Cho đến nay, nói đến kí sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc là nói đến P.falciparum kháng thuốc sốt rét. Kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc đã xảy ra ở mọi vùng sốt rét trên thế giới và là một trong những khó khăn kĩ thuật lớn nhất ảnh hưởng đến các chương trình phòng chống sốt rét toàn cầu. Tuy nhiên tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc có sự biến đổi theo thời gian và không gian do sự phân bố của các loài kí sinh trùng sốt rét và khả năng phòng chống ở mỗi thời điểm, khu vực khác nhau. Tác giả Gilles cho rằng: ở các vùng nhiệt đới tỉ lệ P.falciparum chiếm ưu thế, còn các vùng ôn đới thì P.vivax chiếm ưu thế.
Ở Việt Nam P.falciparum chiếm khoảng 80%. P.vivax chiếm khoảng 15 – 20%. P.malariae chiếm khoảng 1%. Tuy nhiên mỗi vùng tùy theo đặc điểm sinh cảnh, khí hậu và biện pháp PCSR sẽ có tỉ lệ khác nhau. Theo báo cáo của Viện Sốt rét – KST – CT Trung ương (2000), trong giai đoạn hiện nay ở khu vực miền Trung – Tây Nguyên tỉ lệ P.falciparum và tỉ lệ KSTSR/lam xét nghiệm cao nhất cả nước và cũng là nơi tình hình KSTSR kháng thuốc diễn ra phức tạp nhất.
Lịch sử kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc.
Sự xuất hiện KSTSR kháng thuốc có mối liên quan chặt chẽ với quá trình phát triển thuốc điều trị sốt rét. Tác giả Peters đã tóm tắt lịch sử phát triển thuốc sốt rét cùng với sự xuất hiện KSTSR kháng thuốc và nhận thấy hoặc nhanh hay chậm kí sinh trùng cũng tự thay đổi để thích nghi rồi kháng lại các thuốc tác dụng lên nó.
Lịch sử phát triển thuốc sốt rét với sự xuất hiện KSTSR kháng thuốc (dựa theo Peters)
|
Tên thuốc |
Năm sử dụng |
Năm xuất hiện kháng thuốc |
||
|
invitro |
invivo |
Quốc gia |
||
|
Quinine |
1630 |
1921 |
1910 |
Brazil |
|
Chloroquine |
1945 |
1956 |
1960 |
Colombia |
|
Amodiaquine |
1947 |
1957 |
1961 |
Brazil |
|
Proguanil |
1948 |
1949 |
1949 |
Brazil |
|
Pyrimethamine |
1951 |
1951 |
1952 |
Gambia |
|
Primaquine |
1951 |
1961 |
1963 |
– |
|
Fansidar |
1964 |
1968 |
1980 |
Thái Lan |
|
Mefloquin |
1972 |
1977 |
1982 |
Thái Lan |
|
Artemisinine |
1972 |
1985 |
Chưa xác định |
– |
Tình hình P.falciparum kháng chloroquine trở nên vô cùng nghiêm trọng cả về phạm vi và mức độ, đòi hỏi phải đề ra đối sách chống kháng cho phù hợp với từng quốc gia và khu vực.
Đã có thông báo về P.vivax kháng hoặc giảm hiệu lực điều trị với primaquine ở một số khu vực trên thế giới từ một vài dòng (strains) thể phân liệt trong gan đã có kháng một phần và được nhận định ở Đông Nam Á: 17% ở Thái Lan, 30% ở Papua New Guinea; ở Amazon Basine, Trung Mĩ, Somalia (43% trong quân đội Mĩ). Nhưng đến nay chưa có thông báo chính thức về P.vivax kháng chloroquine, một loại thuốc vẫn được coi là số một trong điều trị P.vivax .
Việt Nam là một trong những nước được ghi nhận có sự kháng thuốc sớm trên thế giới. Năm 1963, P.falciparum kháng chloroquine lần đầu tiên được phát hiện ở Nha Trang. Cho đến nay tình hình P.falciparum kháng chloroquine và hầu hết các thuốc sốt rét khác (trừ artemisinine và các dẫn chất) diễn biến hết sức phức tạp về phạm vi và mức độ ngày một tăng theo thời gian.
Nghiên cứu giải quyết kstsr kháng thuốc.
Trên thế giới:
Năm 1965, WHO đã đưa ra định nghĩa về KSTSR kháng thuốc. Năm 1967, đưa ra một hệ thống phân loại các mức độ kháng thuốc của KSTSR và đưa ra thử nghiệm đánh giá KSTSR kháng thuốc.
Ngay sau khi xác định P.falciparum kháng chloroquine, người ta cùng đồng thời xác định hiệu lực các loại thuốc hiện có cho thấy P.falciparum kháng chloroquine thì có thể kháng một số thuốc khác nữa. Do đó từ năm 1966, đã nghiên cứu phối hợp thuốc điều trị chống kháng là dùng sulfadoxine kết hợp với pyrimethamine (fansidar). Kết hợp thuốc ngày càng được dùng rộng rãi và trong một thời gian dài đã đem lại những hiệu quả đáng kể.
Cuối những năm 1980, P.falciparum kháng thuốc phát triển nhanh cả về phạm vi và mức độ, không những với các thuốc nhóm 4 – aminoquinoleine, mà còn với nhiều loại thuốc chống sốt rét khác ở 40 nước trên thế giới. Kháng thuốc ở mức độ khác nhau đối với quinine, thậm chí một số công thức phối hợp điều trị cũng giảm hiệu lực rõ rệt, nhất là phức hợp thuốc thường dùng là sulfadoxine/ pyrimethamine (fansidar). Năm 1982, Surin đánh giá độ nhạy cảm của 5 phác đồ thuốc ở Thái Lan, đã xác định tỉ lệ RII/RIII của sulfadoxine/pyrimethamine là 14% và đã thông báo sự thất bại của fansidar 85% (đa số ở mức độ RII).
Để khắc phục tình trạng đa kháng và sự lan tràn của P.falciparum, một loạt thuốc mới thử nghiệm thành công trên lâm sàng chính thức lần lượt được đưa vào sử dụng: mefloquine, artemisinine, halofantrine… bước đầu tỏ ra có hiệu quả điều trị chống kháng tốt. Tuy nhiên, tính nhạy cảm đối với các thuốc chống sốt rét thay đổi nhiều theo từng địa dư, và ngay cả ở một số vùng sự kháng thuốc phát triển nhanh đến nỗi các khuyến cáo liên quan đến điều trị và dự phòng vẫn phải thường xuyên xem xét lại. Điển hình là thuốc mới tổng hợp mefloquine điều trị P.falciparum kháng thuốc một liều duy nhất (single dose) có tác dụng nhanh và không gây phản ứng bất lợi, tỉ lệ khỏi bệnh đến 98%. Nhưng hiện nay đã phát hiện P.falciparum kháng mefloquine ở nhiều nơi trên thế giới, ngay từ năm 1982, những ca kháng mefloquine đầu tiên đã được thông báo ở Thái Lan, Đông Phi, Indonesia… Thậm chí một phức hợp khác của mefloquine gồm mefloquine/ sulfadoxine/pyrimethamine (fansimef) cũng đang có nguy cơ tương tự. Năm 1986, WHO khuyến cáo không dùng fansimef điều trị ở những vùng đã xác định có kháng cao với sulfadoxine/pyrimethamine để tránh sự phát triển kháng của P.falciparum với phức hợp thuốc này.
Cùng với các thuốc tổng hợp mới, một hoạt chất của cây Thanh Hao (Artemisia annua L.) là artemisinine và các dẫn chất (artesunate, artemether, arteether…) có hiệu quả tích cực trong điều trị sớm KSTSR, nhưng nếu dùng đơn thuần thì tỉ lệ tái phát còn cao, cần phải phối hợp với thuốc chống sốt rét khác.
Ở việt nam:
Sau khi P.falciparum kháng chloroquine được phát hiện ở Việt Nam lần đầu tại Nha Trang từ 1961 (Power và Alving,1963), tiếp theo ở một số điểm khác thuộc miền Nam, miền Nam Trung Bộ, Tây Nguyên, biên giới Việt Lào – đường Hồ Chí Minh (Bùi Đại, Vũ Văn Phong, Võ An Dậu, 1965 – 1966)… Ngay khi mới phát hiện được những ổ kháng thuốc, chương trình tiêu diệt sốt rét đề ra những giải pháp phù hợp với từng giai đoạn:
Giai đoạn1968 – 1979:
Đánh giá sự đáp ứng của P.falciparum với chloroquine bằng thử nghiệm in vivo tại 30 điểm trong toàn quốc cho thấy nơi có mức độ kháng thấp nhất là 13%, và cao nhất là 93%. Trên in vitro ở 11 điểm thấy nơi có mức độ kháng thấp nhất là 18,18% và đa số có tỉ lệ kháng là 100%.
Từ những nghiên cứu in vivo, in vitro và các phác đồ nghiên cứu trên trẻ em tại Bệnh viện T 64 (1975) đã tìm ra các phác đồ có hiệu quả nhất cho điều trị
P.falciparum kháng thuốc là: (1) fansidar; (2) quinine + fansidar; (3) quinine + daraprim + kelfizina.
Những phác đồ trên đã được kiểm chứng trong các thí điểm nghiên cứu Đồng
Xoài (Bình Phước), huyện Vân Canh (Bình Định) và huyện Lắc (Đắc Lắc) thấy P.falciparum đáp ứng một cách rõ rệt.
Giai đoạn 1980 – 1986:
Đã đánh giá tỉ lệ P.falciparum kháng chloroquine trên thử nghiệm in vivo tại
27 điểm (570 trường hợp). Trong đó nơi có tỉ lệ kháng cao nhất là 100% (Bệnh viện Chợ Quán, 1982) và nơi có tỉ lệ kháng thấp là 0% (Bảo Thắng, Lào Cai,1981). Thử nghiệm in vitro 1.206 mẫu macrotest và 1.012 mẫu microtest 4 loại thuốc, kết quả tỉ lệ kháng của chloroquine 86,11% – 90,62%, mefloquine 0% – 10,94%, amodiaquine 0% – 11,11%, quinine 37,7% – 62,5%.
Do vậy vấn đề giải quyết KSTSR kháng thuốc cũng phải lựa chọn các phác đồ chống kháng như trên trong hoạt động điều trị tại một số địa phương.
Giai đoạn 1987 – 1990:
Chương trình thanh toán sốt rét đã xây dựng bản đồ phân bố kháng thuốc sau khi đã đánh giá tỉ lệ kháng thuốc ở 77 điểm trên in vivo (7 ngày, 28 ngày) và in vitro: chloroquine tỉ lệ kháng cao 78,23% – 84,61%; amodiaquine tỉ lệ kháng
23,6% – 25%; mefloquine tỉ lệ kháng 1,11% – 3,4%; fansidar tỉ lệ kháng 73,61% – 75%; quinine tỉ lệ kháng 4,22%. Từ đó rút ra các phác đồ điều trị P.falciparum phù hợp với từng địa phương:
Quinine + fansidar hoặc quinine + tetracycline hoặc SR3 + tetracycline.
Mefloquine hoặc fansimef hoặc artemisinine.
Giai đoạn 1991 – 1995:
Tiếp tục nghiên cứu theo dõi KSTSR kháng thuốc tại 14 điểm đại diện cho các vùng của Việt Nam với 7 loại phác đồ điều trị khác nhau. Trong đó chủ yếu nghiên cứu về hiệu lực điều trị của artemisinine và dẫn chất với các liều lượng, liệu trình điều trị và phối hợp với các loại thuốc sốt rét khác nhau. Hiệu quả điều trị thu được cũng khác ở từng loại phác đồ, nhưng tất cả các phác đồ đều có tác dụng điều trị chống kháng đối với P.falciparum ở tất cả các điểm nghiên cứu trong cả nước.
Giai đoạn 1996 – 2000:
Các tác giả Triệu Nguyên Trung và Nguyễn Ngọc San (1999), Viện Sốt rét – KST – CT Quy Nhơn đã nghiên cứu diễn biến kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc và hiệu lực các phác đồ điều trị ở khu vực miền Trung – Tây Nguyên cho thấy:
P.falciparum nhạy trở lại với chloroquine (S/RI: 92 – 97%) và fansidar (S/RI: 80%) sau một thời gian dài hạn chế sử dụng.
Artesunate chứng tỏ có hiệu lực cao trong điều trị các chủng P.falciparum đa kháng thuốc với tỉ lệ khỏi bệnh đạt 92%. Các phác đồ dùng đơn thuần hay phối hợp với mefloquine cho thấy thời gian cắt sốt, sạch kí sinh trùng sốt rét nhanh, song hiện tượng tái phát sớm sau điều trị còn là một hạn chế.
Mefloquine và thuốc phối hợp fansimef có thời gian cắt sốt, sạch kí sinh trùng sốt rét muộn, tỉ lệ kháng RII/RIII từ 3,3 – 6,6%.
Thuốc phối hợp CV8 (dihydroartemisinine – DHA + piperaquine + trimethoprime + primaquine) có hiệu lực cắt sốt (18 – 20 giờ) và diệt kí sinh trùng sốt rét nhanh (28 – 30 giờ), tỉ lệ nhạy cao, liệu trình điều trị ngắn.
100% số ca sốt rét do P.vivax đáp ứng tốt với chloroquine trong thời gian nghiên cứu.
Giai đoạn 2001 – 2005:
Tiếp tục theo dõi diễn biến kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc chloroquine và fansidar tại một số điểm canh gác (sentinel) trên toàn quốc (được đánh giá mức độ kháng thuốc hàng năm) và đánh giá thăm dò mức độ kháng thuốc của một số thuốc sốt rét đang sử dụng trong chương trình phòng chống sốt rét và thông qua kết quả đánh giá hiệu lực các phác đồ điều trị ở các địa phương để thăm dò, dự báo khả năng kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét trong từng khu vực.
Để phù hợp với các biện pháp chuyên môn kĩ thuật giai đoạn PCSR. Chương trình PCSR quốc gia tổ chức hội nghị tư vấn điều trị gồm các chuyên gia lâm sàng điều trị, tháng 6-1997 và 6-2003 đưa ra hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các thể bệnh sốt rét theo từng tuyến, từng khu vực trong từng giai đoạn.
Các phương pháp đánh giá kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc.
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã đưa ra định nghĩa kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc là khả năng một chủng kí sinh trùng sốt rét vẫn sống hoặc tiếp tục phát triển sau khi người bệnh đã dùng một liều thuốc bằng hoặc cao hơn liều thuốc thông dụng, nhưng vẫn ở trong giới hạn chịu được của bệnh nhân.
Kháng thuốc có thể là tương đối nếu như tăng liều trong giới hạn chịu đựng được của con người, có thể diệt được kí sinh trùng. Kháng thuốc có thể là tuyệt đối nếu như dùng liều thuốc vượt quá khả năng dung nạp của con người vẫn không diệt hết kí sinh trùng.
Định nghĩa này có ưu điểm trong việc áp dụng lâm sàng nhưng tính hữu dụng của nó còn phụ thuộc vào sự thống nhất về liều lượng.
Tuy nhiên khi kết luận một chủng kí sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc cần loại trừ các khả năng:
Do dùng thuốc không đủ liều, không đúng khoảng cách.
Do người bệnh không hấp thụ được hết thuốc, có thể do nôn mửa, ỉa lỏng.
Do đáp ứng miễn dịch với sốt rét của bệnh nhân cao hay thấp hoặc chưa có.
Do yếu di truyền (đáp ứng tự nhiên của cơ thể: loại acetyl hoá nhanh và chậm).
Do độ nhạy cảm nguyên thủy của loại kí sinh trùng với thuốc.
Do chất lượng thuốc không bảo đảm.
Cần phân biệt kí sinh trùng kháng thuốc với điều trị thất bại do thuốc. Nghiên cứu hiện tượng kháng thuốc ở vùng sốt rét lưu hành, thường khó đánh giá vì thể trạng bệnh nhân sốt rét lâu năm có khi không cần điều trị cũng tự cắt cơn hoặc không loại trừ được khả năng tái nhiễm của kí sinh trùng sốt rét.
Cho đến nay WHO đã quy định có 2 phương pháp đánh giá kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc:
Phương pháp đánh giá bằng kĩ thuật in vivo:
Có 2 mốc thời gian theo dõi và đánh giá:
Test in vivo theo dõi 28 ngày:
Bệnh nhân được theo dõi trong vòng 28 ngày (nghiên cứu này chỉ được thực hiện ở vùng không có sốt rét lây truyền tại chỗ hoặc bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ trong các cơ sở điều trị).
Lấy lam máu bệnh nhân để đếm kí sinh trùng sốt rét (KSTSR) vào các ngày:
D0: ngày trước khi cho bệnh nhân uống thuốc.
D1: sau một ngày (24 giờ) uống thuốc.
D2: sau 2 ngày (48 giờ) điều trị.
Sau đó đến các ngày: D5, D7, D14, D21 và D28.
Năm 1967, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã quy định về mức độ kháng của P.falciparum với các thuốc sốt rét như sau:
|
Đáp ứng với thuốc |
Kí hiệu |
Định nghĩa |
|
Nhạy |
S |
Hết KSTSR trong vòng 7 ngày đầu, kể từ khi dùng thuốc và không tái phát cho tới ngày 28. |
|
Kháng độ I |
RI_ |
Hết KSTSR trong vòng 7 ngày đầu, nhưng KSTSR xuất hiện lại từ ngày thứ 8 đến ngày 28. |
|
Kháng độ II |
RII |
Không hết KSTSR trong vòng 7 ngày đầu và chỉ giảm được trên 25% so với lượng KSTSR ban đầu vào ngày thứ 3. |
|
Kháng độ III |
RIII |
Trong vòng 7 ngày đầu KSTSR chỉ giảm ít, hoặc không giảm, thậm chí có thể còn tăng. |
Test in vivo theo dõi 7 ngày:
Bệnh nhân được theo dõi trong vòng 7 ngày (nghiên cứu có thể thực hiện ở vùng có sốt rét lây truyền tại chỗ hoặc bệnh nhân được theo dõi trong các cơ sở điều trị).
Lấy lam máu bệnh nhân để đếm KSTSR vào các ngày:
D0: ngày trước khi cho bệnh nhân uống thuốc.
D1: sau một ngày (24 giờ) uống thuốc.
D2: sau 2 ngày (48 giờ) điều trị.
Sau đó đến các ngày: D5 và D7.
Test in vivo theo dõi 7 ngày (test mở rộng) được WHO, 1967 quy định về mức độ kháng của P.falciparum với các thuốc sốt rét như sau:
|
Đáp ứng với thuốc |
Kí hiệu |
Định nghĩa |
|
Nhạy/Kháng độ I |
S/RI |
Giảm KSTSR trên 75% trong vòng 2 ngày đầu và sạch KSTSR trong vòng 7 ngày. |
|
Kháng độ II |
RII |
Giảm KSTSR dưới 75 % trong vòng 2 ngày đầu và không sạch KSTSR trong vòng 7 ngày. |
|
Kháng độ III |
RIII |
Trong vòng 2 ngày đầu KSTSR không giảm, hoặc có thể còn tăng hơn so với ban đầu. |
Chú thích: D: day (ngày); S: sensitivity (nhạy); R: resistance (kháng).
Phương pháp đánh giá bằng kĩ thuật in vitro: (who standard in vitro technique)
Cho đến nay người ta đã áp dụng 2 kĩ thuật:
Macrotest hay còn gọi là Rieckmann macrotest (1968):
Kĩ thuật này dựa trên sự đánh giá thể tư dưỡng (trophozoite) của P.falciparum phát triển thành thể phân liệt (schizonte) bằng cách nuôi cấy kí sinh trùng sốt rét trong ống nghiệm ở môi trường nuôi cấy glucose (5 mg glucose trong 1 ml máu bệnh nhân). Bộ thử macrotest (macrotest kit) gồm có một ống chứng và 9 ống nghiệm có chứa nồng độ thuốc sốt rét khác nhau.
Ví dụ: chloroquine cần có các nồng độ: 0,25 nanomol, 0,50 nanomol, 0,75 nanomol, 1 nanomol, 1,25 nanomol, 1,50 nanomol, 1,75 nanomol, 2 nanomol, 3 nanomol.
Đến nồng độ 1,50 nanomol của chloroquine mà P.falciparum vẫn phát triển được từ thể tư dưỡng (trophozoite) sang thể phân liệt (schizonte) là kháng choloroquine.
Ngày nay phương pháp này không được dùng phổ biến vì phải lấy lượng máu quá nhiều trên 1 bệnh nhân (10 – 11 ml máu) và rất khó thực hiện ở trẻ em.
Microtest hay còn gọi là Rieckmann microtest (1978):
Sau thành công nuôi cấy P.falciparum liên tục trong hệ thống bình nến (candle jar) của Trager và Jensen (1976). Rieckmann và CS (1978) đã đưa ra phương pháp microtest để đánh giá tính nhạy cảm của P.falciparum.
Phương pháp này so với phương pháp macrotest thuận tiện hơn (thay vì phải lấy 10 – 11 ml máu tĩnh mạch trong macrotest, chỉ cần lấy 0,1 ml máu và tiến hành dễ dàng ở trẻ em). Phương pháp này có nhiều ưu điểm là cho kết quả nhanh sau 24 – 30 giờ, số lượng máu ít, sử dụng tủ ấm thực địa nên có thể áp dụng kĩ thuật ở các vùng sâu, vùng xa.
Hiện nay, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã trang bị các bộ thử microtest với các thuốc thử tiêu chuẩn: chloroquine, amodiaquine, quinine, mefloquine, fansidar. Điều này cho phép đánh giá độ nhạy, kháng với thuốc của kí sinh trùng sốt rét ở các địa phương trên diện rộng và với số lượng mẫu thử lớn.
Từ năm 1987 trở lại đây WHO hướng dẫn các mốc để đánh giá kháng thuốc là:
Chloroquine: ở nồng độ 8 pmol mà KSTSR vẫn phát triển thành schizonte.
Amodiaquine: ở nồng độ 4 pmol mà KSTSR vẫn phát triển thành schizonte.
Quinine: ở nồng độ 256 pmol mà KSTSR vẫn phát triển thành schizonte.
Mefloquine: ở nồng độ 64 pmol mà KSTSR vẫn phát triển thành schizonte.
Tuy nhiên phương pháp này đòi hỏi kĩ thuật phức tạp hơn, trang thiết bị đắt tiền, dụng cụ, thao tác phải đảm bảo vô trùng hoàn toàn, cần có môi trường RPMI 1640.
Phân loại đánh giá kết quả điều trị:
Ngoài các phương pháp đánh giá kí sinh trùng sốt rét đã trình bày, để xác định khả năng kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc có tính chất chỉ điểm, WHO đã đề ra phương pháp đánh giá đáp ứng điều trị có thể áp dụng cho tất cả các cơ sở điều trị bệnh sốt rét. Phương pháp này chỉ cần theo dõi kết quả điều trị bệnh nhân trong thời gian 14 ngày (vì đa số bệnh nhân sốt rét đều sống trong vùng có lây truyền tại chỗ).
Có 3 loại đánh giá đáp ứng điều trị: điều trị thất bại sớm (ETF: Early Treatment Failure), điều trị thất bại muộn (LTF: Late Treatment Failure) và điều trị kết quả (ACR: Adequate Clinical Response).
Đáp ứng điều trị được gọi là điều trị thất bại sớm (ETF) nếu bệnh nhân xuất hiện một trong những điểm sau trong 3 ngày đầu tiên của quá trình theo dõi:
Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào ngày D1, D2 hoặc D3 và có kí sinh trùng sốt rét (KSTSR) trong máu.
Mật độ KSTSR trong máu ngày D2 cao hơn D0.
Mật độ KSTSR ngày D3 25% mật độ kí sinh trùng sốt rét ngày D0.
Đáp ứng điều trị được gọi là điều trị thất bại muộn (LTF) nếu bệnh nhân xuất hiện 1 trong những dấu hiệu sau trong thời gian theo dõi từ ngày D4 đến D14 mà trước đấy không thấy dấu hiệu nào của ETF:
Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng sau ngày D3, có kí sinh trùng sốt rét trong máu (cùng loại kí sinh trùng sốt rét với ngày D0).
Bệnh nhân quay lại khám không đúng quy định vì tình trạng lâm sàng xấu đi và có kí sinh trùng sốt rét trong máu.
Có kí sinh trùng sốt rét trong máu vào bất kì ngày nào quy định xét nghiệm máu D7 hoặc D14 (cùng chủng loại kí sinh trùng sốt rét với D0).
Đáp ứng điều trị gọi là điều trị kết quả (ACR) khi bệnh nhân không có dấu hiệu nào của ETF hoặc LTF và sạch KSTSR trong suốt thời gian theo dõi.
Cơ chế kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét.
Cho đến nay cơ chế kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc vẫn còn nhiều giả thuyết và chưa một giả thuyết nào được khẳng định hoàn toàn. Thuốc có nguồn gốc thảo mộc có hiệu lực lâu dài hơn với kí sinh trùng như quinine, artemisinine và dẫn chất. Thuốc có nguồn gốc tổng hợp hoá học bị kháng nhanh hơn như chloroquine, pyrimethamine, sulfonamid…
Trong số các giả thuyết, Beale và Walliker đưa ra 2 cơ chế về kháng thuốc như sau:
Cơ chế kháng không di truyền:
Cơ chế kháng không di truyền là khả năng thích nghi sinh lí, sinh hoá của kí sinh trùng sốt rét.
Kiểu kháng thuốc này không bền vững, khi dừng áp lực thuốc thì khả năng kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét cũng mất theo.
Cơ chế kháng di truyền:
Kháng tự nhiên:
Là kháng xuất hiện trước khi có áp lực thuốc.
Nguyên nhân do biến dị tự nhiên gen của kí sinh trùng sốt rét, đến khi có áp lực thuốc thì được lựa chọn.
Kháng thu nhận được (kháng mắc phải):
Kháng chéo của kí sinh trùng sốt rét với các nhóm thuốc sốt rét là kí sinh trùng không những kháng một loại thuốc mà còn kháng chéo sang một loại thuốc khác (có thể cùng nhóm hoặc khác nhóm). Nguyên nhân do các thuốc sốt rét cùng tác dụng vào một khâu hoặc một chuỗi chuyển hoá của kí sinh trùng sốt rét.
Kháng di truyền của P.falciparum là đặc tính kháng được di truyền từ bố hoặc mẹ sang thế hệ con. Nguyên nhân do gen của kí sinh trùng sốt rét dưới áp lực thuốc điều trị hoặc trong quá trình sinh sản và phát triển bị đột biến gây ra được di truyền từ một trong hai giao tử của bố hoặc mẹ.
Hiện nay có nhiều giả thuyết về cơ chế kháng thuốc này như:
Cơ chế dựa vào cơ chế tác dụng của các loại thuốc sốt rét.
Cơ chế thiếu hụt nồng độ thuốc trong không bào tiêu hoá.
Cơ chế ngăn cản thuốc sốt rét thâm nhập vào trong hồng cầu bị nhiễm kí sinh trùng sốt rét.
Cơ chế kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét như kiểu kháng thuốc của tế bào ung thư.
Tuy nhiên cơ chế dựa vào cơ chế tác dụng của các loại thuốc sốt rét đang được nhiều tác giả chú trọng hơn cả. Cơ chế tác dụng của thuốc sốt rét với kí sinh trùng sốt rét được chia ra như sau:
Sự cạnh tranh PABA (para amino benzoic acid) ức chế men tổng hợp DHFA (dihydrofolic acid): sulfon, DDS…
Sự ức chế men chuyển hoá acid folic thành folinic: pyrimethamine…
Sự tác động vào FP – IX (ferriprotoporphyrine IX) hoặc tập trung vào lysosom của kí sinh trùng (do gradient pH): chloroquine… – Sự rối loạn chuyển hoá protein: quinine.
Rối loạn tổng hợp protein: artemisinine và dẫn chất.
Phong bế ti lạp thể: primaquine.
Một số cơ chế tác dụng của thuốc sốt rét và cơ chế KSTSR kháng thuốc:
Nhóm 4 – amino – quinoleine (chloroquine) và aryl amino alcohol (mefloquine):
Cơ chế tác dụng: theo giả thuyết Fitch
Kí sinh trùng tiêu hoá hemoglobin và để tạo ra ferriprotoporphyrin (FP IX, còn gọi là hematin). Thông thường chất FP gắn vào một protein của kí sinh trùng (còn gọi là protein gắn hem) để hình thành phức hợp “FP + protein gắn hem” tức hemozoin là một sắc tố sốt rét không độc.
Chloroquine cạnh tranh với protein gắn hem, để hình thành phức hợp “FP + chloroquine” có tác dụng hủy màng và diệt kí sinh trùng. FP IX được coi như một thụ thể có ái lực cao và đặc hiệu với chloroquine.
Riêng mefloquine có thể gắn với 2 đích: FP và các phospholipid màng (FP + mefloquine và phospholipid + mefloquine) nên có tác dụng hủy màng và diệt kí sinh trùng cao hơn.
Cơ chế kháng chloroquine:
FP kết tụ nhanh hoặc có ái lực rất yếu với chloroquine hoặc “protein gắn hem” của “kí sinh trùng kháng” tăng số lượng và ái lực với FP cho nên phức hợp FP + chloroquine giảm.
Bơm proton ngừng hoạt động: pH của kí sinh trùng tăng.
Permease và phospholipid của “kí sinh trùng kháng” bị biến đổi, thuốc chloroquin dễ thoát (Warhurst – Ginsburg).
Gần đây người ta phát hiện P.falciparum đa kháng có gen MDR (multi drug resistant). MDR tăng sự chuyển vận P- glycoprotein quá mức trên màng và làm tăng đào thải chloroquine lên 4 lần (D.A Warrell).
Chloroquine tập trung trong lysosom của kí sinh trùng (độ toan cao) theo nguyên lí pH giữa 3 khoảng có gradient: Ngoài hồng cầu (pH: 7,4), trong hồng cầu (pH: 6,6), nguyên sinh chất của kí sinh trùng (pH: 7,6) và lysosom của kí sinh trùng (pH: 5,0). pH được duy trì bởi bơm proton H+. Ngoài ra, phospholipase của kí sinh trùng là tế bào đích của chloroquine, khi men này bị ức chế, các phospholipid của màng sẽ biến đổi và sẽ có tăng thấm qua màng.
Nhóm kháng folic và kháng folinic:
Cơ chế tác dụng:
Kí sinh trùng phát triển nhờ vào quá trình tổng hợp acid folic.
Kháng folic (Antifolic): kí sinh trùng phân bào cần có DNA. Tiền chất của DNA là purin và pyrimidin được tổng hợp nhờ THFA (tetrahydrofolic acid) là dạng hoạt hoá của DHFA (dihydrofolic acid). Muốn có acid này kí sinh trùng phải sử dụng PABA (para amino benzoic acid). Thuốc sốt rét nhóm sulfon, sulfamid có cấu trúc gần gũi với PABA nên cạnh tranh với PABA và dành nhau men tổng hợp acid dihydrofolic (dihydropteroate synthetase) làm ức chế men này và hậu quả là không tổng hợp được DHFA.
Kháng folinic (antifolinic): pyrimethamine và proguanil ức chế men khử acid dihydrofolic (dihydrofolat reductase), do đó không tạo đủ acid tetrahydrofolic (THFA).
Cơ chế kháng các thuốc sulfon, sulfamid và proguanil, pyrimethamine:
Kí sinh trùng tăng sản xuất dihydropteroate synthetase.
Tạo dihydropteroate synthetase biến chất có ái lực yếu với sulfon, sulfamid… . DHFA gắn với pyrimethamine yếu hơn 400 – 800 lần so với chủng nhạy.
Lượng DHFA ở chủng kháng cao hơn chủng nhạy 30 – 80 lần.
Cơ chế kí sinh trùng kháng antifolic và antifolinic có thể do chromosom hoặc do plasmid, 2 nhóm thuốc này bị kháng rất nhanh.
Nhóm alcoloid quinina (quinine…):
Cơ chế tác dụng:
Gây căng phồng những màng bao quanh kí sinh trùng và nhân.
Làm kết tụ những hạt hemozoin thành những đám, nhờ phân chia trong cả bào tương (tương tự mefloquine).
Tạo phức hợp quinine – ferriprotoporphyrin – IX (như mefloquine, chloroquine).
Cơ chế kháng:
Cho tới nay người ta chưa thấy được sự thay đổi cấu trúc và thay đổi hoá sinh nên chưa cắt nghĩa được rõ cơ chế kí sinh trùng kháng với quinine, có thể cũng như ở chloroquine nhưng lại khó giải thích vì sao quinine có tác dụng với một số chủng kí sinh trùng đã kháng chloroquine.
Nhóm secquiterpens lactone (artemisinine, artesunate…):
Cơ chế tác dụng:
Do cầu nối endo – peroxyd bị khử.
Thuốc chuyển hoá nhanh, giải phóng oxy tự do từ cầu nối peroxyd, các gốc tự do mới sinh sẽ diệt kí sinh trùng.
Artemisinine ức chế tổng hợp protein rất sớm, gây vón kết nhân, màng kí sinh trùng, ti lạp thể, lysosom, màng nhân… của kí sinh trùng phù nề, tổn thương.
Cơ chế kháng: chưa xác định.
Nhóm 8 – amino quinoleine (primaquine…):
Cơ chế tác dụng:
Do làm thay đổi hình thái dạng ti lạp thể (mitochondrielike) ở thể tư dưỡng trong hồng cầu của P.berghei.
Cơ chế tác dụng có liên quan tới sự vận chuyển electron và với sự oxy hoá – khử của ubiquinon của kí sinh trùng.
Người ta chưa thật rõ primaquine tác động trực tiếp hay qua trung gian của những chất chuyển hoá (như 6 – OH – primaquine, 5 – OH – primaquine, dihydroxy – primaquine…).
Cơ chế kháng:
Sự kháng của kí sinh trùng với primaquine (và dẫn chất 8 – aminoquinoleine) khi dùng để diệt giao bào chưa được chứng minh.
Người ta nhận thấy kí sinh trùng kháng thuốc và sống sót thường có số lớn ti lạp thể nhiều hơn kí sinh trùng bình thường. Sự tăng sinh các ti lạp thể tạm coi là một trong những cơ chế kí sinh trùng kháng primaquine.
Nguyên nhân kháng thuốc của kí sinh trùng sốt rét.
Có những quần thể hoặc cá thể kí sinh trùng sốt rét ngẫu nhiên ít hoặc không nhạy cảm với một hoặc nhiều loại thuốc nào đó.
Ví dụ: chủng P.falciparum ở Philippin có sự nhạy cảm thấp tự nhiên với amodiaquine. Chủng P.falciparum ở Italia, ở Đông Nam Á nhạy cảm thấp với quinine (Peters W., 1974, 1978; Bruce – Chwatt R.H., 1981).
Kháng thuốc là kết quả của đột biến và sự chọn lọc tự nhiên của kí sinh trùng sốt rét trên cơ sở di truyền.
Ngoài ra còn có những yếu tố quan trọng làm cho kí sinh trùng kháng thuốc:
Dùng thuốc sốt rét thấp hơn liều công hiệu.
Điều trị sốt rét hàng loạt, rộng rãi, không có sự kiểm tra quản lí, đặc biệt với những người chưa có miễn dịch và có mật độ kí sinh trùng sốt rét cao.
Sự lan truyền của chủng kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc.
Phụ thuộc vào các yếu tố:
Ở những vùng sốt rét lưu hành nặng, người dân đã có đáp ứng miễn dịch sốt rét cao, nên tăng tác dụng của thuốc sốt rét, phần kháng thuốc bị che lấp đi.
Do sự di chuyển của bệnh nhân sốt rét và người lành mang kí sinh trùng sốt rét từ vùng này sang vùng khác sẽ làm cho hiện tượng kháng thuốc lan rộng.
Do sự có mặt của loài muỗi sốt rét tiếp nhận và truyền được các chủng kháng: như muỗi An.dirus là muỗi đốt người ở ngoài nhà nên những vùng mà người dân sống du canh, du cư, những người đào vàng, đá quý là đối tượng thích hợp để muỗi này gây bệnh và làm lan truyền mạnh chủng P.falciparum kháng thuốc vì những đối tượng này rất ít trường hợp được điều trị chu đáo.
Nguyên tắc điều trị bệnh nhân sốt rét do p.falciparum kháng thuốc.
Phải dùng phác đồ chống kháng. Tùy theo mức độ kháng (RI , RII, RIII). Căn cứ vào loại thuốc bệnh nhân đã dùng lần trước.
Dựa vào thể trạng bệnh nhân chọn phác đồ thuốc thích hợp trên cơ sở dược động học của thuốc. Có thuốc dự bị khi có kháng thuốc, có thể thay đổi thuốc dùng từng thời kì, giữa các vùng và dành thuốc tốt cho sốt rét nặng và sốt rét ác tính.
Khi áp dụng phác đồ gồm hai đợt thuốc, cần phải xét nghiệm máu kiểm tra kí sinh trùng sốt rét vào những ngày cuối của đợt một. Nếu còn thấy kí sinh trùng sốt rét, phải kéo dài ngày dùng thuốc, không dùng đợt hai nữa.
Trong quá trình điều trị sốt rét dai dẳng do kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc, cần thường xuyên theo dõi toàn diện tình trạng của bệnh nhân, để kịp thời phát hiện và xử trí những triệu chứng nặng đe dọa ác tính.
Tăng cường kiểm tra kí sinh trùng sốt rét ở mọi bệnh nhân điều trị, thực hiện điều trị tiệt căn, đủ liều, đúng phác đồ. Không áp dụng điều trị phỏng chừng (presumptive) với những liều thấp hơn liều thông thường quy định.
Tuyến Quân y cơ sở (c,d) không nên giữ bệnh nhân điều trị tiệt căn những trường hợp sốt rét dai dẳng độ II, III vì bệnh nhân này dễ chuyển sang sốt rét ác tính, cần gửi bệnh nhân về tuyến sau có điều kiện theo dõi và điều trị.
