở những bệnh nhân nhập viện với covid-19 nặng (độ bão hòa oxy 167,168,170 ACCT-1 cho thấy thời gian phục hồi và xuất viện sớm hơn từ remdesivir, nhưng không có lợi ích về tử vong so với giả dược (10 ngày trung bình với remdesivir so với 15 ngày với giả dược; tỷ lệ phục hồi 1,29; khoảng tin cậy 1,12 đến 1,49). Một phân tích phụ hậu kỳ cho thấy kích thước ảnh hưởng lớn nhất đối với sự hồi phục là ở những bệnh nhân cần oxy lưu lượng thấp không bị bệnh nặng (n = 957, thời gian trung bình để phục hồi 11 so với 18 ngày, tỷ lệ hồi phục 1,31; khoảng tin cậy 1,12 đến 1,52). Tỷ lệ phục hồi ở những người bệnh nặng (cần HFNC, NIV, IMV, hoặc ECMO) không có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Với số lượng bệnh nhân ít hơn trong các phân nhóm này, không rõ liệu sự khác biệt này là do kích thước mẫu không đủ hay do remdesivir không hiệu quả. Ngoài ra, một số kết quả được sử dụng để tạo thang điểm thứ tự 7 điểm cho cải thiện lâm sàng có thể bị ảnh hưởng bởi các hạn chế về nguồn lực (tức là tính sẵn có của máy thở) hoặc thực hành khu vực. SOLIDARITY (n = 2700), thử nghiệm lớn nhất cho đến nay, cho thấy remdesivir không liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong hoặc tỷ lệ IMV (tỷ lệ tử vong 0,95, khoảng tin cậy 0,81-1,11, P = 0,50; 301/2743 remdesivir so với 303/2708 kiểm soát). Mặc dù có hạn chế rằng đây là một nghiên cứu nhãn mở không có giả dược, nhưng kết quả về tỷ lệ tử vong hoặc nhu cầu IMV ít bị sai lệch hơn so với kết quả lâm sàng chủ quan. Nghiên cứu thứ ba (SIMPLE-1)¹⁷¹ so sánh 5 đến 10 ngày điều trị ở những bệnh nhân nhập viện với bệnh nặng không nguy kịch. Liệu trình 5 ngày cho thấy sự cải thiện lâm sàng tốt hơn vào ngày 14, nhưng những bệnh nhân trong nhóm 10 ngày mắc bệnh nặng hơn làm gia tăng mối lo ngại về việc gây nhiễu ngay cả sau khi điều chỉnh.

Tóm lại, remdesivir có thể có lợi ích khiêm tốn trong thời gian hồi phục ở bệnh nhân mắc bệnh nặng, nhưng không có lợi ích đáng kể về tỷ lệ tử vong hoặc các kết quả lâm sàng khác.

Tocilizumab

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng ngăn chặn thụ thể IL-6 và được sử dụng để điều trị hội chứng giải phóng cytokine liên quan đến liệu pháp tế bào CAR-T. Nhiều loạt trường hợp và nghiên cứu quan sát đã được công bố trong những tháng đầu của đại dịch đã báo cáo kết quả được cải thiện từ tocilizumab.^172-174 Kể từ đó, tám RCT đã so sánh giữacilizumab với giả dược hoặc chăm sóc tiêu chuẩn trong covid nặng-19.^175-182 Một số thử nghiệm lớn nhất chỉ có sẵn bản in trước (COVATA176, REMAP-CAP180 và RECOVERY).¹⁸² EMPACTA được tiến hành ở những bệnh nhân không thở máy được nhập viện với covid-19 và bao gồm những bệnh nhân thuộc chủng tộc và dân tộc thiểu số có nguy cơ cao. Mặc dù RCT này báo cáo một lợi ích đối với kết quả tổng hợp của tỷ lệ tử vong và nhu cầu IMV ở nhánh tocilizumab, nhưng nó không cho thấy lợi ích về tỷ lệ tử vong một mình. Tỷ lệ tích lũy của IMV hoặc tử vong vào ngày 28 đối với tocilizumab là 12,0% so với giả dược 19,3% (xếp hạng log P = 0,0360; tỷ lệ nguy cơ 0,56; khoảng tin cậy 0,33 đến 0,97 và tất cả nguyên nhân tử vong ở ngày 28 đối với tocilizumab là 10,4% so với 8,6 % (chênh lệch có trọng số 2,0%, khoảng tin cậy -5,2 đến 7,8). COVACTA bao gồm bệnh nhân bị bệnh nặng và bệnh nhân nguy kịch và báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong (19,7% so với 19,4% ở nhóm giả dược vào ngày 28; chênh lệch 0,3%, khoảng tin cậy -7,6 đến 8,2) hoặc khi sử dụng thang đo thứ tự để cải thiện lâm sàng (tỷ lệ chênh lệch 1,19, khoảng tin cậy 0,81 đến 1,76).

REMAP-CAP là một thử nghiệm nhãn mở nền tảng thích ứng ngẫu nhiên (n = 353 tocilizumab, n = 402 chăm sóc thông thường). Tocilizumab được sử dụng trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện ICU và hầu hết cũng được điều trị bằng corticosteroid. Số ngày không được hỗ trợ nội tạng trung bình lần lượt là 10 (IQR -1, 16) và 0 (IQR -1, 15) đối với tocilizumab và đối chứng. Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện là 28% (98/350) đối với tocilizumab và 35,8% (142/397) đối với nhóm chứng. Các tác giả đã sử dụng thống kê bayesian và tỷ lệ chênh lệch trung bình được điều chỉnh cho tỷ lệ sống sót trong bệnh viện (OR 1,64, 1,14-2,35) và giả định xác suất hiệu quả điều trị là trung tính, mà một số chuyên gia cảm thấy là quá cao so với các thử nghiệm tiêu cực trước đó.¹⁸⁰ RECOVERY là một nền tảng thích ứng ngẫu nhiên thử nghiệm nhãn mở (n = 2022 tocilizumab, n = 2094 chăm sóc thông thường). Với thiết kế thích ứng, những người có bằng chứng về bệnh tiến triển (SaO₂ = 75 mg/L) trong vòng 21 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên được xem xét cho tocilizumab. Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày là 29% (596/2022) đối với tocilizumab và 33% (694/2094) đối với chăm sóc thông thường (tỷ lệ 0,86, khoảng tin cậy 0,77 đến 0,96; p = 0,007). Các tác giả cũng báo cáo lợi ích tử vong rõ ràng ở những người dùng corticosteroid trong tất cả các phân nhóm được chỉ định trước (27% so với 33%; tỷ lệ 0,80; khoảng tin cậy 0,70 đến 0,90). Nhóm tocilizumab ít có khả năng đạt được điểm cuối tổng hợp là cần IMV hoặc tử vong (33% v 38%; tỷ lệ rủi ro 0,85, khoảng tin cậy 0,78 đến 0,93; p = 0,0005).¹⁸² Với năm thử nghiệm khác^175-179 không cho thấy tỷ lệ tử vong đáng kể lợi ích hoặc cải thiện kết quả lâm sàng, kết quả từ RCTs đối với tocilizumab đã được trộn lẫn. Các thử nghiệm lớn nhất^180,182 báo cáo lợi ích tử vong khiêm tốn và cải thiện kết quả; tuy nhiên, các thử nghiệm thích ứng có nguy cơ sai lệch có thể ảnh hưởng đến kết quả không tử vong. Lý do cho các kết quả hỗn hợp là không rõ ràng, và các lý do có thể bao gồm: các thử nghiệm trước đó không đủ khả năng để phát hiện ra một lợi ích khiêm tốn, sự cần thiết của việc sử dụng corticosteroid hoặc sử dụng sớm trong trường hợp bệnh nặng để tocilizumab có hiệu quả.

Huyết tương hồi phục

Huyết tương hồi phục hoặc huyết tương thu được từ những bệnh nhân đã khỏi bệnh nhiễm trùng đã được sử dụng trong quá khứ để điều trị nhiễm trùng. Điều trị được cho là có hiệu quả tốt nhất khi được đưa ra sớm trong quá trình bệnh trước khi bệnh nhân phát triển phản ứng kháng thể và khi nó chứa đủ nồng độ kháng thể trung hòa.¹⁸³ Một nghiên cứu quan sát lớn đã phân tích dữ liệu về việc sử dụng huyết tương dưỡng bệnh ở những bệnh nhân nhập viện tại 2807 cơ sở chăm sóc cấp tính theo Chương trình Tiếp cận Mở rộng của FDA Hoa Kỳ.¹⁸⁴ Trong số các bệnh nhân được bao gồm, 52,3% được chăm sóc đặc biệt và 27,5% đang thở máy. Tỷ lệ tử vong trong 7 ngày là 8,7% (khoảng tin cậy 95% 8,3% đến 9,2%) ở những bệnh nhân được truyền máu trong vòng ba ngày sau khi chẩn đoán covid-19 nhưng 11,9% (11,4% đến 12,2%) trong bốn ngày trở lên sau khi chẩn đoán (P 185 Hầu hết các RCT không cho thấy tác dụng có lợi đối với tỷ lệ tử vong hoặc tình trạng lâm sàng, điều này đã được nhìn thấy trong các nghiên cứu quan sát. Một RCT đã đánh giá huyết tương hồi phục với hiệu giá IgG kháng SARS-CoV2 cao ở những bệnh nhân lớn tuổi trong vòng 72 giờ kể từ khi có triệu chứng covid-19 nhẹ. Trong nhóm huyết tương dưỡng bệnh, 16,2% (13/80) tiến triển thành các bệnh hô hấp nặng (tỷ lệ hô hấp ≥30 hoặc O2 bão hòa 186 so với 31,2% (25/80), trong một phân tích tạm thời được lập kế hoạch trước. Việc sử dụng sớm huyết tương dưỡng bệnh hiệu giá cao có thể đóng một vai trò trong bệnh nhẹ đến trung bình, nhưng chúng tôi cần thêm dữ liệu để xác định vai trò chính xác của huyết tương dưỡng bệnh trong điều trị bệnh covid-19.

Thuốc chống đông máu

Bệnh nhân mắc chứng covid-19 nặng có nguy cơ cao bị huyết khối^58,59; tuy nhiên, không có bằng chứng chất lượng cao nào ủng hộ chiến lược chống đông liều trung gian hoặc toàn liều so với kháng đông dự phòng tiêu chuẩn. Cảnh giác lâm sàng là cần thiết trong việc tầm soát các biến chứng huyết khối. D-dimers có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh¹⁸⁷ nhưng hiện tại không có thuật toán xác thực nào tồn tại để hướng dẫn các phác đồ chống đông máu dựa trên D-dimers. Với kết quả của nhiều RCT đang diễn ra, ba thử nghiệm liên kết điều tra mức độ tăng kháng đông đã tạm dừng việc ghi danh cho những bệnh nhân bị bệnh nặng do lo ngại về sự vô ích và an toàn, nhưng một thông cáo báo chí gần đây cho thấy lợi ích của việc tăng cường chống đông máu trong nhóm thuần tập không bị bệnh nặng.¹⁸⁹ Kết quả của những nghiên cứu này và các nghiên cứu đang diễn ra khác sẽ cung cấp hướng dẫn về việc liệu việc nhắm mục tiêu một chiến lược chống đông máu cao hơn ở một số quần thể nhất định có cải thiện kết quả hay không.

Biến chứng covid-19 sau cấp tính

Ước tính hiện tại là 91,5 triệu bệnh nhân trên toàn thế giới đã khỏi bệnh sau khi nhiễm SARS-CoV-2.2 Đối với những người sống sót sau covid-19, các báo cáo mới đây đã xác định các triệu chứng dai dẳng ngoài giai đoạn cấp tính của bệnh. Những triệu chứng này, có thể ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan (bảng 3), không phải do nhiễm virus dai dẳng mà thay vào đó là di chứng của tình trạng viêm nặng do bệnh.^209-211 “Covid-19 sau cấp tính” được định nghĩa là sự hiện diện của các triệu chứng kéo dài hơn ba tuần và “covid-19 mãn tính” kéo dài hơn 12 tuần.²⁰⁹ Chúng tôi biết từ các nghiên cứu trước đại dịch rằng một tỷ lệ cao bệnh nhân cần chăm sóc đặc biệt phát triển hội chứng chăm sóc sau chăm sóc đặc biệt (PICS), là dấu hiệu của bệnh mới hoặc xấu đi sức khỏe thể chất và tinh thần và suy giảm nhận thức phát triển sau khi mắc bệnh hiểm nghèo.^190,196,212 Những suy giảm này thường kéo dài

 

hơn một năm và có tác động sâu sắc đến chất lượng cuộc sống.²¹³ Bệnh nhân Covid-19 được chăm sóc đặc biệt có nguy cơ¹⁹⁶ phát triển PICS do tỷ lệ mắc ARDS cao, thở máy kéo dài, tiếp xúc nhiều hơn với thuốc an thần, tỷ lệ mê sảng cao hơn, vật lý trị liệu hạn chế do lo ngại về lây truyền bệnh, những hạn chế về hỗ trợ xã hội và tình cảm do số lượt tiếp xúc hạn chế.

Bảng 3 Các biến chứng sau cấp tính covid-19 theo hệ thống

Hệ thống	Các biến chứng
Suy giảm thể chất	Tăng đến 80% sau bất kỳ cơn bệnh hiểm nghèo nào và bao gồm mất khối lượng cơ, yếu thần kinh cơ, mệt mỏi, khó thở, giảm khả năng chịu đựng khi tập thể dục, co khớp và rối loạn chức năng tình dục. Suy nhược cơ đáng kể và suy nhược thần kinh cơ thường gặp sau ARDS không covid và có thể kéo dài hàng tháng hoặc hàng năm,193 với các yếu tố nguy cơ chính là sử dụng corticosteroid và thời gian nằm viện chăm sóc đặc biệt194 Nghiên cứu gần đây từ Ý trên bệnh nhân covid-19 với hơn một nửa báo cáo 3+ triệu chứng dai dẳng, bao gồm mệt mỏi (53%), khó thở (43%), đau khớp (27%) và giảm chất lượng cuộc sống (44%) 195
Suy giảm sức khỏe tâm thần	Đối với những bệnh nhân không covid đang nằm trong phòng chăm sóc đặc biệt, bao gồm lo âu, trầm cảm hoặc rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD) trong 8% đến 57% các trường hợp196-198 Cũng có thể xảy ra ở các thành viên gia đình của bệnh nhân đang ở trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt (được gọi là PICS-family) Duy nhất đối với covid-19 làm tăng nguy cơ suy giảm sức khỏe tâm thần bao gồm cô lập xã hội, cô đơn, kỳ thị bệnh tật, chính sách thăm khám bệnh viện hạn chế và ảnh hưởng tâm lý của chính đại dịch199 Trong một nghiên cứu trên 402 người sống sót sau covid-19, một số lượng đáng kể bệnh nhân báo cáo PTSD (28%), trầm cảm (31%), lo lắng (42%), triệu chứng ám ảnh cưỡng chế (20%) và mất ngủ (40%) )
Suy phổi	Các triệu chứng phổi dai dẳng thường gặp sau covid-19195 Trong một nghiên cứu theo dõi 3 tháng ở Trung Quốc trên bệnh nhân Covid-19 (n = 55), 71% có bất thường về X quang bao gồm dày và xơ mô kẽ, và 25% bị suy giảm khả năng khuếch tán đối với carbon monoxide vào ba tháng sau khi xuất viện201 Một nghiên cứu quan sát từ Trung Quốc trên 51 bệnh nhân covid-19 cho thấy 45% có kết quả chụp cắt lớp vi tính bất thường 4 tuần sau khi xuất viện202
Suy tim	Các bằng chứng về di chứng lâu dài từ covid-19 đã được ghi nhận, bao gồm bằng chứng về viêm cơ tim trên hình ảnh cộng hưởng từ 12-92 ngày sau khi nhiễm trùng203,204
Suy giảm thần kinh	Trong khi sự xuất hiện đột quỵ do covid-19 là tương đối hiếm, các tình trạng khác bao gồm suy giảm ý thức, viêm não, co giật, bệnh não và “sương mù não” đã được báo cáo 2-3 tháng sau khi phát bệnh ban đầu205-207 Suy giảm nhận thức thường thấy ở 30-80% bệnh nhân được chăm sóc đặc biệt và bao gồm mất trí nhớ cũng như khó tập trung, hiểu và tư duy phản biện208

Giảm nhẹ hội chứng sau icu

Phòng ngừa và giảm thiểu PICS có thể được thực hiện bằng cách tuân theo gói “ABCDEF” ^216,217 và các hướng dẫn khác,²¹⁸ tập trung vào kiểm soát cơn đau, giải phóng máy thở sớm, đánh giá và điều trị mê sảng, sử dụng thuốc an thần thích hợp, vận động sớm và tập thể dục, và sự tham gia của gia đình để ngăn ngừa suy giảm lâu dài. Các can thiệp vật lý trị liệu và vận động sớm^208,219 là điều tối quan trọng và nên được tiếp tục điều trị ngoại trú với liệu pháp vật lý trị liệu tại nhà.^220,221 Các can thiệp khác bao gồm nhật ký ICU, ^222,223 can thiệp tâm lý sớm, ²²⁴ lần tiếp xúc động vật,²²⁵ nhóm hỗ trợ đồng đẳng cho bệnh nhân và gia đình,^226,227 và sử dụng công nghệ kỹ thuật số để thu hẹp khoảng cách xã hội. Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nên thừa nhận những khó khăn của covid-19, những yếu tố gây căng thẳng duy nhất mà bệnh nhân và gia đình của covid-19 đang phải đối mặt, và điều chỉnh cách giao tiếp và hành vi của họ cho phù hợp.²¹⁵

Tầm quan trọng của các chương trình hồi phục sau icu

Bệnh nhân đã dành thời gian chăm sóc đặc biệt, đặc biệt là bệnh nhân ARDS, có nguy cơ phát triển PICS cao. Nếu không được công nhận thích hợp, các suy giảm sẽ không được chẩn đoán và có thể tồn tại trong nhiều tháng đến nhiều năm và ảnh hưởng sâu sắc đến chất lượng cuộc sống. Phương pháp tiếp cận liên ngành là cần thiết để hỗ trợ chẩn đoán và quản lý phục hồi bệnh hiểm nghèo. Các chương trình phục hồi sau ICU được nhân viên bởi một nhóm các nhà cung cấp (tức là bác sĩ chuyên khoa phổi, bác sĩ hồi sức, dược sĩ, nhà cung cấp dịch vụ thực hành nâng cao, y tá, nhà trị liệu vật lý và nghề nghiệp, nhà trị liệu hô hấp, nhân viên xã hội, người quản lý trường hợp và nhà cung cấp sức khỏe tâm thần) có thể chẩn đoán và điều trị những khuyết tật PICS.^228-230 Các phòng khám này cũng tạo điều kiện tiếp cận với các chuyên khoa phụ cần thiết (bảng 3, 4). Phương pháp tiếp cận toàn diện của các phòng khám sau ICU phản ánh mức độ mà bệnh hiểm nghèo ảnh hưởng đến nhiều lĩnh vực sức khỏe của bệnh nhân. Bằng cách tập hợp các nhân viên y tế chuyên ngành khác nhau, các phòng khám này thúc đẩy phục hồi tâm trí, cơ thể, xã hội và tinh thần cho những người sống sót sau cơn bệnh hiểm nghèo. Nhu cầu chăm sóc cấp cứu liên tục cho những bệnh nhân dễ bị tổn thương này, còn được gọi là “bệnh nhân dài hạn”, là bắt buộc.²³¹ Các nghiên cứu quan sát dọc dài hạn và các thử nghiệm lâm sàng sẽ rất quan trọng (hộp 1) để làm rõ độ bền và mức độ của các hậu quả sức khỏe do covid-19 và xác định các phương pháp hay nhất cho những người sống sót sau covid-19.

Hộp 1: Câu hỏi nghiên cứu Covid-19

Các cơ chế sinh lý bệnh làm tăng mức độ nghiêm trọng của covid-19 ở một số quần thể nhất định (ví dụ, quần thể người lớn tuổi, bệnh đi kèm, v.v.) là gì? ARDS liên quan đến covid-19 khác với ARDS cổ điển như thế nào? Chiến lược tốt nhất để phòng ngừa biến chứng huyết khối ở bệnh nhân viêm phổi covid-19 là gì? Liệu pháp oxy qua mũi lưu lượng cao so với thông khí không xâm nhập như liệu pháp đầu tay trong điều trị suy hô hấp trong viêm phổi covid-19 như thế nào? Tác động lâu dài của bệnh nặng do ARDS liên quan đến covid-19 là gì? Những nguyên nhân gây ra suy giảm thể chất và nhận thức dai dẳng do covid-19 là gì?

Bảng 4 Đánh giá bệnh nhân tại các phòng khám phục hồi sau ICU thích nghi với bệnh nhân covid-19 sau cấp tính

Công cụ	Đánh giá
Activities of Daily Living and Instrumental Activities of Daily Living	Tình trạng chức năng
Physical therapy and occupational therapy evaluation	Đánh giá chức năng, khả năng vận động, sức mạnh
European Quality of Life Five Dimension (EQ-5D)	Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, khả năng vận động, đau đớn
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)	Lo lắng trầm cảm
Impact of Event Scale-Revised (IES-R)	Dẫn tới chấn thương tâm lý
Montreal Cognitive Assessment (MoCA)	Nhận thức
Kiểm tra chức năng phổi	Chức năng phổi
Kiểm tra đi bộ 6 phút	Chức năng phổi, tình trạng chức năng
X quang ngực	Nhu mô phổi
Siêu âm tim và điện tâm đồ	Chức năng tim

Hướng dẫn 

Khi xây dựng đánh giá này, chúng tôi đã xem xét các hướng dẫn đưa ra các khuyến nghị về việc quản lý covid-19 từ Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ,^232,233 Tổ chức Y tế Thế giới,²³⁴ Hiệp hội Y học Chăm sóc Quan trọng²³⁵ và Viện Y tế Quốc gia.²³⁶ Chúng tôi đã chọn những hướng dẫn vì các khuyến nghị của họ cho bệnh nhân viêm phổi covid-19, bao gồm quản lý và chẩn đoán phân tử. Chúng tôi ưu tiên các nguyên tắc sử dụng phương pháp luận rõ ràng, trong đó nêu rõ cách các tìm kiếm được thực hiện một cách có hệ thống, cách tổng hợp (phân tích tổng hợp) được thực hiện và cách đánh giá bằng chứng bằng cách sử dụng các tiêu chí tiên nghiệm. Ngoài ra, hướng dẫn xử trí mở khí quản^160,161 và suy hô hấp¹²⁰ được bao gồm trong phần chăm sóc hô hấp.

Phần kết luận

Những tiến bộ đáng chú ý đã đạt được trong một thời gian ngắn trong điều trị viêm phổi covid-19, bao gồm cả việc phát triển các phương pháp điều trị bằng thuốc giúp cải thiện tỷ lệ tử vong và phục hồi sau bệnh tật. Khi nhiều dữ liệu cơ học và lâm sàng xuất hiện trên CARDS, liệu pháp phù hợp có thể được thiết kế để cải thiện hơn nữa kết quả. Xử trí suy hô hấp được hướng dẫn bởi các nguyên tắc xử trí đối với ARDS cổ điển. Bất chấp những phát triển đầy hứa hẹn này, bao gồm cả việc phát triển vắcxin, covid-19 sẽ tiếp tục có tác động đến các hệ thống chăm sóc sức khỏe khi hàng nghìn bệnh nhân hồi phục sau cơn bệnh hiểm nghèo. Một phương pháp điều trị tổng hợp để giảm thiểu các tác động xấu đến sức khỏe thể chất và tinh thần của bệnh viêm phổi covid-19 là điều cần thiết.