Viêm và sửa chữa

Viêm là 1 phản ứng của hệ thống vi tuần hoàn dẫn đến sự di chuyển dịch và bạch cầu từ trong máu ra các mô ngoài mạch; nhằm bao vây và loại trừ các vi sinh vật, các kháng nguyên, các tế bào chết, các vật thể lạ,…

Phản ứng viêm luôn cặp đôi với 1 quá trình sửa chữa nhằm phục hồi lại mô tổn thương theo 2 cách, tái tạo hoặc hóa sẹo.

Về cơ bản, phản ứng viêm và sửa chữa là có lợi, nhưng đôi khi hoạt động của nó có thể gây ra những hậu quả tai hại (thí dụ: biến dạng và cứng khớp trong viêm khớp mãn, sẹo lồi da cổ gây mất thẩm mỹ).

Tùy theo đặc điểm lâm sàng và mô học, phân biệt 3 loại viêm: viêm cấp tính, viêm mãn tính và viêm hạt.

Viêm cấp tính

Đặc điểm lâm sàng của viêm cấp là khởi phát đột ngột, diễn tiến nhanh từ vài giờ đến vài ngày, vùng mô bị tổn thương (còn gọi là ổ viêm cấp tính) có dấu hiệu sưng, nóng, đỏ, đau; trường hợp viêm nặng có thêm tình trạng mất chức năng riêng biệt của mô và cơ quan tương ứng. (Hình 1)

Hình 1: Ổ viêm cấp tính ở ngón tay cái do vết cắn

Nguyên nhân của viêm cấp là tất cả các tác nhân có thể làm tổn thương mô và gây hoại tử tế bào:

Thiếu oxy.

Vật lý: chấn thương, bỏng, tia xa, dị vật.

Hóa học: axít, baz, dược phẩm, độc tố.

Nhiễm khuẩn: vi khuẩn, ký sinh trùng, virút, nấm mốc.

Phản ứng miễn dịch: quá mẫn, tự miễn.

3 đặc điểm mô học chính của viêm cấp là: sung huyết động, phù viêm và thấm nhập tế bào mà chủ yếu là các bạch cầu đa nhân trung tính.

Sung huyết động (active hyperemia)

Sung huyết là tình trạng tăng quá mức lượng máu trong mô-cơ quan. Sung huyết trong viêm cấp là một sung huyết động, kết quả của 1 biến đổi huyết động học trong hệ thống vi tuần hoàn. Khởi đầu có 1 sự co thắt thoáng qua các tiểu động mạch (khoảng vài giây) do phản xạ thần kinh; tiếp sau đó, dưới tác động của các chất trung gian hóa học được phóng thích từ tế bào-mô bị thương tổn mà quan trọng nhất là prostaglandin, hiastamin và oxid nitric, các cơ trơn tiểu động mạch và cơ thắt tiền mao mạch giãn ra làm máu chảy ùa vào các mao mạch và tiểu tĩnh mạch, gây ra sung huyết động vùng mô viêm, tạo ra triệu chứng nóng đỏ của ổ viêm trên lâm sàng. (Hình 2)

Hình 2: Do sự giãn ra của cơ trơn tiểu động mạch (1) và cơ thắt tiền mao mạch (2), máu chảy ùa vào lưới mao mạch (3) và tiểu tĩnh mạch (4)

Hình ảnh vi thể của sung huyết động là các mạch máu giãn rộng, chứa đầy hồng cầu. (Hình 3)

Hình 3: Tiểu tĩnh mạch giãn rộng chứa đầy hồng cầu

Phù viêm (inflammatory edema)

Do ứ đọng dịch xuất trong mô kẽ ngoài mạch máu tại ổ viêm. Dịch xuất này còn gọi là dịch phù viêm, có hàm lượng protein  3g%, d >1,020; được hình thành do 2 cơ chế:

Sự tăng áp lực thủy tĩnh trong các mao mạch, là kết quả trực tiếp của tình trạng sung huyết động nêu trên.

Sự tăng tính thấm thành mạch, là cơ chế chính gây ra phù viêm. Sự tăng tính thấm thành mạch xảy ra chủ yếu tại các tiểu tĩnh mạch. Bình thường các tế bào nội mô nằm tựa trên một màng đáy và được liên kết với nhau bằng liên kết vòng bịt (Hình 4); do đó các protein huyết tương trong lòng mạch không thể thoát vào mô kẽ được.

Hình 4: Tế bào nội mô liên kết nhau bằng liên kết vòng bịt (mũi tên)

Trong phản ứng viêm, các chất trung gian hóa học được giải phóng từ các tế bào và mô tổn thương như histamin, seretonin, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF: platelet activating factor), prostaglandin, leukotrien, sản phẩm giáng hóa từ fibrin, bradykinin sẽ tác động lên tiểu tĩnh mạch bằng cách gắn kết với các thụ thể tương ứng có trên bề mặt tế bào nội mô. Sự gắn kết làm tế bào nội mô co lại, để lộ ra các khoảng hở cho phép các protein huyết tương lọt vào mô kẽ ngoài mạch (Hình 5). Sự gia tăng nồng độ protein trong mô kẽ làm tăng áp lực thẩm thấu keo tại đây, kết quả nước và chất điện giải đã bị đẩy ra ngoài do sự tăng áp lực thủy tĩnh thì lại càng bị kéo thêm ra, làm gia tăng lượng dịch phù viêm. Hiện tượng phù viêm này tạo ra biểu hiện sưng của ổ viêm. Triệu chứng đau là do các tận cùng thần kinh bị căng giãn do dịch phù viêm hoặc do bị kích thích trực tiếp bởi các chất trung gian hóa học.

Hình 5: Tế bào nội mô co lại, để lộ ra các khoảng hở

Hình ảnh vi thể của hiện tượng phù viêm là một mô kẽ lỏng lẻo ứ đầy dịch xuất. (Hình 6)

Hình 6: Mô kẽ lỏng lẻo ứ đầy dịch xuất

Sự hình thành phù viêm có các tác động tích cực như:

Pha loãng các tác nhân gây viêm.

Đưa vào mô kẽ các kháng thể và bổ thể giúp trung hoà hoặc bất hoạt các kháng nguyên và độc tố.

Đưa các yếu tố đông máu vào trong mô kẽ. Sự hoạt hoá hệ thống đông máu tạo ra hàng rào fibrin giúp ngăn chặn sự lan rộng của tác nhân gây viêm.

Tùy theo bản chất hóa học và thành phần tế bào chứa bên trong, phân biệt các loại dịch xuất sau:

Dịch xuất thanh huyết (serous exudate): dịch trong và có mầu vàng nhạt tương tự huyết thanh, gồm nước, chất điện giải ,các protein huyết tương nhưng rất ít fibrin, gặp trong các phản ứng viêm nhẹ. Dịch xuất có thể ứ đọng trong các khoang màng bụng, màng phổi, bao tim gây tràn dịch màng bụng, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim. (Hình 7A)

Dịch xuất tơ huyết (fibrinous exudate): là dịch xuất thanh huyết có chứa thêm 1 lượng lớn fibrin được hình thành do sự hoạt hóa hệ thống đông máu, gặp trong các phản ứng viêm nặng hơn. Khi có dịch xuất tơ huyết đọng trên bề mặt các màng như màng tim, màng phổi thì gọi là viêm màng tim tơ huyết, viêm màng phổi tơ huyết. (Hình 7B)

Dịch xuất xuất huyết (hemorrhagic exudate): là dịch xuất thanh huyết chứa nhiều hồng cầu, do đó có mầu đỏ lợt. (Hình 7C)

Dịch xuất mủ (purulent exudate): là dịch xuất thanh huyết có chứa nhiều bạch cầu đa nhân, đại thực bào, xác tế bào chết và các vi sinh vật. Dịch xuất mủ có thể ngấm lan tỏa trong mô tổn thương hoặc tập trung lại tạo thành 1 ổ mủ hay còn gọi là áp-xe. (Hình 7D)

Hình 7: Dịch xuất thanh huyết (*) (A); Dịch xuất tơ huyết (*) (B); Dịch xuất xuất huyết (C); Dịch xuất mủ (D)

Sự thấm nhập tế bào

Là biến đổi quan trọng nhất trong phản ứng viêm cấp. Dưới tác động của các chất trung gian hóa học, các bạch cầu sẽ di chuyển từ trong lòng mạch vào mô kẽ để đến tập trung tại vùng mô tổn thương. Sự di chuyển của bạch cầu cũng xảy ra chủ yếu tại các tiểu tĩnh mạch, gồm 3 giai đoạn là tụ vách, xuyên mạch và hóa ứng động.

Tụ vách (margination & adherence):

Là hiện tượng các bạch cầu bám vào bề mặt các tế bào nội mô, chủ yếu tại tiểu tĩnh mạch (Hình 8, 9).

Hình 8: Tụ vách, bạch cầu bám vào bề mặt các tế bào nội mô

Hình 9: Hiện tượng tụ vách xảy ra ở tiểu tĩnh mạch, không thấy ở tiểu động mạch

Hiện tượng tụ vách xảy ra do 2 cơ chế sau:

Tình trạng sung huyết động và tăng tính thấm thành mạch làm máu bị cô đặc hơn và chảy chậm lại, thuận lợi cho sự tiếp cận giữa bạch cầu và bề mặt tế bào nội mô. (Hình 10)

Hình 10: Máu cô đặc và chảy chậm, thuận lợi cho sự tiếp cận giữa bạch cầu và tế bào nội mô tại vùng tiểu tĩnh mạch.

Sự gắn kết giữa các phân tử kết dính (cell adhesion molecule) tương ứng có trên bề mặt các tế bào nội mô và bạch cầu (tương tự chìa khóa và ổ khóa). Có 3 nhóm phân tử kết dính là selectin, integrin và globulin miễn dịch; các phân tử này hoặc đã có sẵn trong tế bào hoặc vừa mới được tổng hợp nhưng nói chung chỉ hoạt động khi có kích thích của các chất trung gian hóa học (Hình 11 và bảng 1).

Khởi đầu, các liên kết giữa chuỗi Sialyl-Lewis X với P-selectin và E-selectin chưa đủ mạnh để bạch cầu bám chặt, nên nó vẫn tiếp tục lăn tròn trên bề mặt tế bào nội mô cho đến khi integrin được hoạt hóa tăng ái tính. Sự gắn kết giữa integrin với ICAM-1 giúp bạch cầu bám chặt, ngừng lăn và chuyển sang giai đoạn xuyên mạch (Hình 11, 12).

Hình 11: Sự gắn kết giữa các phân tử kết dính tương ứng có trên bề mặt các tế bào nội mô và bạch cầu

Bảng 1: Các phân tử kết dính tế bào nội mô – bạch cầu:

Tế bào nội mô	Bạch cầu	Vai trò chính
P-selectin	Chuỗi đường ngắn Sialyl-Lewis X	Lăn
E-selectin	Chuỗi đường ngắn Sialyl-Lewis X	Lăn và kết dính
GlyCam-1, CD34	L-selectin	Lăn
Globulin miễn dịch (ICAM-1, V-CAM-1)	Integrin	Kết đính, ngừng lăn, xuyên mạch

GlyCam-1: glycosylation-dependent cell adhesion molecule, ICAM-1: Intecellular adhesion molecule 1; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule)

Xuyên mạch (diapedesis, transmigration):

Sau khi đã bám chặt lên bề mặt tế bào nội mô, bạch cầu thò các chân giả vào giữa khe gian bào để xuyên qua lớp tế bào nội mô, tiết collagenase phân hủy màng đáy và chui vào mô kẽ. Trong vòng 24 giờ đầu, bạch cầu xuyên mạch chủ yếu là các bạch cầu đa nhân trung tính (Hình 13), trong 24 giờ kế tiếp là các mônô bào; ngoài ra còn có các hồng cầu di chuyển theo các bạch cầu. Hiện tượng xuyên mạch xảy ra chủ yếu ở các tiểu tĩnh mạch; thông qua sự tương tác giữa các phân tử kết dính tương ứng cùng có trên bề mặt bạch cầu và tế bào nội mô, thí dụ như phân tử PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule – thuộc nhóm globulin miễn dịch) (Hình 12).

Hình 12 : Các giai doạn của hiện tượng thấm nhập bạch cầu

Hình 13: Bạch cầu đa nhân xuyên qua lớp tế bào nội mô, phân hủy màng đáy để chui vào mô kẽ

Hóa ứng động (chemotaxis):

Trong mô kẽ, bạch cầu di chuyển theo 1 chiều hướng nhất định – hướng đến vùng mô bị tổn thương – nhờ vào tác động của các yếu tố hóa ứng động. Các yếu tố hóa ứng động được phóng thích tại ổ viêm, có thể là 1 chất ngoại sinh hoặc nội sinh. (Hình 14)

Ngoại sinh: là các thành phần lipid và peptid có trong cấu tạo của vi khuẩn

Nội sinh: là một số chất trung gian hóa học được giải phóng trong phản ứng viêm như yếu tố bổ thể C5a, leukotrien, interleukin-8, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu.

Các yếu tố hóa ứng động tác động bằng cách gắn kết lên các thụ thể tương ứng trên bề mặt bạch cầu làm tăng calci nội bào, kích thích hoạt động của hệ thống actin – myosin trong bào tương, giúp cho bạch cầu di chuyển được. (Hình 14)

Hình 14:Đại thực bào đang di chuyển (A); thò ra các chân giả bắt lấy vật lạ (hạt men).

Hình ảnh vi thể của hiện tượng thấm nhập tế bào là sự hiện diện của rất nhiều bạch cầu trong mô kẽ ngoài mạch (Hình 15).

Hình 15: Sự thấm nhập bạch cầu đa nhân trong mô kẽ ngoài mạch của một viêm vòi trứng cấp tính

Hoạt động thực bào của các bạch cầu tại ổ viêm

Chủ yếu là hoạt động của bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào, gồm 3 bước: (Hình 16).

Nhận biết và kết dính với vật thể cần thực bào (recognition & attachment):

Quá trình này trở nên dễ dàng hơn nếu vật thể được bao bọc bởi các opsonin, là chất mà các bạch cầu và đại thực bào có thụ thể bề mặt tương ứng. Hai loại opsonin chính là mảnh bổ thể C3b và mảnh Fc của IgG

Ôm bắt (engulfment):

Sau khi đã gắn được với đối tượng, bạch cầu thò ra các chân giả ôm lấy để đưa nó vào trong 1 túi thực bào (phagosome).

Hình 16: Đại thực bào đang “ăn” vi khuẩn E. coli

Tiêu hóa (digestion):

Túi thực bào hòa nhập với các tiêu thể sơ cấp thành tiêu thể thứ cấp (không bào tiêu hóa) mà trong đó vật thể sẽ bị phân hủy bởi các enzym tiêu thể. Nếu vật thể là vi khuẩn, nó sẽ bị tiêu diệt bởi các sản phẩm chuyển hóa có tính oxid hóa rất mạnh được tổng hợp từ oxy bên trong tiêu thể thứ cấp như peroxid hydro (H2O2), superoxid (O2 ), gốc hydroxyl (OH ), axít hypochloro (HClO-) (Hình 17).

Hình 17: Ba bước của hoạt động thực bào (A). Sự hình thành các sản phẩm chuyển hóa có tính oxid hoá mạnh trong tiêu thể thứ cấp để tiêu diệt vi khuẩn (B).

Hướng diễn tiến của viêm cấp:  (hình 18)

Tan hoàn toàn: nếu mô chỉ bị tổn thương nhẹ, phản ứng viêm tiêu hủy hoàn toàn tác nhân gây tổn thương. Các chất trung gian hóa học được trung hòa làm tính thấm thành mạch trở lại bình thường và sự thấm nhập tế bào ngưng lại. Đại thực bào thu dọn các mảnh vụn tế bào chết; dịch phù được dẫn lưu trở vào các mạch bạch huyết. Kết quả là cấu trúc mô lại được phục hồi như cũ.

Hóa sẹo: khi mô bị tổn thương quá nhiều, mô thuộc loại không tái tạo được (thí dụ: mô cơ tim) hoặc có quá nhiều dịch xuất tơ huyết khó tái hấp thu, khi đó quá trình sửa chữa sẽ tạo ra mô sợi thay thế cho mô hoại tử gọi là hiện tượng hóa sẹo.

Áp-xe hóa: xảy ra khi tác nhân gây tổn thương là các vi khuẩn sinh mủ và mô bị tổn thương nhiều. Mô hoại tử hoá lỏng tạo thành ổ áp-xe.

Chuyển thành viêm mãn: nếu phản ứng viêm cấp không loại trừ được tác nhân gây tổn thương.

Hình 18: Hướng diễn tiến của viêm cấp

Chất trung gian hóa học

Khi tế bào và mô đã bị tổn thương, dù do bất kỳ nguyên nhân gì, cũng sẽ có sự giải phóng các chất trung gian hóa học; chính tác động của chúng đã tạo ra các biến đổi mô học của viêm cấp cũng như một số biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng khác thường gặp như sốt, mệt, chán ăn, tăng số lượng bạch cầu trong máu…

Các chất trung gian hóa học có nguồn gốc từ tế bào hoặc từ huyết tương:

Tế bào: các tế bào của mô tổn thương, tế bào nội mô, các bạch cầu, tiểu cầu, mastô bào, đại thực bào là nguồn gốc của nhiều chất trung gian hóa học quan trọng; các chất này hoặc đã có sẵn trong tế bào (thí dụ: histamin trong mastô bào) hoặc vừa mới được tổng hợp khi có phản ứng viêm (thí dụ: leukotrien, prostaglandin, thromboxane từ các phân tử phospholipid màng) (Hình 19, 20).

Hình 19: Các mastô bào luôn có sẵn quanh mạch máu

Hình 20 : Các chất trung gian hoá học được tổng hợp từ phospholipid màng

Huyết tương: nhiều chất trung gian hóa học khác nhau được hình thành do sự hoạt hóa và tác động lẫn nhau giữa 4 hệ thống enzym trong huyết tương là hệ thống đông máu, hệ thống kinin và hệ thống tiêu fibrin và hệ thống bổ thể. (Hình 21)

Hình 21: Chất trung gian hoá học do sự hoạt hoá của 4 hệ thống enzym trong huyết tương

Bảng sau đây tóm tắt nguồn gốc và tác dụng của 1 số chất trung gian hóa học chính trong phản ứng viêm cấp.

Bảng 2: Nguồn gốc và tác dụng của 1 số chất trung gian hóa học chính trong viêm cấp   

Chất TGHH	Nguồn gốc	Tác dụng
		Tăng TTTM	Hoá ứng động	Khác
Histamin, seretonin	Mastô bào, TC	+	–
Prostaglandin	BC, TC, TBNM, Mastô bào	Tăng tác động các TGHH khác	–	Giãn mạch, sốt, đau
Leukotrien	BC	+/-	+/-	BC tụ vách
Yếu tố hoạt hoá TC (PAF)	BC, Mastô bào	+	+	BC tụ vách, xuyên mạch
Interleukin, Yếu tố gây hoại tử u	ĐTB, TBNM	–	+	Sốt, đau
Oxid nitric	ĐTB, TBNM			Giãn mạch
HT. Bổ thể: C3a C5a	HUYẾT TƯƠNG	+ +	– +	Opsonin C3b BC tụ vách
HT. Kinin:      Bradykinin		+	–	Đau
HT đông máu: Thrombin, fibrinopeptid		+	+
HT tiêu fibrin: Sản phẩm giáng hoá tù fibrin		+

Chú thích: BC: bạch cầu; ĐTB: đại thực bào; TC: tiểu cầu; TBNM: tế bào nội mô.

Viêm mãn tính

Là phản ứng viêm kéo dài nhiều tuần, nhiều tháng, nhiều năm.

Viêm mãn có thể phát triển tiếp sau 1 viêm cấp, khi mà tác nhân gây tổn thương vẫn còn tồn tại chưa bị tiêu diệt; viêm mãn cũng có thể xuất hiện ngay từ đầu, trong trường hợp này, nó thường có khởi đầu ngấm ngầm, âm ỉ, không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt. (hình 22)

Hình 22: Ổ viêm loét da mãn tính trên mắt cá chân

Nguyên nhân của viêm mãn cơ bản cũng là các nguyên nhân gây viêm cấp; điểm khác biệt là tác nhân gây tổn thương vẫn còn tồn tại hoặc có rối loạn trong quá trình sửa chữa nên phản ứng viêm bị kéo dài.

Viêm mãn có hai đặc điểm mô học chính:

Thấm nhập tế bào đơn nhân.

Tăng sinh mô liên kết – mạch máu.

Thấm nhập tế bào đơn nhân

Bao gồm các đại thực bào, tương bào, limphô bào; trong 1 số viêm mãn do ký sinh trùng thì có thêm các BCĐN ái toan; các tế bào này hoạt động tương tác với nhau nhằm tiêu hủy các tác nhân gây tổn thương. (Hình 23)

Hình 23: Viêm vòi trứng mãn, mô đệm thấm nhập limphô bào, tương bào và đại thực bào (mũi tên)

Đại thực bào (ĐTB): là thành phần tế bào trụ cột trong phản ứng viêm mãn, vì chính nó là nguồn gốc của nhiều chất trung gian hóa học (Interleukin, TNF, oxid nitric, các yếu tố tăng trưởng như PGDF, FGF, TGF bêta) có khả năng tác động lên hoạt động của nhiều loại tế bào khác như limphô bào, nguyên bào sợi, tế bào nội mô; mặt khác 1 số chất do ĐTB sản xuất lại tỏ ra độc hại đối với tế bào và mô (sản phẩm chuyển hóa của oxy, protease), có thể làm mô bị phá hủy thêm 1 cách đáng kể nếu chúng thoát được ra ngoài.

Có 3 cơ chế làm cho ĐTB được tập trung đông đảo tại ổ viêm mãn (Hình 24):

Các mônô bào tiếp tục được thu hút từ lòng mạch vào ổ viêm để chuyển thành ĐTB dưới tác động của yếu tố hóa ứng động phóng thích từ các ĐTB và limphô bào trong ổ viêm, thí dụ như TNF alpha, interleukin-8.

Tăng sinh tại chỗ của các ĐTB: ĐTB tiến hành phân bào tạo ra nhiều ĐTB mới.

Ức chế sự di chuyển của ĐTB ra khỏi ổ viêm dưới tác động của yếu tố ức chế di chuyển (MIF) do limphô bào sản xuất.

Hình 24: Cơ chế tập trung đại thực bào tại ổ viêm mãn

Limphô bào: limphô bào các loại (B,T) được huy động đến ổ viêm để thực hiện các đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào nhằm tiêu hủy tác nhân gây viêm.

Tương bào: sản xuất các kháng thể đặc hiệu chống lại các kháng nguyên có trong các tác nhân gây viêm.

Tăng sinh mô liên kết – mạch máu

Nhằm sửa chữa các tổn thương gây ra bởi các tác nhân gây viêm cũng như bởi chính hoạt động của các ĐTB. (Hình 25)

Hình 25: Tăng sinh mô liên kết và mạch máu. Mạch máu tân sinh có tế bào nội mô lớn

Tăng sinh mạch máu: dưới tác động của các yếu tố tạo mạch như FGF* do ĐTB sản xuất, các mạch máu có sẵn sẽ phân nhánh tạo ra các mạch máu mới trong vùng tổn thương gọi là các mạch máu tân sinh. Đặc điểm của mạch máu tân sinh là tế bào nội mô của nó lớn hơn bình thường và đôi khi có hình ảnh phân bào (hình 26).

Hình 26: Cơ chế tăng sinh mạch máu

Tăng sinh mô liên kết: dưới tác động của các yếu tố tăng trưởng do ĐTB sản xuất như PDGF, TGF bêta; các tế bào trung mô được huy động đến vùng tổn thương, biệt hóa thành nguyên bào sợi, tiến hành phân bào và tổng hợp các sợi collagen cũng như các thành phần khác của chất căn bản liên kết như proteoglycan, fibronectin.

Chú  thích:  PDGF (platelet  derived  growth  factor):  yếu tố  tăng trưởng từ  tiểu cầu;  FGF (fibroblast growth factor): yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi; TGF bêta (transforming growth factor): yếu tố tăng trưởng chuyển dạng bêta; MIF (migration inhibiting factor): yếu tố ức chế di chuyển; TNF alpha (tumor necrosis factor): yếu tố gây hoại tử u alpha.

Viêm hạt

Là 1 dạng đặc biệt của viêm mãn, xảy ra khi tác nhân gây viêm thuộc loại khó tiêu hủy được. Các tác nhân đó có thể là:

Vi khuẩn: Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, Treponema pallidum

Ký sinh trùng: Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, v.v.

Nấm: Cryptococcus neoformans

Chất hóa học: silic, bột talc, tinh thể urate

Chỉ phẫu thuật

Chưa rõ tác nhân gây tổn thương: bệnh sarcoidosis.

Đặc điểm mô học của viêm hạt là sự hình thành các u hạt (granuloma) có đường kính

Hình 27 : U hạt lao gồm tập hợp tế bào dạng biểu mô (2), đại bào Langhans (3), chất hoại tử bã đậu (1) và viền limphô bào và tương bào (4) (A); Ở độ phóng đại lớn hơn cho thấy rõ các tế bào dạng biểu mô (B)

Các tế bào dạng biểu mô có nhân hình bầu dục, bào tương sáng. Trong vùng ngoại vi của u hạt, các tế bào dạng biểu mô thường hòa nhập thành các tế bào khổng lồ đường kính 40 – 50 micromét, có thể chứa đến 50 nhân; các nhân này được phân bố trong vùng ngoại vi của tế bào (đại bào Langhans) hoặc rải rác trong bào tương (đại bào ăn dị vật) (Hình 28). Tùy theo tác nhân gây viêm, vùng trung tâm u hạt có thể chứa chất hoại tử. Đối với u hạt đã có lâu, có thêm mô liên kết gồm các nguyên bào sợi và sợi collagen bao quanh.

Hình 28: Đại bào Langhans (A) và đại bào ăn dị vật (bột Talc) (B)

Cơ chế hình thành u hạt và diễn tiến của u hạt có thể khác nhau tùy theo tác nhân gây viêm nhưng luôn luôn có 2 yếu tố:

Tính chất khó tiêu hủy của tác nhân gây viêm.

Sự khởi phát đáp ứng miễn dịch kiểu quá mẫn qua trung gian tế bào (quá mẫn týp IV) chống lại tác nhân này.

Để minh họa, chúng ta khảo sát sự hình thành và diễn tiến của u hạt trong viêm lao, là 1 dạng viêm hạt điển hình thường gặp.

Vi khuẩn lao thuộc loại khó tiêu hủy không phải do chứa nhiều độc tố mà là do cấu tạo vỏ bao của  vi  khuẩn  có  chứa  một  số thành phần như yếu tố dây (cord factor) có bản chất là một  loại glycolipid, Lipoarabinomannan (LAM)  là  một  loại polysaccharid phức, có khả năng ức chế sự hòa nhập giữa túi thực bào với tiêu thể; nhờ vậy vi khuẩn lao bị thực bào vẫn có thể tiếp tục sống và sinh sản  bên  trong  ĐTB.

Kết  quả  là ĐTB bị tan vỡ; vi khuẩn lao được giải phóng và quá trình trên lại tiếp tục với các ĐTB khác.

Hinh 29: Sự hình thành nang lao

Sau 2 – 3 tuần, rốt cuộc cũng có một số đại thực bào phân hủy được vi khuẩn lao để trình diện kháng nguyên lên bề mặt. Sự tương tác giữa các ĐTB có mang kháng nguyên của vi khuẩn lao với limphô bào T sẽ khởi phát đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (quá mẫn týp IV); kết quả hình thành các limphô bào T hoạt hóa gồm tế bào T hỗ trợ CD4+ và tế bào T ức chế CD8+ (còn gọi là T gây độc tế bào).

Tế bào T hỗ trợ CD4+ được hoạt hoá sẽ sản xuất nhiều chất trung gian hóa học như:

Yếu tố hoại tử u alpha (TNF alpha) tác động lên tế bào nội mô mạch máu, tạo điều kiện cho sự thấm nhập nhiều hơn nữa các mônô bào và limphô bào từ trong lòng mạch máu vào vùng tổn thương,

Interferon gamma làm tăng khả năng thực bào và tiêu hủy vi khuẩn của các ĐTB, đồng thời làm chuyển dạng ĐTB thành tế bào dạng biểu mô; các tế bào dạng biểu mô hoà nhập lại thành đại bào Langhans.

Kết quả u hạt lao được hình thành, còn gọi là nang lao, giúp kìm giữ vi khuẩn lao lại không cho phát tán đi nơi khác. (Hình 29)

Mặt khác, các ĐTB đã được hoạt hoá bởi các tế bào T hỗ trợ, sẽ tăng sản xuất các yếu tố tăng trưởng như TGF bêta, PDGF có tác dụng kích thích sự tăng sinh mô liên kết, gây hóa sợi dần dần vùng mô tổn thương.

Tế bào T ức chế CD8+ tiêu hủy các ĐTB có mang vi khuẩn lao cùng với tác động trực tiếp của vi khuẩn lao làm chết các ĐTB, sẽ tạo ra chất hoại tử bã đậu ở trung tâm của nang lao.

Nang lao có chứa chất hoại tử bã đậu ở giữa được gọi là nang bã đậu. Nhiều nang bã đậu có thể hợp nhất với nhau thành 1 khối lớn; nếu chất bã đậu thoát hết ra ngoài thì chỉ còn lại 1 hốc gọi là hang lao.

Khi phản ứng viêm hạt đã khống chế đuợc vi khuẩn lao, u hạt sẽ chuyển thành 1 sẹo xơ ngấm vôi do sự tăng sinh mô liên kết và lắng đọng calci trong chất hoại tử bã đậu.

Quá trình sửa chữa (repair)

Nhằm phục hồi lại cấu trúc mô đã bị thương tổn, phân biệt 2 hình thức:

Tái tạo (regeneration)

Là hoạt động thay thế các tế bào đã bị phá hủy bằng các tế bào cùng loại. Hoạt động tái tạo chỉ có thể phục hồi được tình trạng cấu trúc mô như cũ với 3 điều kiện:

Mức độ hoại tử của mô không quá lớn.

Khung liên kết mạch máu của mô còn nguyên vẹn.

Bản thân tế bào cần tái tạo có khả năng phân bào.

Thí dụ: tế bào gan có khả năng phân bào. Nếu gan bị hoại tử ít, khung liên kết mạch máu nâng đỡ mô gan còn nguyên vẹn, sự tăng sinh tế bào gan sẽ phục hồi được cấu trúc tiểu thùy gan bình thường. Trái lại, nếu gan bị hoại tử nhiều và khung liên kết đã bị phá hủy như trong bệnh viêm gan mãn do virus hay do rượu, sự tái tạo chỉ tạo ra các đám tế bào gan ngăn cách nhau bởi mô xơ gọi là các tiểu thùy giả, không phải là cấu trúc tiểu thùy gan bình thường. (Hình 30)

Hình 30: Ở mức độ hoại tử nhẹ, tế bào gan tăng hoạt động phân bào (mũi tên) để phục hồi cấu trúc tiểu thuỳ bình thường (A); Khi hoại tử nhiều, sự tái tạo tế bào gan chỉ tạo ra các tiểu thùy giả (B).

Tế bào cơ tim, tế bào thần kinh không còn khả năng phân bào do đó nếu mô cơ tim và mô thần kinh bị hoại tử thì chỉ có thể sửa chữa bằng hình thức hóa sẹo.

Hóa sẹo (scarring)

Là sự thay thế mô bị hoại tử bằng mô liên kết, xảy ra khi tổn thương gây mất chất quá nhiều, hoặc khi tổn thương xảy ra ở những mô mà tế bào không còn khả năng phân bào. Diễn tiến của hoá sẹo gồm 3 giai đoạn:

Thành lập mô hạt (granulation tissue):

Là sự tăng sinh mô liên kết mạch máu trong vùng mô tổn thương; kết quả hình thành 1 mô hạt mầu đỏ, mềm, bề mặt lổn nhổn và dễ chảy máu khi đụng đến. (Hình 31)

Trong các tổn thương da, sự thành lập mô hạt thái quá sẽ tạo ra 1 u giả gọi là u hạt chùm, lồi trên mặt da (exuberant granulation). (Hình 32)

Hóa sợi (fibrosis):

Mô hạt được chuyển thành mô liên kết sợi do các nguyên bào sợi gia tăng tổng hợp các sợi collagen. Kích thước mô sợi này sẽ được giảm bớt nhờ hoạt động của các nguyên bào sợi-cơ (myofibroblast).

Sự tổng hợp quá đáng sợi collagen sẽ tạo ra các sẹo lồi (keloid) còn hoạt động quá mức của nguyên bào sợi-cơ sẽ tạo ra các sẹo co kéo. (Hình 33)

Hoá xơ (sclerosis):

Các mạch máu cũng như các nguyên bào sợi dần dần teo lại và biến mất do bị chèn ép bởi các sợi collagen, kết quả mô sợi biến thành mô xơ. (Hình 34).

Hình 31: Đại thể và vi thể của mô hạt

Hình 32: U hạt chùm, đại thể và vi thể

Hình 33: Sẹo lồi và sẹo co kéo

Hình 34: Vi thể của giai đoạn hóa sợi (A) và hóa xơ (B)