Phác đồ chẩn đoán và điều trị viêm gan tự miễn

Nguyễn Thị Thanh Lệ-Bành Vũ Điền

Định nghĩa:

Viêm gan tự miễn là một bệnh lý viêm và hoại tử tế bào gan tiến triển, nguyên nhân chưa được biết, đặc trưng bởi: viêm gan bề mặt, thâm nhiễm tương bào ở khoảng cửa, tăng gamma globuline máu, có tự kháng thể chuyên biệt cho gan trong huyết tương và đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Bệnh khá nghiêm trọnng nếu không điều trị sẽ xấu đi, hậu quả dẫn tới xơ hóa, xơ gan hoặc bệnh gan mất bù.

Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh:

Nhiều bằng chứng cho thấy rằng tổn thương gan ở những bệnh nhân viêm gan tự miễn là do sự tấn công của hệ miễn dịch qua trung gian tế bào.

Cơ chế bệnh sinh của việm gan tự miễn rất phức tạp, chưa sáng tỏ, giả thuyết được nhiều người công nhận cho rằng vai trò khởi động thuộc về các virus, vi khuẩn, thuốc, độc tố… Các tác nhân này tấn công cơ thể người gây tổn thương cơ quan, tổ chức, đặc biệt thay đổi cấu trúc, tính chất kháng nguyên vốn có của gan tạo thành các tự kháng nguyên, trình diện với các tế bào nhận diện kháng nguyên, cơ thể phản ứng lại bằng cách kích thích tế bào Lympho B sản xuất kháng thể chống lại tự kháng nguyên này và tăng cường hoạt hóa Lympho B độc tế bào thâm nhiễm vào mô gan, phóng thích Cytokine làm phá hủy tế bào gan.

Chẩn đoán:

Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sang:

Viêm gan tự miễn chủ yếu gặp ở nữ giới.

Triệu chứng lâm sàng hay gặp: mệt mỏi chán ăn, sụt cân, vàng da, gan to.

Kèm theo các biểu hiện ngoài gan: viêm tuyến giáp tự miễn, viêm loét trực đại tràng chảy máu, viêm khớp dạng thấp, thiếu máu ác tính, giảm tiểu cầu nguyên phát, viêm nút quanh động mạch…

Xét nghiệm đặc hiệu:

SGOT, SGPT, Bilirubin.

Phosphatase kiềm.

Gamma globuline hay IgG

ANA, SMA, anti-LKM1, AMA.

Khảo sát mô học gan.

Xét nghiệm loại trừ:

HBsAg, Anti HCV, Anti HAV IgM(-): loại trừ viêm gan virus.

Ceruloplasmin: loại trừ bệnh Wilson.

α ₁ – antitrypsin: loại trừ viêm gan do thiếu  hụt α₁ – antitrypsin.

Sắt huyết thanh, Ferritin: loại trừ viêm gan ứ sắt.

Chẩn đoán:

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan tự miễn: 

Uống rượu

Không dùng thuốc độc gan – α₁-anti trypsin bình thường

Ceruloplasmin ,sắt huyết thanh, Ferritin bình thường

HBsAg(-) ,AntiHCV(-), Anti HAV IgM(-)

SGOT, SGPT tăng

ANA(+), SMA(+) hoặc anti- LKM1 ≥1/80 ở người lớn, AMA(-)

Gamma- globulin hoặc IgG ≥ 1,5 lần bình thường

Mô học gan: viêm gan bề mặt, thâm nhiễm tương bào

BẢNG ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN TỰ MIỄN

Thông số	Giá trị	Điểm
Giới tính	Nữ	+2
Tỷ lệ AP/ AST (ALT)	>3	-2 +2
Globulin hoặc IgG	>2 1.5 – 2 1 – 1.5	+3 +2 +1 0
ANA, ASMA hoặc anti – LKM1	>1:80 1:80 1:40	+3 +2 +1 0
AMA	Dương tính	-4
Markers nhiễm siêu vi viêm gan A, B, C	Dương tính Âm tính	-3 +3
Dung thuốc độc gan	Có Không	-4 +1
Uống rượu	>60g/ ngày
Bệnh tự miễn xảy ra đồng thời	Bất kỳ bệnh lý tự miễn nào khác ngoài gan	+2
Các tự kháng thể khác	Anti – SLA/ LP, actin, LC1, pANCA	+2
Đặc điểm mô học	Viêm gan bề mặt Thâm nhiễm plasmocyt Thể hoa hồng Không có tổn thương Tổn thương đường mật	+3 +1 +1 -5 -3
HLA	DR3 hay DR4	+1
Đáp ứng điều trị	Đáp ứng hoàn toàn Tại phát	+2 +3
Điểm trước điều trị	Chẩn đoán xác định Chẩn đoán có thể	>15 10 – 15
Điểm sau điều trị	Chẩn đoán xác định Chẩn đoán có thể	>17 12 – 17

Chẩn đoán phân biệt:

Viêm gan siêu vi A,B,C

Bệnh Wilson

Viêm gan do thiếu hụt α₁– anti trypsin, viêm gan do thuốc, viêm gan do rượu.

Xơ gan ứ mật tiên phát, viêm li ti quản mật.

Điều trị:

Mục đích điều trị:

Cải thiện lâm sang, mô học gan, tỉ lệ sống sót đối với bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng.

Kéo dài tuổi thọ.

Đối với bệnh nhân xơ gan đáp ứng Corticoid cũng tốt như không xơ gan.

Điều trị đặc hiệu:

Chỉ định điều trị:

Tuyệt đối:

AST tăng ≥ 10 lần bìh thường.

AST tăng ≥ 5 lần và gamma – globulin tăng ≥ 2 lần bình thường.

Hoại tử cầu nối, hoại tử nhiều thùy gan trên mô học.

Tương đối:

AST tăng gấp 3 – 9 lần bình thường

AST tăng ≤ 5 lần và gamma – globulin tăng

Viêm gan bề mặt trên mô học.

Chống chỉ định:

Xơ gan không hoạt động.

Xơ gan mất bù với vở tỉnh mạch thực quản.

Phác đồ điều trị:

Đơn trị liệu	Kết hợp thuốc
Prednisone (mg/ ngày)	Prednisone (mg/ ngày)	Azathioprine (mg/ ngày)
60 mg/ ngày × 1 tuần 40 mg/ ngày × 2 tuần 30 mg/ ngày × 2 tuần 20 mg/ngày đến khi ngưng thuốc	30 mg/ ngày × 1 tuần 20 mg/ ngày × 1 tuần 15 mg/ ngày × 2 tuần 10 mg/ngày đến khi ngưng thuốc	50mg/ngày đến khi ngưng thuốc

Prednisone điều trị đơn độc hay điều trị thấp kết hợp Azathioprine.

Kết hợp thích hợp hơn vì nguy cơ tác dụng phụ Corticoide thấp.

Chấm dứt điều trị: khi lui bệnh, được xác định là:

Không còn triệu chứng.

Bilirubin và gamma – globulin bình thường.

AST bình thường.

Mô học của gan bình thường hoặc viêm tối thiểu và không có viêm gan bề mặt.

Giảm liều Prednison từ từ trên 6 tuần.

Ngưng Azathioprine.

Tuần	Prednison (mg/ ngày)	Azathioprine (mg/ ngày)	Prednisone (mg/ ngày)
1 2 3 4 5 6 Sau đó	7.5 7.5 5 5 2.5 2.5 Không	50 50 50 25 25 25 Không	15 10 5 5 2.5 2.5 Không

Kết quả điều trị:

Đáp ứng điều trị:

Đáp ứng hoàn toàn 65% trong 3 năm.

Thời gian điều trị trung bình là 22 tháng.

Tái phát sau ngưng thuốc:

Xảy ra 50% trong 6 tháng.

Đặc điểm: tái phát các triệu chứng, men gan tăng hơn 3 lần bình thường, gamma globulin tăng, mô học là viêm gan bề mặt.

Điều trị Corticoid liều thấp lâu dài.

Thất bại điều trị:

Lâm sàng, cận lâm sàng, mô học xấu đi.

Corticoid liều cao 

Đáp ứng không hoàn toàn:

Khi bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn lui bệnh.

Có thể dùng Corticoid liều thấp hoặc Azathioprine lâu dài. Mục đích là đạt được liều thấp nhất có thể kiểm soát được bệnh. 

Tác dụng độc của thuốc:

Cần giảm liều hay ngưng thuốc.

Có thể dùng Cyclosporine, 6-mercaptopurine và cyclophosphamide.

PHÁT ĐỒ ĐIỀU TRỊ SAU KHI ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG

Kết quả	Kết hợp Prednisone và Azathioprine		Prednisone đơn trị liệu
	Prednisone (mỗi ngày)	Azathioprine (mỗi ngày)
Thất bại điều trị	30 mg × 1 tháng Giảm 10 mg mỗi tháng Duy trì 10 mg đến khi lùi bệnh	150 mg × 1 tháng Giảm 50 mg mỗi tháng Duy trì 50 mg đến khi lùi bệnh	60 mg × 1 tháng Giảm 10 mg mỗi tháng Duy trì 20 mg đến khi lùi bệnh
Tái phát nhiều lần	30 mg giảm đến 10 mg trong vòng 4 tuần Giảm 2.5 mg mỗi tháng đến liều thấp nhất giữ cho AST	Duy trì 50 mg trong vòng 4 tuần Tăng lên 2 mg/ kg (tối đa 150 mg) khi dùng corticoid liều thấp	60 mg giảm xuống 20 mg trong 4 tuần Giảm 2.5 mg mỗi tháng đến liều thấp nhất giữ cho AST ≤ 5 lần bình thường

Theo dõi:

Kết hợp Azathioprine: theo dõi bạch cầu, tiểu cần mỗi 3 – 6 tuần để phát hiện suy tủy.

Trong 6 – 8 tuần điều trị đầu tiên, cần thử men gan mỗi tuần để điều chỉnh liều điều trị.

Men gan, gamma globulin nên thực hiện mỗi 3 tuần trong thời gian giảm liều và mỗi 3 tuần trong 3 tháng sau đó mỗi 6 tháng trong một năm và hằng năm.

Theo dõi tác dụng phụ của Corticoid và Azathioprine.

LƯU ĐỒ CHẨN ĐOÁN

LƯU ĐỒ ĐIỀU TRỊ

Tài liệu tham khảo

Alber J. Craja. Autoimmune Hepatitis. Gastrointestinal and Liver Diseases. 8th Edition 2006. pp 1869-1882.

Alber J. Craja and Deborah K Freese. Diagnosis and Treatment of Autoimmune Hepatitis. AASLD preactice guidelines 

Unnithan V Raghuraman. Autoimmune Hepatitis.Emedicine. Instant Access to The Minds of Medicine. 2002 

Michael P Manns.Autoimmune Hepatitis. Diseases of the Liver. Tenth Edition.2007, pp.865-874.

Guidelines AASLD, EASL, APASL.