Phác đồ chẩn đoán và điều trị viêm gan virut b mạn tính

Bành Vũ Điền

Đại cương:

Viêm gan B là nguyên nhân phổ biến của bệnh gan cấp, mạn và ung thư gan trên thế giới, tòan cầu có khỏang 400 triệu người nhiễm mạn tính vi rút viêm gan B. Riêng Việt nam có tỷ lệ nhiễm HBsAg dương tính vào khỏang 15-20%. Tác nhân gây bệnh do vi rút viêm gan B (HBV), sau khi nhiễm HBV có thể dẩn đến viêm gan cấp hoặc mạn. Viêm gan cấp có triệu chứng khoảng 30-40% các trường hợp nhưng có thể gây bệnh cảnh nghiêm trọng, kéo dài hoặc gây tử vong, ở người lớn khi mắc bệnh viêm gan vi rút B có khoảng 3-10% diễn tiến sang mạn tính nhưng tỷ lệ này cao ở trẻ em (20-30%) và đặc biệt là trẻ sơ sinh tỷ lệ này rất cao (> 90%). Viêm gan B mạn thường không có triệu chứng, nhẹ nhưng kéo dài nhiều năm, có thể đưa đến xơ gan và ung thư gan. 

Nguyên nhân: 

Từ năm 1965 Blumberg và CTV của ông tại Philadelphia đã tìm thấy kháng thể của một bệnh nhân bệnh huyết hữu đuợc truyền máu nhiều lần có phản ứng với kháng nguyên trong cùng một mẫu máu có nguồn gốc từ Châu Úc, sau đó kháng nguyên này được tìm thấy ở những bệnh nhân viêm gan vi rút, do được phát hiện từ mẫu huyết thanh có nguồn gốc từ Châu Úc nên kháng nguyên này được đặt tên là kháng nguyên Úc Châu, hiện nay kháng nguyên này được gọi là kháng nguyên bề mặt viêm gan B (hepatitis B surface antigen:HBsAg).

Phần DNA của vi rút có cấu trúc xoắn chuổi đôi gồm 3200 nucleotide. Phần lõi chứa đựng kháng nguyên lõi (core antigen) và kháng nguyên e (HBeAg).

Phụ loại của hbsag

Những thành phần của kháng nguyên bề mặt HBsAg có tính kháng nguyên phức tạp, các kháng nguyên bề mặt có nhóm định kháng nguyên chung là ” a” và các nhóm định kháng nguyên phụ khác bao gồm : d, y, w, r.

Chẩn đóan:

Chẩn đoán huyết thanh học.

HBsAg có trong máu khoảng 6 tuần sau khi nhiễm bệnh và mất khoảng 3 tháng sau. Nếu HBsAg còn tồn tại > 6 tháng, có khả năng bệnh nhân trở thành người mang mầm bệnh mạn tính hoặc trở thành viêm gan B mạn.

Anti-HBs xuất hiện trễ, 3 tháng sau nhiễm bệnh và tồn tại kéo dài với ý nghĩa đã được miễn dịch hoặc bệnh đã khỏi. Nồng độ kháng thể Anti-HBs hiếm khi cao và có khoảng 1015% bệnh nhân sau khi bị viêm gan B cấp không có Anti-HBs xuất hiện.Trước đây kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) và kháng thể Anti-HBs được cho là xuất hiện biệt lập, tuy nhiên có một phần ba các trường hợp người mang mầm bệnh có cùng đồng thời kháng nguyên HBsAg và kháng thể Anti-HBs, cơ chế việc có cùng đồng thời HBsAg và Anti-HBs chưa rõ nhưng có sự tham gia của việc nhiễm đồng thời các phụ loại (sub-types) khác nhau của kháng nguyên viêm gan B (HBsAg).

HBeAg vi rút đang đuợc tổng hợp và mang tính lây nhiễm cao. Kháng nguyên e (HBeAg) xuất hiện thoáng qua trong giai đoạn cấp, HBeAg xuất hiện trong máu ngắn hơn HBsAg. Nếu kháng nguyên e (HBeAg) còn tồn tại > 10 tuần có khả năng bệnh chuyển qua giai đoạn mạn.

Anti-HBe chỉ điểm giai đoạn nhiễm đã giãm, Anti-HBe xuất hiện bệnh nhân nhiều khả năng sẻ hồi phục hoàn toàn.

HBcAg không tìm thấy trong máu nhưng kháng thể của HBcAg có thể xuất hiện trong máu.Với nồng độ cao Anti-HBc IgM xuất hiện trong máu bệnh diễn tiến cấp tính.

HBV DNA

Theo dỏi tái nhiễm viêm gan B ở những bệnh nhân được ghép gan.

Đánh giá hiệu quả điều trị phát đồ kháng vi rút dựa vào nồng độ vi rút và vấn đề xuất hiện chủng đột biến.

Những trường hợp bệnh gan cấp tính hoặc mạn tính và luôn cả ung thư gan khi có HBsAg âm tính.

Xét nghiệm:

Marker HBV	Kháng thể HBV
HBV DNA HBsAg HBeAg	Anti HBc Anti HBs Anti HBe

HBV DNA: để xác định chỉ định điều trị và theo dõi đáp ứng điều trị

Đơn vị tính IU/ml: I IU/ml=5,2 copies ( hệ số chuyển đỗi tùy theo loại xét nghiệm:

Nếu của Roche hệ số: I IU/ml=5,82 copies/ml)

Xét nghiệm kháng thể với vi rút viêm gan B
Anti HBs	Bệnh hồi phục, đã được miễn dịch Có đáp ứng với chủng ngừa
Anti HBe	Tình trạng sao chép đã giãm
Anti HBc-IgM	Dấu ấn nhiễm trùng cấp hay mới nhiễm
Anti HBc-IgG	Đang nhiễm hoặc nhiễm trùng cũ

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN:  

Viêm gan B mạn tính với HBeAg dương tính. Hình thái lâm sàng thường gặp có HBeAg dương tính, HBV DNA tăng. Dự hậu phụ thuộc bệnh nhân ở giai đoạn hoạt động miễn dịch ( men gan tăng, có biểu hiện viêm gan mạn trên sinh thiết gan ) hoặc đang ở giai đoạn dung nạp miễn dịch ( men gan bình thường, không có biểu hiện hoặc có ít biểu hiện viêm gan mạn trên sinh thiết).

Viêm gan B mạn tính với HBeAg âm tính. Có HBeAg âm tính, nhưng HBV DNA và men gan tăng.

Người mang HBsAg mạn tính không hoạt động. Điễn hình với Anti HBe dương tính, men gan bình thường, HBV DNA âm tính. Sao chép siêu vi rất thấp ở những đối tượng này. Thường có tiên lượng tốt và nguy cơ thấp cho diễn biến bệnh nặng hơn thỉnh thoảng cũng có trường hợp tái hoạt động xảy ra.

 

Tiêu chuẩn chẩn đoán các giai đoạn nhiễm mạn tính (nih, 2006)

		Đối tượng điều trị
	Dung nạp miễn dịch	Viêm gan B mạn HBeAg +	Viêm gan B mạn HBeAg –	Người mang trùng không hoạt động
Lứa tuổi	Trẻ     em hoặc   người trưởng thành mắc phải thời kỳ chu sinh	Trẻ em & trưởng thành	Trẻ em & trưởng thành	Người trưởng thành
HBsAg	+	+ > 6 tháng	+ > 6 tháng	+
HBeAg	+	+	–	–
Anti HBe	–	Chuyển đảo huyết thanh tự nhiên thường gặp	+	+
ALT	Bình thường lâu dài	Bình thường hay thỉnh thoảng có tăng  1-2 X ULN (nhẹ) 2-5 X ULN (trung bình) 5-20 X ULN (đáng kễ > 20 X ULN (nặng)	Bình thường hay thỉnh thoảng có tăng 1-2 X ULN (nhẹ) 2-5 X ULN (trung bình) 5-20 X ULN (đáng kễ > 20 X ULN (nặng)	Bình thường lâu dài

Lok ASF, McMahon Bj. Hepatology.2001:1225-1241; cập nhật 2006

Điều trị:

Mục đích điều trị:

Ức chế lâu dài và bền vững sự sao chép của vi rút viêm gan B, mục tiêu tối hậu là thanh lọc được HBsAg.

Điều trị đặc hiệu

Viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính ( chủng hoang dại)

 

Viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính ( chủng đột biến )

Theo dõi và tái khám:

Những yêu cầu theo dỏi trong thực hành lâm sàng

Bệnh nhân có HBeAg dương tính, với men gan cao gấp 2 lần bình thường được khuyến cáo điều trị, với những bệnh nhân này mà có men gan bình thuờng nên được theo dỏi và chỉ điều trị khi có men gan tăng.

Điều trị nên khởi sự sớm ở những bệnh nhân HBeAg dương tính có triệu chứng lâm sàng hoặc những cơn bột phát vàng da hoặc nếu có những bằng chứng mất bù.

Điều trị được khuyến cáo khi có HBeAg âm tính: Anti HBe dương tính, có HBV DNA > 10⁴ copies/ml, men gan tăng cao gấp hai lần bình thường ở những người mang HBsAg mạn tính.

Không có chỉ định điều trị cho những người mang HBeAg âm tính có men gan bình thường; người mang HBsAg không hoạt động nên được theo dỏi vì sự tái hoạt động sao chép siêu vi có thể xảy ra và lúc này có chỉ định điều trị.

Khi dự định điều trị cho những bệnh nhân có men gan bình thường hoặc men gan tăng nhẹ, sinh thiết gan nên được thực hiện và điều trị chỉ được khuyến cáo nếu có tình trạng viêm trung bình/nghiêm trọng hoặc tình trạng xơ hoá đáng kể, hoặc nếu có chứng cứ đợt bột phát viêm gan tái phát.

ƯU & KHUYẾT ĐIỂM : Lamivudine, Interferon, Adefovir, Entecavir, Tenofovir:

	Interferon	Lamivudine	Adefovir	Entecavir	Tenofovir
Ưu điểm	Thời gian điều trị  ngắn 4-6 tháng. Đáp ứng bền vững sau điều trị.  Không có đột biến kháng thuốc	Qua đường uống Ít tác dụng phụ Ít lợi trong xơ gan mất bù Hiệu quả nhanh trên men gan và HBV DNA Ít lợi sau ghép gan	Qua đường uống    Hiệu quả với chủng  kháng LAM Tỷ lệ đột biến kháng  thuốc thấp 3% năm thứ hai 6% năm thứ ba	Qua đường uống Hiệu quả với chủng kháng LAM	Qua đường uống
Khuyết điểm:	Phải dùng qua đường tiêm Có nhiều tác dụng phụ	Thời gian điều trị kéo dài Nguy cơ kháng thuốc cao tăng theo thời gian: 4% cho năm thứ ba 70% trong năm thứ năm	Thời gian điều trị kéo dài. Độc cho thận khi điều trị lâu dài	Thời gian điều trị kéo dài. Chưa có thông tin	Thời gian điều trị kéo dài. Chưa có thông tin

Chú ý : 

Để tránh đề kháng nên dùng phối hợp ngay từ đầu ( 3TC+ ADE).

Trường hợp đã có đề kháng với 3TC có thể dùng Entecavir liều 2 viên/ngày (hàm lượng 0,5mg/viên) hoặc Tenofovir 1 viên/ngày (hàm lượng 300 mg/viên).

Điều trị viêm gan siêu vi b mạn với interferon

Đánh giá ban đầu:

Men gan tăng , chú ý ALT

HBsAg + , HBeAg + ,  HBV DNA+

Sinh thiết gan ( nếu được )

Tham vấn về những tác dụng và hiệu quả đạt được

Không có chống chỉ định với Interferon

Khởi sự điều trị

Interferon alpha TDD liều 5 M đv 3 lần / tuần trong 4-6 tháng

Theo dỏi trong thời gian điều trị

Mỗi 2-4 tuần

Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng

ALT, AST, bilirubin, albumin

CTM, TC

Ở tháng thứ 2 và tháng thứ 4:

HBeAg, HBsAg, TQ, TSH

Theo dỏi sau điều trị

Mỗi 2-3 tháng

Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng

ALT, AST, bilirubin, albumin

CTM, TC

Ở tháng thứ 6

HBeAg, HBsAg, TQ, TSH

Tài liệu tham khảo:

Schiff’s. Hepatitis B. Diseases of the Liver. Tenth Edition.2007,pp 745-766.

Graham R. Foster and K. Viral Liver Diseases. First Edition 2010.

Mario Rizzetto, Alfredo Alberti. Hepatitis B. Textbook of Hepatology from Basic Science to Clinical Practice. Third Edition 2007. pp 821-865.

Mario Rizzetto, Alfredo Alberti. Hepatitis B. Textbook of Hepatology from Basic Science to Clinical Practice. Third Edition 2007. pp 821-865.

Howard C. Thomas. Hepatitis B virus. Viral Hepatitis. Third Edition 2005.pp 149370.

Robert Perrilo. Hepatitis B. Gastrointestinal and Liver Diseases. 8th Edition 2006. pp 1647-1668.

Guidelines AASLD, EASL, APASL.